PET/TC con [18F]FluoroColina in pazienti con iperparatiroidismo e imaging convenzionale non conclusivo

Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia Scuola di Specializzazione in Medicina Nucleare

Tesi di Specializzazione

PET/TC con [18F]-FluoroColina in pazienti con iperparatiroidismo e

imaging convenzionale non conclusivo

RELATORE

Prof. Duccio VOLTERRANI

CANDIDATO Dott. Stefano BOLA

RIASSUNTO

L’iperparatiroidismo è una comune condizione patologica caratterizzata dalla alterazione del metabolismo fosfo-calcico. Poiché la diagnosi di iperparatiroidismo è stabilita sulla base di rilievi bioumorali anche in assenza dell’effettiva identificazione della o delle ghiandole patologiche, il ruolo della diagnostica per immagini è quello di permettere la corretta localizzazione pre-operatoria del tessuto paratiroideo iperfunzionante ai fini di una pianificazione ottimale dell’intervento chirurgico da effettuarsi preferibilmente mediante l’esplorazione selettiva mirata del collo, in particolare nell'ottica di un intervento di chirurgia mininvasiva. Lo scopo del presente lavoro è stato quello di valutare prospetticamente il valore aggiunto della 18_{F-Colina PET/TC nell’identificare il tessuto} paratiroideo iperfunzionante in pazienti affetti da iperparatiroidismo (nelle sue varie forme), candidati alla terapia chirurgica, con sede della lesione paratiroidea non precisata o dubbia secondo le tecniche diagnostiche convenzionali, ossia ecografia del collo e scintigrafia con 99m_{Tc-sestaMIBI/}99m_{Tc-pertecnetato e acquisizione SPECT/TC.}

INDICE

INTRODUZIONE 5

INQUADRAMENTO CLINICO DELL’IPERPARATIROIDISMO 6

EMBRIOLOGIA ED ANATOMIA 13

CENNI DI TERAPIA 19

IL RUOLO DELLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI 23

Ecografia Tomografia Computerizzata Risonanza Magnetica Scintigrafia con 99m_Tc-sestaMIBI PET/TC con 18_{Fluoro-Colina} Altri Traccianti PET Imaging nel carcinoma delle paratiroidi SCOPO DELLA TESI 48

MATERIALI E METODI 49

RISULTATI 59

DISCUSSIONE 69

INTRODUZIONE

Si definisce iperparatiroidismo una alterazione del metabolismo fosfo-calcico caratterizzata da eccessiva e parzialmente incontrollata secrezione di paratormone (PTH).1

La causa dell’iperfunzionamento spontaneo delle paratiroidi è ancora in parte sconosciuta e, come per molte neoplasie endocrine, l’iperattività è più spesso riconosciuta non sulla base dell’ingrandimento anatomico della ghiandola, ma per gli effetti periferici dell’ormone in eccesso.2 _{Si distinguono abitualmente l’iperparatiroidismo primitivo} ipercalcemico, causato da un’ipersecrezione di PTH dovuta in genere ad un adenoma delle paratiroidi, e l’iperparatiroidismo secondario normocalcemico, caratterizzato anatomicamente da iperplasia ghiandolare, in cui l’ipersecrezione di PTH rappresenta la risposta fisiologica ad una cronica diminuzione del calcio extracellulare comunque determinatasi. In questo secondo caso, i livelli calcemici vengono mantenuti nei limiti di norma a spese di una cronica ipersecrezione di PTH e di un’iperplasia delle paratiroidi. L’iperparatiroidismo secondario è in genere reversibile, tuttavia in alcuni pazienti con iperparatiroidismo secondario di lunga durata può instaurarsi una condizione non reversibile, nota come iperparatiroidismo terziario. In questo caso l’iperfunzione paratiroidea diviene relativamente autonoma, e l’aumentata secrezione ormonale, inizialmente regolata in misura tale da mantenere nei limiti di norma la calcemia, sfugge ai meccanismi di controllo, causando ipercalcemia.3

Meno dell’1% dei casi di iperparatiroidismo primitivo sono poi causati dal carcinoma paratiroideo, rara neoplasia endocrina che rappresenta circa lo 0,005% di tutte le neoplasie del Nord America e della maggior parte dei paesi occidentali4_{, di cui sono riportati in} letteratura circa 400 casi dal 1997.5

INQUADRAMENTO CLINICO DELL’IPERPARATIROIDISMO

L’iperparatiroidismo primario (PHPT) è una condizione morbosa caratterizzata da una serie di sintomi e segni strettamente correlati all’alterazione dell’omeostasi minerale, provocata dall’ipersecrezione di PTH.

Era considerato fino a pochi anni fa una situazione morbosa poco frequente; l’incidenza della malattia ha però subìto un brusco aumento da quando la calcemia viene eseguita come esame di routine. L’iperparatiroidismo primario è il terzo più comune disordine endocrinologico dopo il diabete e l’ipotirodismo6_{. Secondo recenti dati epidemiologici} l’iperparatiroidismo primitivo è molto più frequente nell’età avanzata e nel sesso femminile; in particolare, nelle donne al di sopra dei 60 anni, l’incidenza della malattia è stata stimata nell’ordine di 2 nuovi casi/anno per 1000 soggetti. L’iperparatiroidismo primitivo può essere sostenuto da un adenoma (solitamente unico, 85-90% dei casi), da iperplasia a cellule principali o a cellule chiare (10-15%), o da un carcinoma (entità rara, <1% dei casi di iperparatiroidismo primario).7 _{Il carcinoma paratiroideo è associato a una} recurrence-free a 10 anni del 69% e a una disease-specific survival del 91%.8

L’adenoma è solitamente confinato ad una sola ghiandola, è separato dal tessuto ghiandolare circostante da un setto fibroso e si associa ad atrofia o aspetto normale delle altre paratiroidi. In particolare, la presenza di una seconda ghiandola microscopicamente normale o atrofica garantisce che la lesione in esame è un adenoma. Microscopicamente l’adenoma può essere costituito da ciascuno dei vari tipi cellulari (cellule principali, cellule chiare, cellule ossifile).

L’iperplasia a cellule principali si associa frequentemente ad adenomatosi multiple, in particolare a MEN di tipo I o IIa, caratterizzata da aumento di volume di tutte le paratiroidi, che appaiono di colorito giallo-brunastro. Il tipo cellulare presente è prevalentemente la cellula principale, ma possono esservi anche altri tipi; gli elementi cellulari si aggregano in isolotti tra i quali sono interposte aree di parenchima paratiroideo ricco di tessuto adiposo.

