D
IPARTIMENTO DI
F
ARMACIA
Corso di Laurea Specialistica/Magistrale in Farmacia
TESI DI LAUREA
“FARMACOTERAPIA IN ETA’ PEDIATRICA”
Relatore
:
Candidato/a:
Prof. Vincenzo Calderone
Rossella Vitali
INDICE
CAPITOLO 1 - INTRODUZIONE
4
CAPITOLO 2 - FARMACO-CINETICA E FARMACO-DINAMICA
7
2.1 Assorbimento
7
2.2 Distribuzione dei farmaci
11
2.3 Metabolismo
14
2.3.1 Reazioni di fase I 14
2.3.2 Reazione di II fase 19
2.3.3 Metabolismo di primo passaggio 23
2.4 Eliminazione
24
2.4.1 Filtrazione glomerulare 25
2.4.2 Secrezione tubulare 27
2.4.3 Riassorbimento tubulare 27
2.5 Farmacodinamica
28
CAPITOLO 3 - PROBLEMATICHE NELLA TERAPIA FARMACOLOGICA
PEDIATRICA
29
3.1 Vie di somministrazione
29
CAPITOLO 4 - IL DOSAGGIO DEI FARMACI IN ETA’ PEDIATRICA
38
4.1 Dosaggio in caso di obesità
40
4.2 Esempi di dosaggio dei farmaci più comunemente usati nella
popolazione pediatrica
41
CAPITOLO 5 - CONCLUSIONE
44
BIBLIOGRAFIA
46
CAPITOLO 1 - INTRODUZIONE
L’affermazione che i bambini non sono "piccoli adulti” è valida soprattutto nella farmacologia clinica pediatrica. L'applicazione della conoscenza farmacocinetica e farmacodinamica al campo pediatrico implica la comprensione del processo di maturazione in un organismo mutevole continuo in ogni età, dai neonati prematuri all’adolescenza. La popolazione pediatrica è composta da un numero di sottogruppi molto diversi in base all’età. L'Agenzia per gli Alimenti e i Medicinali (FDA) suddivide questa popolazione nei seguenti gruppi: neonati (nascita a 1 mese), bambini (da 1 mese a 2 anni), bambini in via di sviluppo (2-12 anni) e adolescenti (12-16 anni).[1]
Questi gruppi differiscono in termini di dimensioni fisiche, composizione corporea, fisiologica e biochimica. La crescita e lo sviluppo avviene rapidamente durante i primi 2 anni di vita. Il peso corporeo in genere raddoppia ai sei mesi e triplica dal primo anno di vita, mentre la superficie corporea (BSA) raddoppia durante il primo anno.[2] La quantità di acqua corporea, grasso e proteine cambia continuamente
durante l’infanzia. I sistemi degli organi principali maturano in termini di dimensioni e funzione durante l'infanzia. Inoltre, la fisiopatologia di alcune malattie e le funzioni dei recettori cambiano durante l'infanzia e differiscono dagli adulti. Ad esempio, la maggior parte dei casi di ipertensione nei bambini sono secondari alla malattia renale, mentre la maggior parte dei casi di ipertensione negli adulti sono primari o essenziali. Questo ha profondi effetti sulla progettazione del farmaco anti ipertensivo per bambini.[3] I dati disponibili sulla sensibilità del recettore durante il periodo
neonatale sono limitati.
Le preoccupazioni etiche hanno impedito i primi studi clinici nella popolazione pediatrica. Quindi, gli studi di farmacocinetica clinica e farmacodinamici nella popolazione pediatrica non hanno inizio che dal 1970. La legge sulla modernizzazione della FDA (FDAMA;1997) e la regola pediatrica (1998) sono state forze motrici per la conduzione di studi pediatrici. Questi studi hanno dimostrato l'esistenza di molte differenze farmacocinetiche e di alcune farmacodinamiche tra i bambini.[4,5] Studi tradizionali dimostrano che i parametri farmacocinetici inclusa
l’emivita, volume apparente di distribuzione (Vd), e la clearance plasmatica totale variano tra i diversi gruppi di età anche quando normalizzati dal peso corporeo.[6]
fasce d’età, e hanno trovato che l’età, oltre alle dimensioni del corpo, è un fattore determinante dei parametri farmacocinetici nella popolazione pediatrica.
La dipendenza dell'età è in funzione della composizione corporea, delle funzioni d'organo, ontogenesi delle vie di biotrasformazione del farmaco, la progressione della malattia, funzioni recettoriali farmacologiche e sembra essere particolarmente importante durante i primi 2 anni di vita.[7] La comprensione di questi effetti dell'età
forniscono un modo meccanicistico per identificare le dosi iniziali per la popolazione pediatrica.
La mortalità infantile fino a 1 anno di età è diminuita da 200 su 1.000 nascite nel 19° secolo, a 75 su 1.000 nascite nel 1925 e infine 6,14 per 1.000 nascite nel 2010.[8]
Questo successo è il risultato in gran parte dai miglioramenti nell'identificazione, nella prevenzione e nel trattamento di malattie una volta comuni durante il parto e l’infanzia. I dati sulla farmacocinetica, farmacodinamica, l'efficacia e la sicurezza dei farmaci nei neonati e nei bambini sono scarsi.
La mancanza di questo tipo di informazioni ha portato a casi come focomelia da talidomide, sindrome del bambino grigio da cloramfenicolo, e kernittero dalla terapia con sulfonamide. La talidomide è ben nota per i suoi effetti teratogeni, chiaramente implicato come causa di molteplici anomalie fetali congenite (in particolare le deformità degli arti), la talidomide può causare polineurite, danno ai nervi e ritardo mentale. La sindrome del bambino grigio è stata segnalata per la prima volta in neonati morti dopo dosi eccessive di cloramfenicolo. I pazienti con sindrome del bambino grigio di solito hanno distensione addominale, vomito, diarrea, un caratteristico colore grigio, difficoltà respiratoria, ipotensione e shock progressivo. Kernittero è stato segnalato in neonati che assumono sulfonamidi, i quali spostano la bilirubina dai siti di legame proteico nel sangue a causare iperbilirubinemia. Ciò provoca la deposizione di bilirubina nel cervello e induce l'encefalopatia nei neonati. Un'altra area di interesse in pediatria è l'identificazione di un ottimale dosaggio. I regimi di dosaggio non possono basarsi semplicemente sul peso corporeo o area superficiale di un paziente pediatrico estrapolata da dati sugli adulti. Sono stati fatti progressi significativi nel campo della farmacocinetica pediatrica nei passati due decenni, ma pochi studi hanno correlato la farmacocinetica con i risultati di efficacia, effetti avversi o qualità della vita.
Diversi fattori aggiuntivi dovrebbero essere considerati nell'ottimizzazione della terapia farmacologica pediatrica. Per esempio, molti farmaci prescritti ampiamente per neonati e bambini non sono disponibili in forme di dosaggio adeguate. Per questo si richiede l’alterazione, come diluizione o riformulazione, delle forme di dosaggio destinato a pazienti adulti, ma solleva domande sulla biodisponibilità, stabilità e compatibilità di questi farmaci. Per quanto semplice possa sembrare, la somministrazione di farmaci orali ai giovani pazienti continua a essere un compito difficile per infermieri e genitori. Allo stesso modo, garantire l'aderenza alla farmacoterapia nei pazienti pone una sfida speciale.
Infine, la necessità di ulteriori informazioni farmacologiche o terapeutiche solleva la questione della giustificazione etica per la conduzione della ricerca. Ricercatori che propongono studi di revisione istituzionale e le commissioni che approvano gli studi sull'uomo devono valutare il rapporto rischio-beneficio di ogni studio anche per quei bambini che non sono nella posizione di poter accettare o rifiutare l'opportunità di partecipare al progetto di ricerca.
Sono stati fatti enormi progressi nella farmacocinetica dei pazienti pediatrici. Due fattori hanno contribuito a questo progresso:
-
la disponibilità di metodi analitici sensibili e specifici per misurare farmaci e i loro metaboliti in piccoli volumi di fluidi biologici;-
la consapevolezza dell'importanza della farmacocinetica clinica in ottimizzazione della terapia farmacologica.Assorbimento, distribuzione, metabolismo e l'eliminazione di molti farmaci è diversa nei bambini prematuri, neonati a termine e bambini più grandi.
CAPITOLO 2 - FARMACO-CINETICA E FARMACO-DINAMICA
La farmaco-cinetica studia il passaggio dei farmaci attraverso l’organismo, ovvero studia gli effetti subiti dal farmaco quando è in contatto con l’organismo nelle fasi di assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione (ADME). I parametri farmacocinetici variano in maniera significativa già a partire dal primo anno di vita, ma soprattutto nei primi mesi, durante lo sviluppo e il processo di crescita dei bambini. Per questo si deve prestare molta attenzione alla farmacocinetica nella popolazione pediatrica, perché ci consente di effettuare studi specifici per la determinazione di quali farmaci possono essere somministrati nelle diverse età pediatriche e stabilire i regimi di dosaggio più giusti.2.1 Assorbimento
Nella popolazione pediatrica l’assorbimento segue gli stessi meccanismi generali indicati negli adulti. I farmaci somministrati in modo extra-vascolare, a differenza di quelli per via endovenosa, devono essere sottoposti all’assorbimento per raggiungere il sistema circolatorio. Precisamente qualsiasi agente terapeutico somministrato per via extra-vascolare deve superare barriere chimiche, fisiche, meccaniche e biologiche per essere assorbito e dipende dalle caratteristiche intrinseche della molecola, dall’area di scambio e di contatto. I cambiamenti evolutivi delle superfici assorbenti, in particolare del tratto gastrointestinale, possono influenzare la biodisponibilità del farmaco. Anche fattori fisiopatologici come shock, ipossia, ipoperfusione sono causa di un ridotto assorbimento. Nel tratto gastrointestinale sono stati trovati diversi cambiamenti anatomici e fisiologici correlati all’età. I due fattori che influenzano l’assorbimento dei farmaci nel tratto gastrointestinale sono il pH e lo svuotamento gastrico; entrambi i processi sono diversi nei neonati prematuri rispetto ai bambini più grandi e agli adulti.
Il pH gastrico è neutro alla nascita, ma scende a valori 1-3 entro le 24 ore dalla nascita. Il pH in seguito, torna gradualmente a un valore neutro entro l’ottavo giorno e successivamente diminuisce molto lentamente, raggiungendo i valori degli adulti solo dopo due anni.[9,10]
GRAFICO 1 - ANDAMENTO DEL PH NEI NEONATI
Questo pH più alto nei neonati e nei bambini piccoli può avere un effetto protettivo su farmaci acido-labili, aumentandone la loro biodisponibilità, come ad esempio gli antibiotici beta-lattamici.[11] Mentre quella degli acidi deboli somministrati per via
orale, come fenitoina, acetaminofene e fenobarbital può essere ridotta a causa della loro maggiore ionizzazione.[12,13]
Al contrario, questi cambiamenti iniziali non si verificano nei neonati prematuri, visto che il pH gastrico rimane elevato a causa dell’immatura secrezione acida.[14]
Le differenze di acido gastrico possono influenzare la dissoluzione e l’assorbimento di farmaci.
Nei neonati prematuri si può riscontrare:
• concentrazioni sieriche più alte di farmaci acidi-labili come penicillina, ampicillina ed eritromicina;[15,16]
• basse concentrazione sieriche di acidi deboli come fenobarbital e fenitoina. La biodisponibilità della formulazione parenterale di fenitoina è del 75% nei neonati e bambini fino a quattro mesi rispetto all’assorbimento completo negli adulti;[17]
• farmaci basici vengono assorbiti più rapidamente che negli adulti.[14]
Anche se si conosce poco riguardo l’influenza dell’età sull’assorbimento dei farmaci nei pazienti pediatrici, alcuni studi con farmaci (ad esempio digossina e fenobarbital) e sostanze nutritive (ad es. arabinosio e xilosio) hanno riscontrato che i processi di
pH 0 2 4 5 7 Tempo
Nascita Dopo 24 h 8° giorno Dopo 2 anni Adulti pH
trasporto sia attivo che passivo, coinvolti nell’assorbimento, possano essere completamente sviluppati a partire da 4 mesi di età circa.[7]
Il secondo fattore è lo svuotamento gastrico che assieme alla motilità intestinale sono fondamentali per l’assorbimento del farmaco a livello dell’intestino tenue, essendo il principale sito di assorbimento. Negli adulti normali lo svuotamento gastrico è bifasico, una fase rapida (10-20 minuti) seguita da una esponenzialmente più lenta.[18] Nel bambino prematuro lo svuotamento gastrico è lento e lineare, si
avvicina a valori degli adulti entro i primi 6-8 mesi di vita.[19,20] Quindi, farmaci con
assorbimento limitato negli adulti, potrebbero essere assorbiti in modo più efficiente nei neonati prematuri a causa di un contatto prolungato con la mucosa gastrointestinale. Invece, la motilità aumenta nei bambini più grandi e sembra essere responsabile insieme ad altri fattori, dell’assorbimento incompleto di alcuni farmaci. Altri fattori secondari che condizionano l’assorbimento dipendono dall’età, come ad esempio l’attività biliare e la funzione degli enzimi pancreatici, che possono compromettere la digestione dei grassi e la capacità del corpo di solubilizzare e successivamente assorbire farmaci lipofili nei neonati. Per esempio, si ritiene che si riduca l’assorbimento di profarmaci esteri, visto che richiedono la solubilizzazione o idrolisi intraluminale. Anche le vitamine liposolubili, come la vitamina D ed E, hanno un ridotto assorbimento nei neonati, probabilmente dovuto ad un’inadeguata riserva di sali biliari nell’ileo.[15] Questo fattore deve essere preso in considerazione quando
si somministrano sostanze liposolubili a neonati, perché comporta la necessità di effettuare un aggiustamento idoneo al dosaggio. Dopo alcuni mesi, l’infante è capace di assorbire efficientemente composti liposolubili dovuta allo sviluppo post natale dei sali biliari.[21,22]
Si può riscontrare anche casi di immaturità dei sistemi di trasporto, come nel caso del gabapentin, farmaco ad attività anticonvulsionante, che viene assorbito attraverso un sistema di trasporto degli amminoacidi nelle membrane intestinali ed è escreto come farmaco immodificato. Il suo processo di assorbimento è saturabile, quindi la sua biodisponibilità dipende dalla dose. Poiché la clearance renale raggiunge i livelli degli adulti a 1-2 anni di età e non si lega a proteine plasmatiche, la clearance orale di gabapentin è il 33% più alta nei bambini piccoli (< di 5 anni) rispetto ai bambini più grandi (5-12 anni) o agli adulti, a causa
della ridotta biodisponibilità, risultante da un’immatura attività del trasportatore, che ne limita l’assorbimento.[23,24]
Durante la vita fetale, il tratto gastrointestinale è sterile. Alla nascita inizia la colonizzazione microbica entro le 4-8 ore, che influenza il metabolismo dei sali biliari e la motilità gastrointestinale. I tipi di batteri che colonizzano il tratto digestivo dei neonati sono diversi a seconda se il neonato riceve latte materno o artificiale. La biodisponibilità di alcuni farmaci è condizionata dal metabolismo (idrolisi e riduzione) da parte della microflora intestinale, che è diversa nei neonati, bambini e adulti.[25]
L’assorbimento di farmaci somministrati sempre per via orale può essere alterato da una glicoproteina di membrana con funzione di “sentinella” ad azione ATPasica presente a livello intestinale. Studi hanno riscontrato livelli bassi della PGP nel gruppo neonatale che aumenta con l’età per raggiungere i massimi livelli in giovani adulti (15-38 anni), per poi ritornare a livelli bassi in pazienti anziani (67-85 anni).[26]
Considerando invece la somministrazione intramuscolare dei farmaci, l’assorbimento dal sito di iniezione dipende nei neonati come negli adulti, dalla perfusione nell’area dell’iniezione e dalla velocità del flusso ematico nel muscolo. Diversi fattori fisiologici distinguono i neonati dai bambini più grandi e dagli adulti. Nei neonati si ha diminuzione del flusso sanguigno nel muscolo, che varia abbastanza nelle prime 2-3 settimane di vita, si ha meno massa muscolare e una maggiore percentuale di acqua.[15-18] In questi casi, l’assorbimento diventa irregolare e difficile da prevedere in
quanto il farmaco può rimanere nel muscolo ed essere assorbito più lentamente. L’effetto netto di questi fattori sull’assorbimento dei farmaci è impossibile da prevedere, ad esempio fenobarbital è stato segnalato per essere assorbito rapidamente[27], mentre il diazepam ha un assorbimento ritardato.[28]
L’assorbimento cutaneo può essere alto nei neonati a causa di una barriera epidermica sottosviluppata e una migliore idratazione rispetto agli adulti. Per questo, bisogna evitare l’esposizione topica nei neonati di farmaci, come corticosteroidi, che ne aumenterebbe l’assorbimento producendo gravi effetti tossici, soprattutto dopo l’uso di saponi e polveri di esaclorofene,[29] unguenti di acido salicilico e sfregamento
dell’alcool.[30] Uno studio ha dimostrato che si può ottenere una concentrazione
terapeutica sierica di teofillina, che viene usata per il controllo dell'apnea nei neonati prematuri con meno di 30 settimane di gestazione, dopo l’applicazione topica di gel
contenente una dose standard di teofillina.[31] L'uso di questa via di
somministrazione può ridurre al minimo l'imprevedibilità dell'assorbimento orale e intramuscolare e le complicazioni della somministrazione di farmaci per via endovenosa.