L’iperplasia a cellule chiare è più rara: a differenza di quella a cellule principali, non è familiare e non si associa a neoplasie endocrine multiple. È caratterizzata dall’estremo aumento di peso delle ghiandole (che possono raggiungere anche 125 g, contro i 10 g dell’iperplasia a cellule principali), per la combinazione dell’iperplasia e dell’ipertrofia delle cellule chiare. Macroscopicamente le ghiandole appaiono molli e di colorito rosso cioccolato, con aree cistiche ed emorragiche. Microscopicamente gli elementi cellulari sono caratterizzati da ampio citoplasma chiaro, otticamente vuoto o con rare granulazioni eosinofile.

Il carcinoma delle paratiroidi è raro ed è caratterizzato macroscopicamente da consistenza aumentata e da fissità ai tessuti adiacenti, che sono spesso infiltrati. Microscopicamente il carcinoma differisce dall’adenoma per la prevalente struttura trabecolare, per l’aspetto fusato degli elementi neoplastici e per l’elevato indice mitotico. La presenza di linfonodi latero-cervicali palpabili, di paralisi delle corde vocali e di ricomparsa precoce dell’iperparatiroidismo dopo intervento chirurgico sulle paratiroidi suggeriscono il carcinoma.

La secrezione di PTH, eccessiva e non correlata alla concentrazione extracellulare di calcio, provoca una serie di alterazioni patologiche responsabili delle manifestazioni

cliniche dell’iperparatiroidismo. L’intensa stimolazione dell’attività osteoclastica ed il conseguente incremento dei processi di riassorbimento osseo provocano demineralizzazione, con dismissione in circolo sia dei componenti minerali (calcio e fosforo) sia dei componenti della matrice proteica (idrossiprolina). Le modificazioni patologiche che ne conseguono a carico dell’apparato scheletrico, note come “osteite fibrocistica”, sono caratterizzate da riduzione del numero delle trabecole, sostituzione da parte di tessuto fibroso, formazione di cisti di vario volume, aumento del numero degli osteoclasti, raggruppati talora a formare masse tumorali (osteoclastomi o tumori bruni). I componenti minerali dell’osso, liberati in circolo dai processi di demineralizzazione, vengono eliminati con le urine. Per quanto concerne il calcio, il PTH ne stimola il riassorbimento tubulare, ma quando la concentrazione di calcio nel siero supera determinati livelli (12 mg/dl), la capacità di trasporto massimo tubulare è superata e si ha ipercalciuria. Il PTH favorisce l’eliminazione renale di fosforo, e si osserva quindi costantemente iperfosfaturia e conseguente ipofosforemia, nonostante l’aumentata liberazione di fosforo dal tessuto osseo. Si ha pertanto aumentata eliminazione urinaria di calcio e fosforo, con frequente precipitazione di questi elementi nelle vie urinarie e formazione di calcoli. Il PTH favorisce la conversione della 25OH-vitD in 1,25(OH)2-vitD, ed infatti nell’iperparatiroidismo si osserva un aumento dell’assorbimento intestinale di calcio.

L’ipercalcemia rappresenta la conseguenza più importante di queste alterazioni, che interessano: l’apparato scheletrico, da cui il calcio viene mobilizzato; l’apparato urinario, in cui il calcio viene eliminato in modo inadeguato rispetto all’ipercalcemia; il tubo digerente, in cui il calcio viene assorbito in eccesso.

L’ipercalcemia è responsabile di una serie di manifestazioni cliniche. L’eccesso di calcio circolante può provocare deposizione di sali di calcio nei tessuti molli quando il prodotto di solubilità Ca × P supera i limiti fisiologici (circa 40). Particolarmente colpiti da questo fenomeno sono la cornea (cheratite a banda), i tendini (tendiniti calcifiche), le cartilagini articolari (condrocalcinosi), il parenchima renale (nefrocalcinosi), il pancreas. Si ritiene comunemente che la deposizione di sali di calcio sia responsabile della pancreatite che frequentemente si associa all’iperparatiroidismo; mancano tuttavia sicuri dati a sostegno di questa possibilità. Inoltre l’ipercalcemia è responsabile di una serie di sintomi funzionali a carico del SNC, dell’apparato neuromuscolare, del tubo gastrointestinale e del sistema cardiovascolare, che si ritengono legati ad alterazioni della trasmissione nervosa. La gravità di questi sintomi è correlata con l’incremento dei livelli calcemici. La correzione della calcemia provoca completa remissione di questa sintomatologia. Livelli elevati di calcemia si associano abitualmente a poliuria, da ridotta responsività delle cellule tubulari all’ADH.

Attualmente l’iperparatiroidismo primitivo viene spesso diagnosticato in pazienti oligo- o asintomatici attraverso il rilievo casuale di ipercalcemia. Talvolta nei pazienti anziani la malattia può esordire bruscamente con una crisi ipercalcemica. Nei pazienti sintomatici, la sintomatologia clinica è fedele espressione delle alterazioni del metabolismo minerale causate dall’eccesso di PTH, ed in particolare dall’ipercalcemia. L’ipercalcemia provoca sintomi di ordine generale e manifestazioni d’organo a livello dell’apparato uropoietico e del sistema scheletrico.

In conclusione, i numerosi sintomi dell’iperparatiroidismo primitivo possono presentarsi con intensità assai variabile e nessuno di essi è sufficientemente specifico per la diagnosi.

La diagnosi di iperparatiroidismo primitivo viene invece posta in base al rilievo di iperipercalcemia associata a livelli di PTH immunoreattivo elevati. È buona norma ripetere la determinazione della calcemia almeno tre volte, eliminando gli errori dovuti ad alterazioni della protidemia. Il dosaggio del PTH che fornisce risultati più attendibili dal punto di vista clinico è quello effettuato con antisiero che permette la determinazione della molecola intera. Le altre alterazioni del metabolismo minerale - ipofosforemia, iperfosfaturia - sono elementi diagnostici di supporto utili per la diagnosi differenziale con altre forme di ipercalcemia. Un’ulteriore conferma alla diagnosi è fornita dall’eventuale presenza di calcolosi renale, di calcificazioni renali parenchimali da nefrocalcinosi, di lesioni ossee: alterazioni, tutte, che vanno comunque ricercate.