E’ stata approvata una formulazione di patch transdermico di metilfenidato da utilizzare nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni per il trattamento del deficit di attenzione e disturbo da iperattività (ADHD). Il patch può essere applicato una volta al giorno e può rimanere durante le normali attività come fare il bagno, nuotare ed attività fisica.
2.2 Distribuzione dei farmaci
Indipendentemente dalla via di somministrazione, una volta che il farmaco raggiunge il torrente circolatorio, viene distribuito nei vari compartimenti corporei a seconda delle proprie caratteristiche fisico-chimiche. La struttura dell’organismo cambia a seconda dell’età dell’individuo ed anche il volume di distribuzione dei farmaci si modifica di conseguenza. Le caratteristiche di distribuzione del farmaco dipendono proprio da questo parametro farmacocinetico, ossia il volume in cui è apparentemente disciolta la dose di farmaco somministrata. Un grande Vd indica un’ampia distribuzione del farmaco ai tessuti, quindi la concentrazione plasmatica risulta essere relativamente piccola. Al contrario un piccolo Vd, comporta una concentrazione plasmatica più alta del farmaco e una distribuzione meno estesa ai vari tessuti. La distribuzione dipende da alcuni fattori specifici del paziente come la quantità dell’acqua extra-cellulare e totale del corpo, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche, e la presenza di condizioni patologiche che potrebbero modificare le funzioni fisiologiche. Nel neonato la maggior percentuale del peso corporeo è costituita da acqua (78%), rispetto all’adulto (50-60%). Si riscontrano valori ancora più alti dell’acqua nei feti (95%) e neonati prematuri (85%).[32]
Inoltre, l’acqua extra-cellulare rispetto al peso corporeo è il 50% nei neonati prematuri, 35% nei neonati dai 4 ai 6 mesi, 25% nei bambini di un anno, rispetto al 19% negli adulti[33]. Poiché la maggior parte dei farmaci si distribuisce nell’acqua
extra-cellulare, il suo volume è importante per determinare la concentrazione del farmaco a livello dei siti recettoriali. Questi cambiamenti si traducono in un volume di
distribuzione relativamente più elevato di farmaci idrosolubili nella popolazione pediatrica rispetto all’ età adulta come gentamicina (0,5-1,2 l/kg in neonati e lattanti e 0,2-0,3 l/kg negli adulti)[17] invece ha valore simile o inferiore per farmaci liposolubili
come diazepam (1,4-1,8 l/kg nei neonati e 2,2-2,6 l/kg negli adulti).[13]Al contrario, il
grasso corporeo aumenta con l’età, dall’1% al 2% nel neonato prematuro, dal 10% al 15% nel neonato a termine e dal 20% al 25% in un bambino di un anno. Per cui, negli organi, si accumulano elevate concentrazioni di farmaci liposolubili negli adulti e nei bambini, invece, nei prematuri si troveranno quantità inferiori di tali farmaci.
GRAFICO 2 - PERCENTUALI DI ACQUA TOTALE E GRASSO NEI DIVERSI PAZIENTI
Un altro fattore che influenza la distribuzione dei farmaci è il legame alle proteine plasmatiche, l’albumina è una di quelle con maggiore capacità di legame che dipende dalla quantità di proteine leganti, il numero di siti di legame disponibili, la costante di affinità del farmaco per le proteine e la presenza di condizioni fisiopatologiche o composti endogeni o altri farmaci somministrati che competono all’interazione del complesso farmaco-proteine. Nel neonato il legame dei farmaci alle proteine è ridotto rispetto agli adulti, come è stato osservato per salicilati, fenitoina, e fenobarbital.[33] Di conseguenza, la concentrazione plasmatica di
farmaco libero risulta inizialmente aumentata, siccome è la frazione libera del farmaco che è farmacologicamente attiva, quindi si possono avere effetti più intensi o un effetto tossico, malgrado la dose del farmaco sia normale. Ci sono alcuni farmaci, che competono con la bilirubina sierica per il legame all‘albumina, questo è stato ben documentato nel caso della terapia con sulfamidici nei neonati, usati
Per centuali 0% 25% 50% 75% 100%
Feto Prematuri Neonati a termine Adulti 60% 78%
85% 95%
come profilassi per la sepsi. In questo modo, si hanno alti livelli ematici di bilirubina non coniugata che può raggiungere i centri nervosi superiori grazie ad un’immatura permeabilità della barriera emato-encefalica neonatale, causando ittero nucleare.[34]
Un altro esempio è il Ceftriaxone, di cui diversi studi hanno dimostrato, sia in vitro che in vivo, che questo farmaco può spostare la bilirubina dal suo legame con l’albumina sierica, portando a un possibile rischio di encefalopatia da bilirubina nei neonati, anche se non è stato mai formalmente implicato nella patogenesi del kernittero.[35,36] Al contrario, ci sono casi in cui, la bilirubina sierica, spesso presente
nel periodo neonatale, aumenta per ragioni fisiologiche e può spiazzare un farmaco dall’albumina e innalzare in maniera significativa la concentrazione del farmaco libero raggiungendo una possibile tossicità, come è stato dimostrato nel caso della fenitoina. Altre proteine plasmatiche sono le alfa-1glicoproteina (AAG), la cui concentrazione, anche se bassa alla nascita, aumenta nel corso del primo anno fino a raggiungere i valori degli adulti.[37] La minore concentrazione di AAG nei neonati e
nei bambini rappresenta probabilmente la diminuzione delle proteine associate a sufentanil in queste fasce di età rispetto a quella nei bambini più grandi o negli adulti (la frazione libera di sufentanil è del 20% nei neonati rispetto al 12% nei bambini e all'8% negli adolescenti e negli adulti).[38] Inoltre, queste proteine plasmatiche
vengono sintetizzate dal fegato, quindi i neonati che soffrono di malattie epatiche potrebbero non essere in grado di sintetizzarle, pertanto, bisogna avere una certa attenzione nella somministrazione di farmaci con capacità leganti alle proteine plasmatiche, perché aumenterebbe notevolmente la loro concentrazione sierica fino a causare un'elevata tossicità.
2.3 Metabolismo
Il metabolismo della maggior parte dei farmaci avviene principalmente nel fegato, che costituisce il 5% del peso corporeo alla nascita, ma solo il 2% negli adulti.[39]
La clearance epatica dipende da diversi fattori: flusso sanguigno, attività degli enzimi epatici, sistemi di trasporto e legame alle proteine plasmatiche.
Il flusso sanguigno e gli enzimi che metabolizzano il farmaco sono ridotti nei bambini; il primo raggiunge i valori degli adulti a circa un anno di età,[24] invece
l’epoca di sviluppo nella quale l’attività enzimatica raggiunge il massimo effetto, dipende dallo specifico sistema enzimatico. L’obiettivo principale è quello di trasformare i farmaci in sostanze più idrosolubili per facilitare la loro eliminazione renale.
Questo si ottiene tramite due meccanismi classificati in:
• metabolismo di I fase, che comporta un’alterazione strutturale della molecola del farmaco;
• reazioni di fase II, che consiste nella coniugazione con una o più frazioni idrosolubili, ad esempio glucuronidazione, solfatazione e acetilazione.
Alla nascita, entrambi gli enzimi metabolici di fase I e II possono essere immaturi. Nell’ultimo decennio, studi sulla crescita degli enzimi del metabolismo a seconda dell’età, hanno riscontrato che ogni sistema enzimatico ha il suo unico modello di sviluppo. La diversa capacità di metabolizzare i farmaci nei bambini può causare livelli plasmatici di farmaco più alti o più bassi di quelli raggiunti negli adulti. Infatti, ci sono esempi di agenti terapeutici che producono metaboliti in bambini che non sono normalmente presente negli adulti. Questi metaboliti possono essere responsabili di un’aumentata efficacia o tossicità, osservata con la somministrazione di farmaci nei bambini, un esempio è il rilascio di caffeina nei neonati somministrando teoffilina.[39]
2.3.1 Reazioni di fase I
Le reazioni di fase I possono essere: ossidazione, riduzione ed idrolisi, mediate principalmente dagli enzimi del citocromo P450, una vasta famiglia di isoenzimi che comprende oltre a 50 proteine situate nelle membrane del reticolo endoplasmatico liscio del fegato e in vescicole dette microsomi. Il totale contenuto di citocromo P450 nel fegato fetale è tra il 30% e il 60% dei valori degli adulti e si avvicina a quei
valori verso i 10 anni d’età.[40] Le famiglie CYP 1-4 sono principalmente coinvolte nel
metabolismo xenobiotico, mentre le restanti sono coinvolte nel metabolismo dei substrati endogeni.[40] Nella figura sono riportati i grafici dell’ontogenesi delle varie
isoforme del citocromo P450.
FIG. 1 - GRAFICO ONTOGENESI, ATTIVITA’ ENZIMATICA IN BASE AI GRUPPI DI ETA’ [41-46]
Brevemente, CYP3A7 è il primo isoenzima espresso durante il periodo prenatale, poi declina rapidamente dopo la nascita ed è malapena misurabile negli adulti. L’espressione CYP2E1 e CYP2D6 inizia a salire alla nascita. CYP3A4, 2C9 e 2C19 aumentano durante le prime settimane della vita. L’ultimo enzima che si sviluppa è il CYP1A2 presente da 1 a 3 mesi di vita.[41-48]
•
La sottofamiglia CYP1A è composta da due isoforme: CYP1A1 e CYP1A2. Quest’ultima rappresenta circa il 13% dell’espressione totale degli enzimi del citocromo P450 nel fegato di adulti sani,[40] al contrario, è appena rilevabile neiprimi microsomi neonatali. Diventa poi, facilmente visibile nei neonati di età compresa tra uno e tre mesi, in seguito è presente circa il 30% dei valori degli adulti nei neonati minori di 1 anno, 81% a due anni e diventa paragonabile ai
valori degli adulti nei bambini dai tre anni o più.[17] CYP1A2 è coinvolto in tutte
le demetilazioni (N1, N3, N7) nel metabolismo della caffeina. La demetilzione su N3 e N7 aumenta in modo esponenziale con l'età post-natale, mentre lo sviluppo della demetilazione N1 è in ritardo e non si verifica fino a dopo i 19 mesi di età. N3-demetilazione è più importante nei bambini piccoli rispetto agli adulti.
[49] La clearance della caffeina diminuisce nei
neonati fino a raggiungere il tasso di eliminazione degli adulti a 5-6 mesi di età[50]. I risultati del test del respiro della caffeina per
misurare la clearance sono aumentati del 50% nei bambini di età compresa tra 3 e 9 anni e più alto del 33% nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni rispetto agli adulti.[51] La Teofillina, usata nel trattamento
dell’apnea o malattia cronica polmonare nei bambini, è principalmente classificata come substrato del CYP1A2 e ha un metabolismo minore mediato da altre due isoforme CYP2E1 e CYP3A4. La clearance della teofillina è di circa il 50% del livello degli adulti nei neonati. Aumenta del 50% in più rispetto ai valori degli adulti a cinque anni e diminuisce a 15 anni.[52] Pertanto, per
raggiungere target equivalenti di concentrazioni plasmatiche, si prevede che le dosi (in milligrammi/chilogrammo) per i farmaci metabolizzati dal CYP1A2 devono essere ridotte di circa il 50% in neonati. I bambini di età compresa tra 2 e 10 anni possono richiedere dosi circa il 50% in più rispetto agli adulti, e gli adolescenti possono aver bisogno di dosi simili a quelle prescritte a quest’ultimi.[24]
•
Gli isoenzimi della sottofamiglia CYP2C sono coinvolti nel metabolismo di un certo numero di agenti terapeutici, come anticonvulsivanti, farmaci antinfiammatori non steroidei e omeprazolo, warfarin, tolbutamide, diazepam, propranololo e agenti endogeni come l'acido arachidonico.[39] Le isoforme diquesto enzima, ampiamente studiate, sono: CYP2C9, 2C19 e 2C8. Gli isoenzimi CYP2C sono appena rilevabili nei neonati e rappresentano un terzo del valore dell'adulto a un mese d’età rimanendo invariati fino ad un anno.[46]
Sono stati misurati i due isoenzimi della sottofamiglia CYP2C9 e CYP2C19 in età compresa tra otto settimane di gestazione a 18 anni. Si è rilevato un contenuto specifico di CYP2C9 e attività catalitica di 1-2% dei valori adulti
durante il primo trimestre, con aumenti progressivi durante il secondo e il terzo a livelli maggiori del 30% dei valori maturi. Dalla nascita fino a cinque mesi, CYP2C9 raggiunge il 50% di attività del livello adulto. Sono stati osservati valori di proteina e attività del CYP2C9 meno variabili tra cinque mesi e 18 anni.[53] La fenitoina, principalmente metabolizzata da questo isoenzima è
dipendente dall'età cinetica. Pertanto, nei neonati prematuri, l'apparente emivita della fenitoina è prolungata (75 h) rispetto a neonati a termine minori di una settimana dopo la nascita (20 ore) o neonati a termine di età maggiore di 2 settimane (8 ore).[54] Il volume massimo di
eliminazione (Vmax) della fenitoina è più elevato per i bambini rispetto agli adulti e esiste una relazione di età inversa.[55] In generale, i
farmaci prevalentemente metabolizzati dal CYP2C9 possono richiedere un 50-100% in più rispetto a quelli dati agli adulti per raggiungere concentrazioni terapeutiche equivalenti nei bambini. La proteina CYP2C19 e le attività catalitiche che erano il 12-15% dei valori maturi sono state osservate fin da subito a otto settimane di gestazione e l'espressione della proteina è aumentata linearmente nei primi cinque mesi post-natali. Alla nascita, l'attività del CYP2C19 è pari a circa il 30% dell'attività degli adulti e raggiunge valori adulti a 10 anni.[15] Gli inibitori della pompa protonica omeprazolo, lansoprazolo
e pantoprazolo sono tutti principalmente metabolizzati da questo isoenzima. La clearance degli inibitori della pompa protonica è ridotta nei neonati, ma nei bambini di età superiore ad un anno è la stessa degli adulti.[56,57] In sintesi, i
farmaci prevalentemente metabolizzati dal CYP2C19 non richiedono dosi corrette per il peso nei bambini di età superiore ad un anno per raggiungere concentrazioni terapeutiche equivalenti.[24]
•
Un’altra sottofamiglia è rappresentata dall’enzima CYP2D, il principale isoenzima è CYP2D6, che contribuisce al metabolismo di numerose classi di farmaci, come gli antidepressivi triciclici e non, beta-bloccanti, antiaritmici, codeina, captopril e ondansetron. Un chiaro aumento dell'espressione della proteina CYP2D6 è stato riscontrato durante la prima settimana post-natale. Nei neonati e bambini fino a cinque anni, il livello raggiunge circa i due terzi dei livelli dell'adulto medio.[15] La farmacocinetica è simile tra bambini e adulti peradolescenti, le dosi corrette a seconda del peso sono circa le stesse di quelle date agli adulti per ottenere concentrazioni terapeutiche equivalenti[24]
•
L'isoenzima CYP2E1 è coinvolto nel metabolismo di piccole molecole, come l'etanolo o paracetamolo. C'è polemica se sia presente nel fegato fetale o no, ma aumenta costantemente dopo la nascita, rappresentando il 40% dei valori degli adulti durante il primo anno di vita e raggiungendo valori degli adulti tra 1 e i 10 anni.[60]•
CYP3A è il citocromo più abbondante nel fegato umano e nel tratto intestinale, e rappresenta circa il 30-40% del totale citocromo epatico.[24] E’ essenziale peril metabolismo degli ormoni steroidei materni, placentari o fetali o di origine surrenale e per metabolizzare oltre il 50% dei farmaci, compresa la ciclosporina, il tracrolimus, cisapride, midazolam, fentanil, lidocaina, nifedipina, indinavir, verapamil.[24,40] I livelli di CYP3A si sviluppano in una fase iniziale.