Sono descritte altre alterazioni ematochimiche: iperuricemia, anemia, aumento della VES, ipomagnesiemia, ipokaliemia ed acidosi ipercloremica. Tutte queste alterazioni sono strettamente legate all’iperparatiroidismo e regrediscono dopo paratiroidectomia. Rivestono scarsa importanza dal punto di vista diagnostico.3

Figura 1: Principali sintomi dell’iperparatiroidismo (da Rugarli C. Medicina interna sistematica. 2014)

L’iperparatiroidismo secondario (SHPT) è la condizione clinica che consegue alla ipersecrezione di ormone paratiroideo (PTH) compensatoria di uno stato ipocalcemico cronico. Può manifestarsi in corso di sindromi da malassorbimento, deficit di vitamina D, tubulopatie con perdita di calcio, pseudoipoparatiroidismo (gruppo eterogeneo di disordini endocrini rari caratterizzati da resistenza all’azione del PTH), ipocalcemia ipercalciurica familiare e metastasi osteoblastiche, ma si esprime in tutta la sua intensità nell’insufficienza renale cronica (IRC), costituendone una delle complicanze più frequenti. Trova il suo movente patogenetico nelle alterazioni metaboliche che coinvolgono la biodisponibilità della vitamina D, il bilancio tendenzialmente negativo del calcio, la ritenzione del fosforo e la ridotta risposta del tessuto osseo all’effetto calcemizzante del PTH9_{, e che si associano ad iperplasia delle paratiroidi e ad aumentata sintesi e secrezione} di PTH.10

In corso di SHPT inizialmente le cellule paratiroidee crescono diffusamente e in modo policlonale per poi proliferare in modo aggressivo formando noduli paratiroidei a crescita monoclonale.11

Il persistente incremento del PTH in corso di IRC non solo è causa di gravi disordini scheletrici (osteodistrofia renale) associati ad elevato turnover osseo e conseguente rimodellamento osseo e fibrosi peritrabecolare, ma è di per sé causa di tossicità sistemica con aumento del rischio di morbilità e mortalità per eventi cardiovascolari nei pazienti in dialisi.12

Questo effetto patologico si realizza attraverso meccanismi diretti (alterazioni della struttura del muscolo cardiaco e di quella vascolare) e indiretti (alterato metabolismo glico-lipidico, ipertensione, calcificazioni vascolari e dei tessuti molli).13

È possibile che in corso di iperparatiroidismo secondario le paratiroidi si svincolino completamente dai meccanismi di controllo della secrezione del PTH divenendo del tutto autonome.

In questo caso si parla di iperparatiroidismo terziario (THPT), evenienza che si verifica con maggiore frequenza in pazienti con IRC e SHPT coesistenti da anni. Nelle forme terziarie i livelli di PTH aumentano decisamente così come quelli di calcemia e questo consente di porre la diagnosi differenziale con il SHPT, situazione in cui la calcemia tende di norma ai limiti bassi. A livello clinico, le alterazioni ossee divengono ancora più evidenti e frequenti risultano le calcificazioni a carico dei tessuti molli. Una diagnosi di THPT è comunque accertabile solo nei pazienti trapiantati di rene che conservano una buona funzione renale e presentano elevati livelli di PTH. Nei pazienti con IRC in trattamento emodialitico o in dialisi peritoneale il perpetuarsi di alterazioni del metabolismo minerale che conducono all’iperparatiroidismo rende solo probabile, ma mai certa, la diagnosi di iperparatiroidismo terziario.14

EMBRIOLOGIA ED ANATOMIA

Lo studio dell’embriologia delle paratiroidi è requisito indispensabile per comprenderne i rapporti anatomici e per gestire l’approccio chirurgico: percorrere le varie fasi dello sviluppo di queste ghiandole consente, infatti, di immaginare e prevedere la loro localizzazione, i loro rapporti con le strutture limitrofe, le loro eventuali ectopie.

L’apparato branchiale embrionale è rappresentato dagli archi e dalle tasche branchiali. Gli archi branchiali sono strutture mesodermiche rivestite esternamente di ectoderma ed internamente di endoderma e sono separati tra loro da invaginazioni della superficie esterna (tasche branchiali ectoblastiche) ed interna (tasche branchiali endoblastiche) dell’embrione.

Alla IV settimana di vita l’embrione umano, lungo circa 5 mm, è dotato di 4 archi branchiali, 4 tasche branchiali ectoblastiche e 5 tasche branchiali endoblastiche. Le ghiandole paratiroidi sono formazioni di origine epiteliale che nascono nella porzione dorsale della terza e della quarta tasca branchiale endoblastica, mentre il tessuto connettivo che le sostiene deriva dal mesoderma sottostante.

La porzione dorsale della terza tasca branchiale endoblastica dà origine, prima della comparsa del rudimento timico, all’abbozzo della ghiandola paratiroide inferiore mentre la sua porzione ventrale genera l’abbozzo del timo. La paratiroide superiore origina invece dalla porzione dorsale della quarta tasca branchiale endoblastica. La porzione ventrale di quest’ultima, che generalmente incorpora i rudimenti della quinta tasca branchiale, ha un destino non chiaro. Una parte infatti scompare, una parte dà origine ad un abbozzo di timo, che successivamente regredisce, ed una parte al corpo ultimobranchiale (abbozzo tiroideo

laterale). L’incorporazione del corpo ultimobranchiale nell’abbozzo tiroideo mediano, in prossimità dell’ingresso dell’arteria tiroidea inferiore nella ghiandola tiroide, determina un rigonfiamento sul profilo postero-laterale del lobo tiroideo, noto come tubercolo di Zuckerkandl. Il corpo ultimobranchiale concorre a formare una parte laterale del lobo tiroideo compresa tra l’1 ed il 30% e conduce alla tiroide le cellule C, dette anche parafollicolari, che producono la calcitonina. L’origine congiunta del corpo ultimobranchiale e della paratiroide superiore rende conto del fatto che frammenti di paratiroide possano rimanere inclusi nel parenchima tiroideo. In base alla loro origine embrionale, convenzionalmente le paratiroidi inferiori vengono denominate P3 e le superiori P4.14–16

Le ghiandole paratiroidi sono strutture piccole, solitamente ovoidali, della forma di un piccolo fagiolo e solo occasionalmente sferiche, che presentano una sottile capsula di tessuto connettivo con setti intraghiandolari, anche se non esistono dei veri e propri lobuli distinti. Il parenchima ghiandolare è costituito da cordoni anastomizzati di gruppi di cellule circondate, dall'interno verso l'esterno, da esili trabecole costituite da un delicato traliccio di fibre reticolari e percorse da una ricca rete di capillari, nervi e vasi linfatici.