CYP3A4 è il principale CYP presente nel fegato adulto, mentre CYP3A7 nel fegato fetale. CYP3A5 è più comunemente espresso nei bambini e negli adolescenti e diminuisce al 20-30% negli adulti.[60] Sebbene CYP3A4, -3A5 e
-3A7 siano strutturalmente strettamente correlati, differiscono nella loro capacità catabolica. CYP3A7 è molto attivo nel feto, ma diminuisce progressivamente e raggiunge un livello molto basso in quello adulto. L'attività del CYP3A4 è estremamente debole o assente nel feto e inizia a salire dopo la nascita raggiungendo il 30-40% dell'attività degli adulti dopo un mese.[43] La
biotrasformazione di cisapride è mediata dal CYP3A4, con un contributo minore di CYP3A7. Ciò spiega la clearance inferiore e una maggiore tossicità cardiaca nei neonati rispetto ai bambini o agli adulti.[60] Allo stesso modo, la
clearance del midazolam per via endovenosa, un substrato del CYP3A4, è marcatamente più bassa in neonati rispetto a quelli in età superiore ai 3 mesi. Inoltre, la sua biodisponibilità dopo la somministrazione orale, aumenta nei neonati prematuri rispetto a quella degli adulti come risultato di una bassa attività del CYP3A nell’intestino.[61] Nel neonato, a causa di una ridotta capacità
metabolizzante, molti farmaci sono caratterizzati da bassa clearance ed emivita prolungata. Di conseguenza, ad una dose di mantenimento giornaliera ridotta può essere necessario un intervallo di dosaggio aumentato, al fine di evitare l’accumulo di farmaci.
TAB. 1 - DIFFERENTI EMIVITE (ORE) TRA NEONATI, INFANTI, BAMBINI E ADULTI.[62]
Altri enzimi coinvolti nel metabolismo di composti endogeni ed esogeni sono le monoammine ossidasi (MAO): enzimi ossidativi che si trovano nei mitocondri e in una vastità di tessuti tra cui fegato, rene, polmone, intestino, piastrine e cervello. È stato dimostrato che l'attività della MAO-A nella corteccia frontale del cervello umano è molto alta alla nascita, diminuisce rapidamente durante i primi due anni di vita e rimane costante in seguito.[63] Al contrario, l'attività di MAO-B è bassa alla
nascita, rimane invariato durante la prima infanzia e aumenta durante l'età avanzata. Oltre al CYP, ci sono le monoossigenasi che contengono flavina (FMO), importanti per il metabolismo ossidativo di un’ampia varietà di farmaci terapeutici, compresa la nicotina, clozapina, sulindac solfuro e ranitidina.[64,65] Al contrario del CYP, meno è
noto sul ruolo svolto da questa famiglia di enzimi, ma sembra essere meno cruciale per l’efficacia e/o tossicità dei farmaci rispetto alla famiglia del CYP.
2.3.2 Reazione di II fase
Queste reazioni non sono necessariamente secondarie alle reazioni di fase I, ma consistono nella coniugazione di un gruppo funzionale sulla molecola genitore metabolita del farmaco o su metaboliti di fase I. Tra le principali si riscontra la metilazione, ovvero il trasferimento del gruppo metilico effettuato dalle S-, N-, O o catecol-O-metiltransferasi. La N7-metilazione della teofillina nel neonato per dare caffeina è ben sviluppata, mentre la demetilazione ossidativa è carente e si sviluppa nei mesi successivi.[66] Molti farmaci come idralazina, acido para-aminosalicilico,
isoniazide, procainamide, così come gli agenti tossici, sono coniugati con un gruppo acetilico mediante N-acetiltransferasi (NAT).[15] NAT è un enzima citosolico
umano, misurata con acido para-aminobenzoico, è circa tre volte superiore a quella presente nel fegato fetale.[67] L’attività di NAT2 è geneticamente determinata e ci
sono due fenotipi: veloce-acetilatori e lenti-acetilatori. Alla nascita, l'attività di NAT2 è indipendente dal genotipo e predomina il fenotipo lentoacetilatore. Entro i primi quattro anni di vita, il fenotipo acetilatore veloce si sviluppa in individui eterozigoti e omozigoti.[68] L’enzima principale che catalizza le reazioni di fase II è la
glucuroniltrasferasi (UGT), responsabile del metabolismo di quasi il 15% dei farmaci[69]. Diversi farmaci, comunemente usati nella popolazione pediatrica, sono
substrati delle UGT. Ad esempio, acetaminofene (UGT1A6 e, in misura minore, 1A9), morfina (UGT2B7) e zidovudina (UGT1A6). In base al farmaco o al composto endogeno, la glucuronidazione non si avvicina ai valori degli adulti dai tre mesi ai tre anni o anche più tardi. Le isoforme UGT, UGT 1A1 e 2B7 si sviluppano rapidamente, al contrario, UGT1A6 e 1A9 si sviluppano più lentamente.[70] UGT1A1 è il principale
enzima responsabile della glucuronidazione, viene attivato alla nascita e l'attività raggiunge i livelli degli adulti tra i 3 e i 6 mesi di età post-natale. UGT2B7 è presente nel feto, aumentando alla nascita e raggiungendo i livelli degli adulti tra i 2 e i 6 mesi di età, mentre UGT1A6 non è rilevabile nel feto. La sua espressione aumenta leggermente nei neonati, ma non raggiunge i livelli degli adulti fino ai 10 anni. Questi dati sono coerenti con i dati farmacocinetici dei substrati UGT valutati in vivo. La serotonina (5-HT) è l'unico substrato da glucuronidare presente nella stessa misura, nei microsomi epatici fetali e adulti. Nel fegato fetale, l'attività verso la bilirubina, androsterone, il testosterone e la morfina è inferiore del 14% rispetto a quella degli adulti. La glucuronidazione di bilirubina, portata fuori dall'urina 5 difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) nel fegato fetale è minore dell’1% rispetto l’attività del fegato adulto.[15]
La morfina è ampiamente metabolizzata da UGT2B7, con formazione di entrambi i metaboliti 3-6-glucuronidi (M3G e M6G), inizialmente bassi nei neonati e successivamente raggiunge i livelli dell’adulto tra i 2 e i 6 mesi.[71] L’M6G, che è
più attivo come analgesico rispetto alla morfina, viene escreto principalmente per via renale. E’ possibile che la clearance di questo metabolita sia ridotto nei neonati a causa di un’immatura funzione renale, o un ulteriore complicazione dovuta da un ridotto sviluppo dei recettori oppioidi. Il metabolismo della morfina è stata studiata nei bambini e nei neonati prematuri, trovando concentrazioni rilevabili di M3G e M6G. I rapporti M3G/morfina e M6G/
morfina erano significativamente più alti nei bambini rispetto ai neonati, suggerendo che la capacità di glucuronidazione della morfina è aumentata dopo il periodo neo-natale.[71]
Altro esempio è il paracetamolo, la cui glucuronidazione è ridotta nei neonati e bambini, rispetto agli adulti. Ma la solfatazione, un’altra coniugazione di fase II, appare essere ben matura alla nascita. Per questo, nella prima infanzia, il paracetamolo è principalmente convertito in coniugati solfati, ma con l’aumentare dell’età la glucuronidazione diventa la forma predominante del suo metabolismo.[7] La sindrome “bambino-grigio", che è associata alla
somministrazione di cloramfenicolo (substrato di UGT2B7) nei neonati, consiste in emesi, distensione addominale, respirazione anormale, cianosi, collasso cardiovascolare e la morte e si crede che sia il risultato della ridotta glucuronidazione e clearance del cloramfenicolo in questa popolazione, che porta ad alte concentrazioni plasmatiche del farmaco.[72] Pertanto, dosaggi corretti in base
al peso (mg/Kg) di farmaci prevalentemente metabolizzati dalla glucuronidazione deve essere ridotto nei neonati. Tuttavia, per raggiungere concentrazioni terapeutiche equivalenti, le dosi per i bambini sono approssimativamente le stesse richieste per gli adulti.[24] La tabella 2 mostra le attività di isoenzima di fase I e II nella
2.3.3 Metabolismo di primo passaggio
La biodisponibilità, ovvero, la quantità relativa che realmente raggiunge il sistema circolatorio rispetto alla dose somministrata di un farmaco dato per via extravascolare può essere ridotta da due fattori:
• assorbimento: la molecola non riesce a passare le membrane perché non ha caratteristiche chimiche-fisiche idonee;
• effetto di primo passaggio: il farmaco viene assorbito, ma subisce un metabolismo di primo passaggio, che riduce la sua quantità reale a livello del torrente circolatorio.