Misurano mediamente da 5x3x1 mm a 8,3x4,4x1,8 mm. Il peso medio varia da 35 a 40 mg, in relazione al sesso ed all’età, ed è maggiore nel maschio e nel soggetto di età compresa tra i 20 ed i 30 anni, minore nella femmina e nella fascia di età compresa tra 70 ed 80 anni.17

Vi è una significativa variabilità nel numero e nella sede delle paratiroidi: si considera normale una dotazione di quattro ghiandole. Sono stati riportati casi nei quali sono state

reperite più di 6 paratiroidi, anche se è estremamente raro trovare pazienti con meno di tre o più di cinque ghiandole.18

P4, in sede tipica, si trova nei pressi dell’articolazione cricotiroidea. Il margine posteriore del lobo tiroideo ed in particolare la sua porzione compresa tra l’arteria tiroidea inferiore e il polo superiore è una guida molto attendibile per la sua ricerca: nel 77% circa dei casi la ghiandola si localizza, infatti in un’area circoscritta di 2 cm di diametro, 1 cm superiormente all'incrocio tra il nervo laringeo inferiore e l’arteria tiroidea inferiore. In conseguenza del breve tragitto della migrazione embriologica la posizione delle ghiandole superiori è più costante di quella delle inferiori. A volte però, per un errore migratorio, anche P4 può trovarsi in sede atipica (ectopia congenita o embriologica). L’ectopia congenita di P4 si verifica in un’area di dispersione assai contenuta che comprende principalmente la superficie posteriore del 1/3 superiore del lobo tiroideo (circa 15%), generalmente in prossimità del suo peduncolo vascolare. Assai più di rado (circa 4%) P4 si trova in profondità, posteriormente alla faringe o all’esofago ed eccezionalmente (circa 1%) si arresta, per difetto di migrazione al di sopra del polo tiroideo superiore. P4 può anche trovarsi più caudalmente, a livello del polo tiroideo inferiore: in tal caso è sospesa ad un lungo ed esile peduncolo vascolare che origina dall’arteria tiroidea inferiore.

Molto di rado (<2%) tutte le ghiandole, ma più frequentemente le superiori per la fusione del corpo ultimobranchiale con l’abbozzo tiroideo mediano, possono trovarsi all’interno del lobo tiroideo (ectopia intratiroidea), vale a dire essere interamente inglobate nel parenchima ghiandolare: questa sede è assolutamente diversa da quella sub-capsulare dove le ghiandole possono incontrarsi con frequenza assai maggiore. L’ectopia acquisita invece, è secondaria all’aumento ponderale da causa patologica della ghiandola che dalla propria

sede naturale migra in senso caudale per influenza della gravità, favorita dall’escursione dell’asse laringo-tracheale legata alla deglutizione e dalla pressione negativa intratoracica dell’atto inspiratorio. La sede dell’ectopia dipende dalla posizione originale della ghiandola. La migrazione di P4, più frequente per maggiore lassità dei piani fasciali posteriori, segue il piano vertebrale lungo l’esofago con un tragitto posteriore all’arteria tiroidea inferiore ed al nervo laringeo inferiore. Più spesso, la discesa si arresta a livello del polo tiroideo inferiore; più di rado, la ghiandola scivola nel mediastino postero-superiore seguendo il solco tracheo-esofageo. Nella sua discesa la ghiandola viene sempre seguita dal proprio peduncolo vascolare che origina nel collo dal sistema vascolare tiroideo e testimonia la sua origine.

P3 in sede tipica si trova in prossimità del polo tiroideo inferiore (circa 60%) dove giace inferiormente, lateralmente o posteriormente ad esso ad una distanza non superiore ad 1 cm

Figura 2: Localizzazioni di P4 (da Syllabus Società Italiana

dal lobo tiroideo. P3 è solitamente situata più medialmente di P4 e sempre davanti al nervo laringeo inferiore. In sede tipica, il rapporto delle paratiroidi con il nervo laringeo inferiore è costante: P3 si trova sempre davanti, vale a dire in posizione ventrale, mentre P4 si trova in posizione dorsale rispetto al nervo. L’ectopia congenita di P3 da difetto o eccesso di migrazione embrionale è frequente ed interessa una area assai vasta, topograficamente estesa dall’angolo della mandibola al pericardio. Nel 20% dei casi si trova inferiormente al polo tiroideo inferiore lungo il legamento tireotimico o, ancora più caudalmente, nel mediastino anteriore all'interno del timo (2%). Circa nell’8% dei casi P3 può trovarsi medialmente al polo tiroideo inferiore a ridosso della trachea. Inoltre, se il distacco dal timo è precoce, P3 può restare in alto, sopra il polo superiore della tiroide o lungo il suo margine posteriore (circa 8%). In questi casi è possibile distinguere P3 da P4 solo istologicamente per la presenza di residui timici.

Figura 3: Localizzazioni di P3 (da Syllabus Società Italiana

L’ectopia acquisita di P3 è rara per la maggiore consistenza delle strutture limitrofe e avviene sempre verso il mediastino antero-superiore, seguendo il piano del legamento tireo-timico e solo eccezionalmente può raggiungere il solco tracheo-esofageo quando la sua sede iniziale era postero-laterale al polo tiroideo inferiore: anche in questo caso l’identità ghiandolare è testimoniata dal peduncolo vascolare.

Nel mediastino si possono quindi trovare sia P3 normali trascinate dal timo, che presentano generalmente una vascolarizzazione mediastinica, sia P3 e P4 patologiche, originariamente cervicali e migrate caudalmente per aumento ponderale ma che conservano la loro originale vascolarizzazione cervicale.

In conclusione, vale l’affermazione che l’ectopia congenita, determinata da un “errore” embriologico, è prevalente per P3, mentre quella acquisita da causa patologica coinvolge assai più frequentemente P4. Queste nozioni sono essenziali nella ricerca delle ghiandole in entrambe le sedi, normale ed ectopica.

Altro importante concetto è la simmetria di posizione (destra-sinistra) che si verifica nell’80% circa dei casi per P4 e nel 60% dei casi per P3. La simmetria di posizione deve essere sempre considerata nella ricerca di una ghiandola mancante che può essere agevolata dalla sede della sua omologa controlaterale. D’altro canto, se una ghiandola si trova in sede atipica, la controlaterale va ricercata in un’area più ampia poiché la simmetria in questo caso tende ad essere meno marcata.

CENNI DI TERAPIA

La chirurgia è l'unico trattamento curativo per l’iperparatiroidismo primario.

Secondo recenti raccomandazioni19_{, la chirurgia è indicata in tutti i pazienti con diagnosi di} iperparatiroidismo primario di età inferiore a 50 anni, in tutti i pazienti sintomatici, e nei pazienti asintomatici con una delle seguenti condizioni alla diagnosi o durante il follow-up: un livello sierico di calcio superiore di 0,25 mmol/L (>1 mg/dL) rispetto al limite superiore della norma, un tasso di clearance della creatinina calcolato inferiore a 60 mL/min, un livello di calcio nelle urine delle 24 h superiore a 10 mmol (> 400 mg), riscontro di T-score -2,5 o inferiore a livello della colonna lombare, bacino, collo del femore o terzo distale del radio, misurato mediante Dual-energy X-ray absorptiometry (Z-score nelle donne in premenopausa e negli uomini di età <50 anni), rilievo di frattura vertebrale osservata negli studi di imaging, aumento del rischio di nefrolitiasi o nefrocalcinosi osservato all’imaging (radiografia, ultrasuoni o TC).

La chirurgia convenzionale si basa sull'ispezione delle 4 ghiandole paratiroidi attraverso l'esplorazione cervicale bilaterale, che ancora oggi rappresenta il gold standard. Negli ultimi anni, tuttavia, c'è stato un significativo spostamento verso interventi mirati, che possono essere eseguiti durante la chirurgia a cielo aperto o mediante approcci endoscopici, che hanno di fatto cambiato il dogma dell’esplorazione bilaterale come intervento di routine. Questo cambiamento è stato guidato fondamentalmente da tre sviluppi tecnologici: tecniche di imaging più sensibili, che hanno consentito rilevamento/localizzazione preoperatorio delle lesioni, disponibilità di sonde gamma, con la possibilità di eseguire interventi di chirurgia radioguidata, monitoraggio intraoperatorio del PTH, per verificare l'assenza di altre ghiandole iperattive.20,21

La paratiroidectomia mirata presenta numerosi vantaggi: un tasso inferiore di complicanze (come ipoparatiroidismo, lesioni ai nervi o cicatrici non estetiche), un tempo operatorio più breve, una maggiore possibilità di sfruttare l’anestesia locale, e una più breve ospedalizzazione del paziente.

Come dimostrato da studi condotti prima che fosse disponibile l'imaging moderno, in assenza di studi di localizzazione preoperatoria mediante esami di diagnostica per immagini, l'esplorazione cervicale bilaterale è curativa nel 92%-95% dei pazienti sottoposti a chirurgia per iperparatiroidismo primario. In effetti, un chirurgo esperto può identificare la maggior parte delle ghiandole patologiche 22,23_.

Tuttavia, l'imaging preoperatorio consente la selezione di pazienti idonei alla chirurgia mirata e l'identificazione delle ghiandole ectopiche. L'incidenza delle ghiandole ectopiche è stimata tra il 6% e il 16%. La maggior parte delle ghiandole ectopiche presenta un'ectopia minore (ad es. nei legamenti tireotimici, nel solco tracheoesofageo o parzialmente incorporate nella tiroide) e sono facilmente localizzate da un chirurgo esperto. Tuttavia, alcune ghiandole paratiroidi presentano un'ectopia maggiore, che può portare a fallimento chirurgico, anche per chirurghi esperti, e può essere una fonte di contenzioso medico. Ad esempio, l'1-2% dei soggetti ha ghiandole ectopiche che richiedono un intervento di chirurgia toracica piuttosto che un approccio a livello cervicale.24

L'imaging preoperatorio presenta in effetti numerosi vantaggi anche laddove si esegua la cervicotomia bilaterale classica:

- riduce l'entità della dissezione anatomica o delle resezioni e morbilità tiroidee non necessarie, in particolare per quanto riguarda la paralisi del nervo laringeo ricorrente, l'ipoparatiroidismo e gli ematomi;

- riduce i tempi operatori: il chirurgo inizia esplorando il sito sede del reperto, inviando poi il sospetto adenoma per l’esame anatomo-patologico mentre l’intervento procede con l'ispezione delle restanti ghiandole paratiroidi;

- laddove si sospetti un’iperplasia multighiandolare permette di pianificare un’approccio chirurgico ottimale;

- rileva le ghiandole cervicali ectopiche senza la necessità di dissezioni estese; - rileva ghiandole toraciche che non sono accessibili attraverso il collo.

Uno studio del 2012 di Dy et al25 _{ha evidenziato come, anche in un centro con grande} esperienza come la Mayo Clinic, il tasso di fallimento chirurgico nei pazienti con scintigrafia negativa poteva raggiungere il 10% nonostante il dosaggio del PTH intraoperatorio.

Un altro punto da considerare è che la chirurgia mirata può richiedere la conversione in chirurgia esplorativa bilaterale in circa il 20% dei casi. La conversione è spesso dovuta a una non corretta interpretazione dell'imaging: localizzazione errata o mancato sospetto diagnostico di iperplasia multighiandolare identificata solamente dall'ispezione della ghiandola ipsilaterale o attraverso il monitoraggio intraoperatorio del PTH.26

Infine è necessario considerare i pazienti con iperparatiroidismo persistente o recidivante che andranno incontro a un nuovo intervento chirurgico: la decisione di operare nuovamente dovrebbe essere presa con attenzione, poiché il tasso di complicanze, in particolare la paralisi del nervo laringeo ricorrente (più del 15% dei casi), e l’ipoparatiroidismo iatrogeno (più del 20% dei casi) è più elevato rispetto a un primo intervento chirurgico, anche per i team più esperti.27

In sintesi, come indicato nelle linee guida EANM (European Association of Nuclear Medicine) e SNMMI (Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging), un buono studio di imaging preoperatorio con un’accurata localizzazione del reperto paratiroideo può svolgere un ruolo cruciale nella selezione dei candidati per la chirurgia mirata.