Come è stato già detto precedentemente, si riscontra nella popolazione pediatrica, un’immatura attività da parte degli enzimi, anche quelli responsabili dell’effetto di primo passaggio. Le differenze evolutive dell’attività enzimatica dipendono proprio dalla famiglia delle proteine e tutto questo va ad alterare marcatamente la biodisponibilità dei farmaci. Ad esempio, il metabolismo di primo passaggio della zidovudina, farmaco ad attività antivirale, diminuisce nei primi quattordici giorni di vita. Questo comporta a una biodisponibilità orale che varia dall’89% nei neonati di età inferiore ai 15 giorni, a un valore del 61% nei bambini più grandi.[73,74]
2.4 Eliminazione
L’escrezione dei farmaci, principalmente a carico dei reni, dipende da tre processi: la filtrazione glomerulare, secrezione tubulare e riassorbimento, che ne determinano la sua efficacia. La clearance renale (CLr) dei farmaci è la somma di questi 3 processi, come riportata nell’equazione 1.
Questi processi potrebbero non svilupparsi completamente per diverse settimane alla nascita fino a un anno di età. Sono dipendenti dal flusso plasmatico renale, che aumenta con l’età a causa di un aumento della gittata cardiaca e una riduzione della resistenza dei vasi vascolari periferici. Alla nascita, il flusso ematico è solo il 5-6%, passa a valori del 15-25% entro un anno di età e raggiunge valori adulti dopo i due anni.[75] Durante il periodo neo-natale, l’eliminazione di molti farmaci, che sono
escreti con le urine nella forma immodificata, è limitata dall’immaturità dei tre processi. Però è stato osservato un tasso simile o più elevato di eliminazione rispetto agli adulti nella tarda infanzia per molti farmaci, inclusi: digossina, fenitoina, carbamazepina, levetiracetam, diazossido, cimetidina e cetirizina.[76-79] Perciò, dosi
più grandi di questi farmaci (mg/kg) sono richieste nei bambini al fine di ottenere le stesse concentrazioni plasmatiche degli adulti.
I rapporti di dose-concentrazione plasmatica in neonati e bambini sono variabili e possono essere dovuti o da una serie di fenomeni legati alla funzione renale o, come già detto, dal legame con le proteine plasmatiche o dal metabolismo. L’insufficienza renale riduce il fabbisogno di farmaci eliminati per via renale. A causa di studi limitati, gli aggiustamenti del dosaggio nei pazienti pediatrici si basano in gran parte sui dati ottenuti negli adulti. Infine, i valori del pH urinario infantile sono generalmente inferiori ai valori degli adulti.[75] Il pH può influenzare il riassorbimento
di acidi organici e basi deboli e le differenze di eliminazione dei farmaci per via renale, dipendono dai valori diversi del pH urinario.
2.4.1 Filtrazione glomerulare
L’inulina o la creatinina spesso sono usati come marker della GFR, la prima ha una minore concentrazione alla nascita, ma aumenta considerevolmente durante le prime due settimane di vita e raggiunge i livelli degli adulti nei sei mesi.[75] Tuttavia
ogni marcatore ha i suoi limiti, ad esempio, durante i primi giorni di vita, parte della creatinina nel plasma può provenire dalla madre e così la clearance non corrisponde esattamente alla GFR.[80]
La GFR è spesso usata per valutare la funzione renale, e la figura 2 mostra il modo in cui cambia nel tempo nella popolazione pediatrica.
FIG. 2 - CAMBIAMENTI DELLO SVILUPPO DELLA VELOCITA’ DI FILTRAZIONE GLOMERULARE RENALE MISURATI MEDIANTE CLEARANCE DEL MANNITOLO.[81-82]
I bambini prematuri mostrano in media valori di GFR piuttosto bassi rispetto ai neonati nati a termine, la cui GFR è intorno ai 10-20 ml/min/m2 alla nascita. Questo aumenta rapidamente da 20 a 30 ml/min/m2 durante le prime settimane di vita e raggiunge valori degli adulti di 70 ml/min/m2 dai 3 ai 5 mesi.
Un’equazione più pratica che stimi la velocità di filtrazione glomerulale specifica che tiene conto della concentrazione sierica di creatinina, dell’età, altezza e sesso del paziente, è stata proposta da Schwartz e collaboratori.[83] E’una determinazione
molto più rapida ed evita l’ingombrante raccolta delle urine nelle 24 ore.
Dove, CLr,Cr è la clearance della creatinina (ml/min/ 1,73 m2); Ht è l altezza (cm) e SCr è la concentrazione sierica di creatinina (mg/dl); K è una costante di proporzionalità, che è diversa nei bambini a seconda delle diverse fasce d’età: 0,33 per prematuri, 0,45 per neonati a termine (0-12 mesi), 0,55 per bambini e 0,7 per adolescenti maschi e femmine (13-21 anni). Non sempre però, la formula fornisce una stima accurata della GFR, soprattutto in pazienti con un rapido cambiamento delle concentrazioni di creatinina, come ad esempio, nei neonati inferiori a una settimana, in paziente obesi, casi di malnutrizione o atrofia muscolare. Per farmaci la cui clearance renale è governata da GFR, si ha il rapido miglioramento dell’efficienza della filtrazione glomerulare, dell’eliminazione e un rischio ridotto di accumulo di farmaci, come per gli antibiotici aminoglicosidi.[84]
2.4.2 Secrezione tubulare
La capacità di secrezione tubulare renale aumenta nei primi mesi di vita per raggiungere il livello adulto a circa sette mesi.[15] Pertanto, la secrezione tubulare
attiva richiede un po’ più di tempo per raggiungere valori degli adulti rispetto alla filtrazione glomerulare. La secrezione tubulare può essere maggiore nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. Funzionalmente, il rene presenta una ridotta capacità di espellere acidi organici deboli come penicilline, sulfonamidi o cefalosporine. La secrezione tubulare renale di alte dosi di p-aminohippurato (PAH), un substrato per il sistema predominante di trasporto dell'anione organico del rene, è solo dal 20 al 30% dei valori degli adulti alla nascita e si avvicinava ai livelli degli adulti solo dai sette agli otto mesi di età.[75] Questi risultati sono coerenti con
l'eliminazione in vivo della furosemide, substrato della via di trasporto del PAH, dove l’emivita è di 19,9 nei neonati prematuri e di 7,7 ore nei neonati a termine, rispetto a 0,5 ore nell’adulto.[85,86] Questo ritardo nello sviluppo delle funzioni tubulari possono
avere effetti variabili sulla clearance di alcuni farmaci. Nel caso della digossina, che ha una clearance di 1,92, 3,94 e 5,20 L/ora/1,73 m2 rispettivamente nei bambini inferiore a 1 settimana, di tre mesi e bambini di un anno mezzo.[87] La secrezione
tubulare renale svolge anche un ruolo più importante nell'escrezione del farmaco nei bambini e negli adolescenti di quanto non lo faccia negli adulti.[88] Quindi, l'inibizione
della secrezione tubulare renale da parte dei composti come l'amiodarone possono causare un aumento più marcato della concentrazione di digossina sierica in bambini.[89]
2.4.3 Riassorbimento tubulare
Il riassorbimento tubulare è generalmente un fenomeno passivo particolarmente importante di farmaci non metabolizzati liposolubili. Le concentrazioni della proteina legante il retinolo e la microalbumina nelle urine sono stati misurati come marcatore di sviluppo e maturazione tubulare e glomerulare renale.[90] I risultati suggeriscono
che la permeabilità glomerulare e il riassorbimento tubulare sono processi graduali e continui dalla nascita all'adolescenza, ma lo stadio chiave della loro maturazione può essere tra uno e tre anni.
2.5 Farmacodinamica
La farmacodinamica è lo studio degli effetti biologici e fisiologici dei farmaci sull’organismo e del loro meccanismo d’azione. A differenza delle conoscenze che rapidamente stanno crescendo sullo sviluppo dei cambiamenti farmacocinetici, poco si sa sullo sviluppo dei recettori, e su come l’età influenzi l'interazione e la risposta farmaco-recettore. Nella maggior parte dei casi, le differenze riscontrate nella popolazione pediatrica rispetto agli adulti in termine di efficacia dei farmaci o l’incidenza di effetti avversi sono responsabile della farmacocinetica. L'esistenza di differenze, dipendenti dall’età, nella sensibilità del recettore sembrano essere supportate da alcuni studi su determinati farmaci. Ad esempio, Takahashi et al[91]
hanno riportato che le concentrazioni plasmatiche medie non legate di S-warfarin sono comparabili tra loro in età prepuberale (età 1-11 anni), puberale (età 12-17 anni) e nei pazienti adulti. In particolare i pazienti in età prepuberale hanno significativamente mostrato un rapporto normalizzato rispetto ai pazienti adulti; infatti
i dati raccolti suggeriscono una maggiore sensibilità agli effetti che il warfarin ha rispetto ai pazienti adulti. Marshall e Kearns[92] hanno riportato in vitro lo sviluppo
farmaco-dinamico per la ciclosporina. Sono stati studiati due indipendenti e specifici marcatori farmacodinamici di immuno-soppressori mediati dalla ciclosporina, la proliferazione del sangue periferico dei monociti (PBM) e interleuchina-2. Il significato IC50 di ciclosporina sull'inibizione della proliferazione del PBM era doppiamente più
basso tra i bambini che tra i pazienti anziani. Il significato IC90 di ciclosporina, che
corrispondeva al 90% dell’inibizione di interleuchina-2 nelle colture PBM, era sette volte più basso nei bambini rispetto ai gruppi di età più avanzata. Lo studio fornisce informazioni rilevanti sullo sviluppo dei cambiamenti nel recettore sulle caratteristiche vincolanti in vitro, ma queste potrebbero non riflettere la risposta in vivo, a causa della complessità del sistema immunitario di quest’ultimo. Gli affidabili marcatori surrogati in vivo per ciclosporina devono essere sviluppati e combinati con un profilo farmacocinetico individuale al fine di comprendere appieno la risposta ai farmaci nella popolazione pediatrica e identificare la terapia a concentrazioni plasmatiche ottimali.