IL RUOLO DELLA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI

La diagnostica per immagini non ha un ruolo diagnostico dirimente, poichè la diagnosi di iperparatiroidismo (nelle sue forme fondamentali sopradescritte), come già detto, è stabilita sulla base di rilievi bioumorali e tale diagnosi resta valida anche in assenza dell’effettiva identificazione della o delle ghiandole iperfunzionanti. Il ruolo della diagnostica per immagini è quello di permettere la localizzazione pre-operatoria delle ghiandole patologiche mettendo il chirurgo nelle condizioni di potere pianificare al meglio l'intervento da effettuare e consentendo così l'esplorazione selettiva mirata del collo, in particolare nell’ottica di un intervento di chirurgia mini-invasiva. Inoltre, l'identificazione preoperatoria delle paratiroidi patologiche, oltre che comportare una migliore condizione psicologica sia dell'operatore sia del paziente, consente la riduzione dei tempi dell'intervento, dell'entità dell'anestesia necessaria, della morbilità intra e post-operatoria e, infine, un’effettiva riduzione degli interventi infruttuosi (cervicotomia “in bianco”). Se poi il paziente è stato già sottoposto a precedente intervento di paratiroidectomia subtotale e, a causa della persistenza/recidiva di malattia (iperparatiroidismo persistente o recidivante), necessiti di un secondo intervento, la localizzazione preoperatoria delle ghiandole patologiche diviene necessaria considerando l’aumentata difficoltà tecnica ed il rischio intraoperatorio in caso di re-intervento.28

Come detto, non essendo una procedura diagnostica in senso stretto, l’imaging paratiroideo è riservato ai pazienti in cui sia programmato un intervento chirurgico: per ridurre procedure non necessarie, vi è consenso sul fatto che l'imaging delle paratiroidi non debba essere prescritto fino a quando non sono stabilite la diagnosi e le indicazioni per

l'intervento, ed il paziente abbia accettato di sottoporsi al trattamento chirurgico stesso. La mancanza di imaging positivo non dovrebbe precludere la terapia chirurgica.

Ad oggi non vi è un consenso unanimemente definito su quale sia la tecnica di imaging da utilizzare preferibilmente nel management pre-chirurgico del paziente: le Guidelines for the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism (4th _{International} Workshop – Firenze 2013)19_{, riportano semplicemente che l’approccio più comunemente} utilizzato è rappresentato dall’imaging medico-nucleare con 99m_{Tc-sestaMIBI e SPECT/TC,} abbinato all’ecografia (US), con il progressivo aumento di utilizzo negli ultimi anni della TC, dopo l’introduzione della 4D-TC che ne aumenta la sensibilità. Le Linee Guida della American Association of Endocrine Surgeons for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism29 _{(2016) raccomandano che i pazienti candidati alla} paratiroidectomia dovrebbero essere indirizzati a uno specialista esperto per decidere quali studi eseguire basandosi sulla conoscenza delle capacità di imaging territoriali, citando principalmente ecografia e scintigrafia con 99m_{Tc-sestaMIBI (nei suoi vari protocolli)} combinate insieme (per aumentare accuratezza e sensibilità), e 4D-TC come modalità emergente; inoltre la RM può essere considerata in caso di reinterventi chirurgici, localizzazioni complicate o controindicazione alle radiazioni ionizzanti. Più recentemente la American Academy of Otolaryngology Head & Neck Surgery (AAO-HNS) ha elaborato un consensus statement sull’imaging paratiroideo (2018) che afferma quanto segue: “la selezione di immagini preoperatorie può facilitare la localizzazione delle ghiandole paratiroidee iperfunzionanti e quindi migliorare l’outcome per i pazienti sottoposti a chirurgia per iperparatiroidismo. Esempi di modalità di imaging che forniscono la localizzazione anatomica preoperatoria più accurata e dettagliata delle ghiandole

paratiroidee iperfunzionanti includono ma non si limitano a: ecografia del collo ad alta risoluzione; TC collo/mediastino con mezzo di contrasto; scintigrafia con 99m_Tc-sestaMIBI con SPECT /CT; e Risonanza Magnetica”30_.

Ancora, recentemente, un update dell’American Head and Neck Society Endocrine Surgery Section sull’imaging paratiroideo31 _{(2019) nei candidati alla chirurgia con} iperparatiroidismo primario raccomanda di utilizzare la scintigrafia con sestaMIBI planare, SPECT, SPECT/TC, la TC di collo/mediastino con mdc, la RM, e la 4D-TC, in combinazione con l’ecografia del collo ad alta risoluzione, per localizzare pre-operatoriamente le ghiandole paratiroidi patologiche. La scelta della tecnica di imaging dipende in gran parte dalle preferenze del chirurgo, dalla tecnologia disponibile e dalla competenza radiologica locale.

Come già detto, la negatività degli studi di imaging non costituisce controindicazione alla chirurgia, ma è vero che in questo caso la propensione ad inviare il paziente alla chirurgia si riduce, e la cervicotomia esplorativa viene di fatto riservata a condizioni in cui l’iperparatiroidismo è più grave. In Italia la gestione del paziente con iperparatiroidismo è di più frequente appannaggio dell’endocrinologo piuttosto che del chirurgo: una sicura identificazione e localizzazione topografica dell’adenoma non è criterio per inviare automaticamente il paziente all’intervento, ma certamente aumenta la propensione verso la chirurgia.

Ecografia (US)32

L’esame ecografico delle paratiroidi non si discosta in modo significativo, dal punto di vista dell’esecuzione tecnica, dall’esame delle altre strutture della regione cervicale. La

sede anatomica superficiale delle paratiroidi impone la scelta di trasduttori ad elevata frequenza di scansione (7,5-13 Mhz), meglio se del tipo lineare per l’ampio campo di vista vicino e per il costante rapporto geometrico tra il fascio e le strutture esaminate. Per quanto riguarda l’impiego del modulo color-Doppler si utilizza una taratura tale da evidenziare flussi a bassa e bassissima velocità, con fondo scala compreso tra 3 e 6 cm/s. Si deve fare uso di finestre colore con dimensioni tali da comprendere la massa studiata e il minimo tessuto circostante, in modo tale da incrementare il “frame-rate” ed evitare contemporaneamente l’eccessiva distrazione dell’operatore causata dalla presenza di artefatti da movimento, inevitabili se si utilizzano finestre-colore con dimensioni eccessive o addirittura lo schermo intero. Il parametro “guadagno-colore” (color-gain) è, di norma, regolato intorno al 65% e può risultare utile l’adozione di un basso filtraggio che non superi, comunque, i 100 Hz: tali procedure sono finalizzate ad evitare la possibile insorgenza di artefatti da pulsatilità trasmessa dai vasi carotidei e dagli atti respiratori. Nel processo dinamico di acquisizione e selezione delle immagini è inoltre utile l’impiego del dispositivo Cineloop Image Review. L’integrazione dello studio qualitativo color-Doppler con l’indagine semi-quantitativa condotta con Doppler pulsato, caratterizzato da frequenza di emissione (da 3,5 MHz a 6 MHz) inferiore a quella utilizzata per l’analisi B-mode e colore in tempo reale, prevede la selezione di un “volume campione” identificato sulla mappa vascolare al fine di ottenere informazioni velocimetriche utili alla valutazione degli indici di resistenza e di pulsatilità. Questa fase dell’esame comporta, in linea generale, l’impiego di una Pulse Repetition Frequency (PRF) di circa 2500 Hz che necessita tuttavia di essere regolata, volta per volta, per evitare la comparsa di artefatti di “aliasing”.33

L'ecografia è una tecnica che ha il vantaggio di non essere invasiva, di essere a costo relativamente basso e ripetibile, pur essendo per sua natura operatore dipendente. La sensibilità di tale indagine, infatti, varia tra il 30% ed il 70%34–36_{, in base all'esperienza} dell'ecografista. La specificità invece è bassa, in quanto le caratteristiche ecografiche delle formazioni nodulari evidenziate non sono specifiche delle paratiroidi, ma possono essere comuni ad altre strutture anatomiche, come linfonodi patologici, vasi e noduli tiroidei. Il vantaggio dell'ecografia è quello di fornire informazioni sulle dimensioni della ghiandola, sulla topografia e sui rapporti con le strutture circostanti (tiroide, esofago, grossi vasi). Essa, inoltre, può evidenziare l’eventuale presenza di noduli tiroidei, che possono controindicare, a causa delle loro caratteristiche cinetiche di captazione del 99m Tc-sestaMIBI, l'esecuzione di un intervento mini-invasivo di paratiroidectomia radioguidata, o indicare la necessità di ulteriori approfondimenti diagnostici, come l'agoaspirato tiroideo con esame citologico.

L’accuratezza diagnostica aumenta quando l’ecografia sia eseguita in associazione ed a completamento di uno studio scintigrafico con 99m_{Tc-Sestamibi: tale associazione, infatti, in} caso di aree di ipercaptazione di dubbia interpretazione alla scintigrafia, permette di differenziare l’origine tiroidea o paratiroidea del reperto.37

Dal punto di vista della semeiotica ecografica convenzionale, non esistono differenze significative, segnalate in letteratura, fra la ghiandola paratiroide iperplasica e l’adenoma paratiroideo (tuttavia una paratiroide aumentata di volume in più di una localizzazione tipica permette di far sospettare la presenza di un coinvolgimento multighiandolare); in entrambi i casi la ghiandola si presenta come una formazione ovalare solida, amigdaliforme, tipicamente fortemente ipoecogena (iperecogena in caso di involuzione

adiposa) con limiti netti e struttura omogenea. Le paratiroidi sono di solito localizzate posteriormente ed in contiguità con il parenchima tiroideo, da cui sono separati da un sottile orletto iperecogeno periferico, riferibile alle strutture capsulari e, forse, anche allo strato di parenchima normale che in molti casi circonda sia l’adenoma paratiroideo sia la ghiandola iperplasica. Le paratiroidi superiori sono più facilmente individuabili, quelle inferiori lo sono meno, in quanto possono localizzarsi al di sotto del polo tiroideo inferiore e nel legamento tireotimico. Altre sedi di difficile reperimento di ghiandole ectopiche, sono la regione paratracheale e retrotracheale, retroesofagea e substernale, in quanto il tessuto osseo e l'aria contenuta nelle laringe e nella trachea impediscono la trasmissione del fascio degli ultrasuoni.

L’esame con color-Doppler permette di osservare la costante vascolarizzazione all’interno della ghiandola, mentre manca la vascolarizzazione periferico-capsulare, tipica di alcune formazioni nodulari della tiroide. In alcuni casi è possibile osservare un ramo dell’arteria tiroidea inferiore raggiungere la ghiandola e penetrarvi. Le velocità del flusso rilevate sono dell’ordine di 20 cm/s (4-44 cm/s): tale valore, nettamente inferiore a quello rilevabile nel contesto di noduli tiroidei, agevola la diagnosi differenziale tra questi ultimi e paratiroidi iperplastiche con ectopia intratiroidea. La vascolarizzazione intraghiandolare delle paratiroidi presenta comunque possibili varianti relative alla quantità e distribuzione dei vasi nel contesto del parenchima. In circa il 60% dei casi, la vascolarizzazione è costituita da multipli tralci vascolari più o meno numerosi e irregolari; nel 25% dei casi la vascolarizzazione è ricca ed uniformemente distribuita; nel 10-15% dei casi si osservano solo piccoli spot colorati mentre, nel restante 5%, non è possibile evidenziare alcuna struttura vascolare, neanche usando le scale di velocità più basse.38

Tomografia Computerizzata (TC)

L’imaging TC è meno comunemente usato per la localizzazione preoperatoria nel paziente con iperparatiroidismo, ed è di solito riservato (come la risonanza magnetica) per rilevare sospetti ectopici in pazienti già sottoposti a chirurgia, in cui la precedente paratiroidectomia non è riuscita a risolvere la condizione di iperparatiroidismo.39

La TC viene ad essere presa in considerazione anche nei pazienti in cui gli esami di imaging di prima linea (ecografia e scintigrafia) sono negativi40 _{o nei pazienti in cui} l’ecografia è negativa, ma la scintigrafia suggerisce la presenza di una lesione ectopica41_. Gli adenomi e le iperplasie sono di norma ipodensi rispetto al parenchima tiroideo; gli adenomi presentano in genere un buon contrast-enhancement che li rende isodensi. La differenziazione dei noduli paratiroidei da quelli tiroidei può risultare difficile, come pure la differenziazione dai linfonodi laterocervicali42_.

La TC è superiore nella localizzazione degli adenomi paratiroidei a livello degli spazi retrotracheale, retroesofageo e mediastinico rispetto all’ecografia. D'altra parte, paratiroidi situate nella parte inferiore del collo o vicino alla ghiandola tiroidea non sono facilmente rilevabili dalla TC.

La sensibilità generale riportata della TC per l'identificazione preoperatoria delle ghiandole paratiroidi iperplastiche varia tra il il 46% e l'80%. A causa della frequente ipervascolarizzazione delle paratiroidi anormali, l’utilizzo del mezzo di contrasto aumenta la sensibilità della metodica fino all'80%. Nei pazienti con malattia multi-ghiandolare, la TC ha un'alta sensibilità e un alto valore predittivo positivo, soprattutto se eseguito con la cosiddetta modalità 4D.43,44

Rispetto alla scintigrafia con sestaMIBI, la TC ha il vantaggio di un tempo di esecuzione più breve, associato a un costo complessivo sostanzialmente comparabile; dovrebbero tuttavia essere adottati protocolli di acquisizione dedicati al fine di mantenere basso il carico dosimetrico, altrimenti relativamente elevato, se confrontato con l’esame scintigrafico.