CAPITOLO 3 - PROBLEMATICHE NELLA TERAPIA
FARMACOLOGICA PEDIATRICA
3.1 Vie di somministrazione
Una delle problematiche della terapia, nella popolazione pediatrica, che deve essere presa in considerazione con una certa attenzione, è la scelta idonea della via di somministrazione del farmaco. Ci deve essere prima di tutto, una corretta informazione da parte del curante o del genitore, sul farmaco e su come deve essere somministrato. A seconda della fascia di età del bambino che si cura, bisogna avere un giusto approccio, che dipenda dalla sua capacità di comprensione e dalle circostanze. Sono una classe di pazienti molto delicata, soprattutto i bambini piccoli, che durante la somministrazione devono essere confortati e rassicurati per evitare che passi l’impressione di avere somministrato loro un farmaco che non sia una punizione per l’essere malati e, per questo motivo, una ricompensa potrebbe favorire la collaborazione.
Si può parlare di somministrazione topica e sistemica. La prima indica l’applicazione del farmaco direttamente nella zona in cui deve agire, senza portare a complicazioni relative alla distribuzione, metabolismo ed eliminazione. La principale via di somministrazione topica è la via cutanea. Come già detto nel capitolo precedente, la velocità e l’estensione dell’assorbimento di questa via dipende: dallo sviluppo dello strato epidermico e dalla permeabilità della barriera cutanea. Diversi studi indicano una correlazione inversa tra permeabilità ed età gestazionale. I dati riportano valori da 100 a 1000 di permeabilità prima della trentesima settimana di gestazione rispetto a neonati nati a termine, che nonostante ciò, hanno valori da 3 a 4 volte maggiori rispetto agli adulti.[93] Tutto questo, insieme ad una maggiore superficie corporea
correlata al peso, può causare un assorbimento eccessivo di un agente terapeutico applicato sulla pelle nel neonato e nei bambini piccoli. La conseguenza finale è una possibile tossicità sistemica, a causa dell’eccessivo assorbimento di farmaci come lidocaina e corticosteroidi durante i primi 8-12 mesi.[94]
La somministrazione inalatoria di farmaci è sempre più comune nei neonati e nei bambini. Ad eccezione degli anestetici generali, l’obiettivo principale di questa via è quello di raggiungere un effetto prevalentemente locale. Ma a causa dei cambiamenti
evolutivi nell’architettura polmonare e nella sua capacità ventilatoria, si potrebbe avere un ridotto tasso di assorbimento.[15] Si richiede anche dosi diverse di
esposizione di particelle e aerosol, che possono essere di particolare importanza nei bambini piccoli, che sono sensibili ad agenti irritanti e allergeni a seguito di asma o altre condizioni patologiche.
Un’altra via è la somministrazione intranasale, che comporta ad alcuni vantaggi come: la facilità di somministrazione, velocità d'azione, buona tolleranza e assenza dell'effetto di primo passaggio epatico.[95] Presenta anche svantaggi tra cui volume
limitato di somministrazione e scarso assorbimento di farmaci idrofili.[96] Alcuni
farmaci sono stati testati per via intranasale nei bambini: midazolam, fentanil, butorfanolo, ketamina, sufentanil, corticosteroidi, antistaminici, sumatriptan e desmopressina.[95-99]
E’ stato riportato uno studio fatto su pazienti pediatrici con età media di 4-5 anni curati con fentanil per via intranasale (1,4 mcg/kg) in caso di ustione. E’ stato poi confrontato con la morfina orale, il risultato è stato un’equivalenza nell'efficacia analgesica tra entrambi i farmaci, ma con un tempo di minore azione e meno effetti avversi quando sono somministrati per via intranasale.[97]
Con la via sistemica, il farmaco entra nel torrente circolatorio e a seconda delle sue caratteristiche fisico-chimiche può raggiungere quasi tutte le altre destinazioni.
Si classificano in vie enterali e parenterali: attraverso le prime il farmaco viene immesso nell’apparato oro-gastroenterico, subendo un assorbimento che è influenzato principalmente da due fattori: pH e svuotamento gastrico. I cambiamenti nella fisiologia del tratto gastrointestinale avvengono già dalle prime settimane di vita, come riportato nel caso di paracetamolo, cisapride, zidovudina.[100,101,73,74]
In generale, la biodisponibilità dei farmaci è minore nei neonati rispetto agli adulti. Tuttavia, si prevede che i farmaci basici o acidi-labili abbiano un maggiore assorbimento nei neonati. Riscontrando diversità tra la popolazione pediatrica e adulti, c’è la necessità di correggere il dosaggio che deve essere presa in considerazione nei neonati nelle prime due settimane di vita, per evitare di avere o un’insufficienza terapeutica o al contrario un’elevata tossicità. La somministrazione orale è la via di eccellenza, quella più naturale, ma non tutte le formulazioni sono adatte per questa categoria di pazienti, anzi, bisogna assicurarne una corretta compliance. Ad esempio, i bambini sotto i 5 anni di età, è improbabile che accettino
di assumere compresse. Una strategia potrebbe essere quella di frantumarle, mentre le capsule possono essere svuotate per fare una sospensione in qualche modo più accettabile per il bambino, ad eccezione delle compresse a lento rilascio o gastroprotette che non si possono rompere. Nella maggior parte dei casi, si preferisce somministrare soluzione liquide come sciroppi o gocce, anche se hanno spesso lo svantaggio di avere un gusto spiacevole che si potrebbe camuffare con aromi o mischiandoli con cibi preferiti, ma questo può causare problemi di dosaggio e influenzare il loro assorbimento.
La somministrazione rettale è una via utile se il paziente non è in grado di assumere farmaci per via orale. L'area rettale è piccola ma ben vascolarizzata, e l'assorbimento avviene attraverso vene emorroidarie superiori, medie e inferiori. La via rettale non si modifica molto con lo sviluppo. Il pH locale del retto è vicino alla neutralità negli adulti, ma alcalino nella maggior parte dei bambini.[14] Mentre i farmaci somministrati
in basso nel retto vengono distribuiti sistematicamente prima di passare attraverso il fegato, i farmaci somministrati in alto nel retto sono di solito trasportati direttamente al fegato e quindi sono soggetti al metabolismo e alla circolazione enteroepatica.[102]
Pertanto, a seconda del sito di assorbimento del retto, la biodisponibilità potrebbe variare tra neonati, infanti, bambini e adulti, questo richiede la correzione del dosaggio, nel caso dei seguenti tre casi :
• problemi pratici potrebbero alterare la biodisponibilità del farmaco;
• nelle prime settimane di vita una riduzione della clearance epatica potrebbe alterare la biodisponibilità dei farmaci;
• il pH più alcalino del retto potrebbe alterare l'assorbimento di farmaci.
Riportando alcuni esempi, come il ketoprofene, farmaco antinfiammatorio, ha un assorbimento simile nei bambini e negli adulti dopo somministrazione rettale.[103]
E’ stato mostrato un tempo di assorbimento prolungato di paracetamolo nei neonati prematuri rispetto ai neonati nati a termine, probabilmente a causa delle differenze della temperatura rettale.[104] La biodisponibilità del paracetamolo sembra diminuire
con l'età, presumibilmente a causa di un aumento dell'effetto di primo passaggio del fegato a causa dello sviluppo degli enzimi epatici. Apparentemente ci sono differenze nel grado di assorbimento dopo somministrazione rettale come nel caso del tramadolo tra bambini e adulti, probabilmente a causa della differenza di pH.[105]
FIG. 3 - LINEE GUIDA DI DOSAGGIO BASATE SULL'ASSORBIMENTO DEL FARMACO.
Le vie parenterali sono quelle vie che non prevedono la somministrazione attraverso il canale gastroenterico, tra queste si classificano anche le forme di iniezione. Sono quelle vie che richiedono il passaggio di barriere per consentire l’ingresso dei farmaci nel torrente circolatorio. Tra queste ricordiamo la via endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, intradermica, intraperitoneale. Generalmente si presume che la via endovenosa garantisca una corretta somministrazione della dose desiderata, ottenendo una biodisponibilità totale, però questa ipotesi non può essere data per scontata nel neonato e nel bambino piccolo. Alcuni fattori che possono influenzare la velocità e l’estensione della via endovenosa sono: la velocità di infusione lenta, vari siti di iniezione, volumi di iniezione variabili e densità relative diverse di soluzioni iniettate. Inoltre, gli errori terapeutici sono probabilmente più comuni in questo gruppo di età di quanto generalmente si apprezzino.
E’ molto importante valutare la velocità di infusione, la velocità dal punto di iniezione e la completezza della somministrazione del farmaco per via endovenosa. Un neonato nato a termine, che riceve 100-140 ml di acqua per chilogrammo di peso corporeo al giorno generalmente richiede una velocità di infusione di 10-20 ml/h in assenza di assunzione orale. Un bambino prematuro di peso minore di 1 kg spesso riceve liquidi per via endovenosa ad una velocità di 3-5 ml/h. Hanno dimostrato che, ad una velocità di infusione di 3 ml/h, l’infusione effettiva inizia 160 minuti dopo l'iniezione e sarà completa solo dopo 12 ore.[106] Questo ritardo nella
Vie di somministrazione Orale Età < 2 settimane: assorbimento alterato effetto di primo passaggio
o farmaci acido-labili: assorbimento aumentato
altri farmaci: assorbimento ridotto
Età > 2 settimane: sono più importanti altri
fattori Rettale Età < 2 settimane: assorbimento alterato effetto di primo passaggio: assorbimento aumentato problemi pratici: defecazione Età > 2 settimane: problemi pratici: ai bambini non piace la somministrazione rettale Percutanea Età < 1 anno: aumenta assorbimento Età > 1 anno: nessun cambiamento Età < 2 settimane: evitare nei neonati pre
termine la somministrazione
percutanea: causa l’assorbimento
somministrazione di un farmaco può compromettere la terapia. Inoltre, se si monitorano le concentrazioni sieriche del farmaco, sarà difficile stabilire tempi precisi. I tentativi di aumentare la velocità di infusione spesso non sono possibili: i neonati in terapia intensiva ricevono in media 10 dosi endovenose al giorno e quindi non possono tollerare un'infusione eccessiva.[107]
La via endovenosa non è la prima scelta come via di somministrazione nella popolazione pediatrica, viene adoperata solo in caso di emergenza e nei pazienti gravemente ammalati. Le pompe a siringa sono ampiamente utilizzate per la somministrazione di farmaci per via endovenosa. Per avere una somministrazione con successo, bisogna selezionare il farmaco, calcolare la dose, preparare l'infusione, e programmare la pompa per l’infusione. Sono preferite le pompe "intelligenti" perché possono riconoscere siringhe e presentono elenchi di farmaci e limiti di dose come caratteristiche di sicurezza. Le pompe dovrebbero essere precise e facile da usare ed accettare siringhe e set di amministrazione di vari produttori; hanno diverse combinazioni di modalità di consegna, inclusi millilitri all'ora, in base al corpo peso, massa, volume nel tempo, diluizione personalizzata, dose di carico, dose in bolo, e limite di volume. Il volume in cui viene preparato il farmaco è un altro fattore importante: maggiore è il volume, maggiore è il tempo necessario per erogare la dose completa. Di conseguenza, la portata in combinazione con il volume del dosaggio determinerà il tempo necessario per la somministrazione completa di una data dose. A causa della frequente sostituzione di set per via endovenosa, della somministrazione di dosi multiple e della velocità di infusione lenta nei neonati, ben il 38% delle dosi totali del farmaco potrebbero essere persi nei set scartati. Quando un farmaco viene interrotto, il medico deve tenere a mente la quantità di farmaco ancora in circolo, lavare il set con una soluzione senza farmaci o cambiare il set garantirà l'interruzione della somministrazione del farmaco.
Nei neonati, può essere pericolosa una via di somministrazione “indiretta” che avviene quando i farmaci sono assunti dalle madri durante l’allattamento. Quasi tutti i farmaci assunti dalle donne sono rintracciabili nel latte materno e vengono escreti attraverso questa via. Nonostante ciò, la concentrazione raggiunta nel neonato è di solito bassa, e la quantità totale di farmaco assunta in un giorno dal neonato è in genere più bassa della dose terapeutica. L'American Academy of Pediatrics (AAP) raccomanda che bromocriptina, ciclofosfamide, ciclosporina, doxorubicina, ergotamina, litio, metotrexato, fenindione, codeina e tutte le droghe d'abuso (ad es.
anfetamina, cocaina, eroina, marijuana e fenciclidina [PCP]) non devono essere assunti durante l'allattamento al seno; allo stesso modo l’uso di medicinali nucleari devono essere sospesi temporaneamente durante l’allattamento. Altri farmaci assunti per un periodo prolungato dalla madre potrebbero essere tossici per il bambino, ad esempio, l’uso di acebutololo, aspirina, atenololo, clemastina, fenobarbital, primidone, sulfasalazina e l'acido 5-aminosalicilico, comporta ad effetti avversi in alcuni lattanti.[108]
Per i farmaci considerati “relativamente sicuri”, e che durante l’allattamento possono essere assunti dalla madre, si consiglia la somministrazione 30-60 minuti dopo o 3-4 ore prima della poppata. Questo intervallo di tempo permette di eliminarli principalmente dal sangue materno e avere così basse concentrazione nel latte. Diversamente per quei medicinali che non riportano dati certi sulla loro sicurezza, sarebbe opportuno che durante l’allattamento, il loro uso venga evitato o che lo stesso allattamento sia interrotto durante la terapia.
Tra i farmaci più comunemente usati si evidenzia come l’utilizzo di antibiotici, nello specifico le tetracicline, abbiano riscontrato nel latte materno elevate concentrazioni, circa il 70% di quelle plasmatiche materne, con la possibilità di legarsi alla dentina producendo variazioni di colore che vanno dal giallo/marrone al grigio nei bambini. Alte concentrazioni sempre nel latte materno, di isoniazide, un altro antibiotico, può causare carenza di piridossina nel neonato, per evitare questo la madre è tenuta ad assumere un supplemento vitaminico. Un’altra classe di farmaci a rischio di raggiungere alte concentrazioni nel latte, tali da avere un effetto farmacologico nel lattante sono gli ipnotici e i sedativi. Ad esempio, i barbiturici somministrati dalle madri a basse dosi, in modo da ottenere solo l’effetto ipnotico, inducono nel neonato sedazione, letargia ed attenuazione dei riflessi di suzione. Anche nel caso di uso di benzodiazepine si ha sempre un effetto sedativo nel lattante, ma in particolare modo bisogna avere una certa attenzione per diazepam, poiché la sua caratteristica che lo contraddistingue è una lunga emivita e questo comporta ad un significato accumulo del farmaco.[109] La classe degli oppioidi, tra cui morfina, eroina e metadone sono
escreti attraverso il latte in quantità sufficienti da indurre nel bambino uno stato di dipendenza, se sono assunti dalla madre in modo permanente, ma questo vale per qualsiasi droga d’abuso. Recentemente è stato riportato un caso di decesso neo-natale da codeina, derivato della morfina considerato sicuro in gravidanza, in cui si è valutato un’abbondante produzione di morfina in quantità eccessive a causa di un metabolismo ultra-rapido della madre per i substrati del citocromo 2D6.[110]
Quindi casi di polimorfismo materni relativi al metabolismo, possono incidere sulla sicurezza e sulla somministrazione di farmaci durante l’allattamento. Proprio per questo motivo, FDA ha pubblicato una nota di attenzione per le madri che allattano, sull’utilizzo di farmaci antidolorifici che contengono codeina.
TAB. 4 - ESCREZIONE NEL LATTE DEI FARMACI PIU’ COMUNEMENTE USATI E POSSIBILI EFFETTI SULL’INFANTE AL SENO.[111]