Sebbene la disponibilità e la logistica locali dettino frequentemente la sequenza dei passaggi per l’imaging di localizzazione preoperatoria delle lesioni paratiroidee iperfunzionanti, ci sono alcuni proponenti per l'uso della TC (da sola, combinata con l’ecografia o con la scintigrafia con sestaMIBI) come approccio di prima linea, piuttosto che la combinazione degli ultrasuoni con la scintigrafia con sestaMIBI.45,46

Alcuni studi suggeriscono che la 4D-TC è superiore alla scintigrafia e la raccomandano come studio iniziale di localizzazione nell’iperparatiroidismo primario47_.

La 4D-TC per l’imaging paratiroideo è una tecnica riportata in letteratura per la prima volta nel 2006 (Rodgers et al)48_{: le prime 3 “dimensioni” sono quelle di una classica TC} multiplanare (acquisizione assiale con ricostruzione coronale e sagittale); la “quarta dimensione” è rappresentata dalla variazione nel tempo dell’enhancement delle strutture studiate. Il protocollo per la localizzazione degli adenomi paratiroidei prevede in genere l'esecuzione di 1 fase basale e 3 fasi vascolari: scansione pre-contrasto seguita da scansione di fase arteriosa (25-30 secondi dopo l'inizio del bolo di contrasto), scansione di fase venosa (~30 secondi dopo la scansione di fase arteriosa), e scansione di fase ritardata (~30 secondi dopo la scansione di fase venosa). Questo tipo di acquisizione permette di distinguere le caratteristiche di uptake e wash-out del mezzo di contrasto in un tessuto altamente vascolarizzato (come l’adenoma) rispetto a quelle osservate nel tessuto tiroideo

(parenchima e noduli) e nei linfonodi. Una stima della dose di radiazione somministrata durante un tipico esame 4D-TC a quattro fasi è di circa 27 mSv49_.

Nonostante alcuni buoni risultati, ci sono ancora molte controversie sul fatto che una 4D-TC possa identificare in modo affidabile una malattia multighiandolare o differenziare i noduli tiroidei dalle lesioni paratiroidee, soprattutto perché, negli studi esistenti, la 4D-TC è stata utilizzata per lo più selettivamente in casi difficili senza concordanza con tutte le altre tecniche di imaging disponibili, e soprattutto non è stata confrontata direttamente con la scintigrafia di sottrazione20_{. Inoltre la sensibilità della 4D-TC nella diagnosi di malattia} multighiandolare risultava solo del 32% nello studio di Kukar et al (2015)47 _{e del 14%} nello studio di Madorin et al (2013)50_{. In aggiunta, come visto, un esame 4D-TC utilizza un} protocollo a 4 (o 3) fasi, che eroga una dose elevata alla tiroide: circa 90 mGy per un protocollo a 3 fasi51_{, con una dose assorbita che può arrivare ad essere 57 volte superiore} rispetto all’esame scintigrafico per un protocollo a 4 fasi31_{, introducendo così almeno la} possibilità di rischio di cancro alla tiroide, sebbene il livello di esposizione possa variare in base ai protocolli specifici adottati, il che rappresenta un problema non trascurabile nei pazienti più giovani; la 4D-TC richiede inoltre l'iniezione di mezzo di contrasto iodato in una popolazione in cui la compromissione renale non è rara.

Svantaggi evidenti dell'imaging TC includono, dunque, un carico di radiazioni elevato per i pazienti e la necessità di utilizzare un mezzo di contrasto somministrato per via endovenosa; quest'ultima caratteristica presenta, come noto, rischi associati e controindicazioni rigorose, ad esempio, nei pazienti con precedenti reazioni allergiche agli agenti di contrasto iodati o nei pazienti con ridotta funzionalità renale.

Risonanza Magnetica (RM)

La risonanza magnetica è attualmente meno utilizzata della TC come procedura di imaging di seconda linea per la localizzazione preoperatoria delle lesioni paratiroidee, principalmente a causa del difficile accesso a questa modalità di imaging52_.

Ha fondamentalmente le stesse indicazioni della TC, alla quale è preferibile nella ricerca di paratiroidi cervicali42_.

Viene tuttavia sfruttata in pazienti con studi di localizzazione negativi o discordanti, quelli con malattia persistente o ricorrente dopo un precedente intervento chirurgico o quando la TC con contrasto è controindicata. In generale, la sensibilità della risonanza magnetica per la localizzazione delle ghiandole paratiroidi iperfunzionanti varia dal 43% al 71%53,54_{. Uno} studio del 2012 di Grayev et al ha dimostrato che la risonanza magnetica a 3,0 Tesla potrebbe rilevare adenomi nel 57% dei pazienti con PHPT in cui sia la TC con mdc che la scintigrafia con sestaMIBI non sono riuscite a localizzare l'adenoma 55_.

I protocolli di risonanza magnetica comportano l'acquisizione di immagini multiplanari del collo e del mediastino superiore. Le immagini standard sono ottenute dall'osso ioide all’incisura giugulare dello sterno; quando si sospetta una ghiandola paratiroidea ectopica mediastinica, vengono acquisite ulteriori immagini assiali del mediastino con gate ECG. La RM è comunemente eseguita con scansioni trasversali e coronali a strato sottile (3-4 mm) con sequenze SE T1-pesate (ottimali per lo studio del mediastino) e con tecniche di soppressione del segnale del grasso (ottimali per dissociare le paratiroidi ectopiche dal tessuto adiposo mediastinico che le circonda), prima e dopo somministrazione di mezzo di contrasto paramagnetico42_.

Ghiandole paratiroidi ingrossate hanno un'intensità notevolmente maggiore sulle immagini T2 pesate e in “densità protonica”, ma non è possibile distinguere gli adenomi paratiroidei da una semplice iperplasia o carcinoma.

II limite principale della tecnica è costituito dalla presenza di patologia tiroidea, spesso coesistente in pazienti affetti da iperparatiroidismo (fino al 40%).

I noduli tiroidei, in particolar modo, tendono ad avere un aspetto RM molto simile a quello degli adenomi paratiroidei (isointensi nelle immagini T1-pesate e disomogeneamente iperintensi in quelle T2- pesate e in “densità protonica”), con conseguenti difficoltà nella diagnosi differenziale.

Anche linfonodi, noduli sarcoidei o neurofibromi possono creare difficoltà interpretative nello studio con RM delle paratiroidi56_.

La relativa limitata disponibilità delle apparecchiature RM ed il costo dell'indagine ne limitano l'impiego routinario.

Scintigrafia con 99m_Tc-sestaMIBI32

Dopo le iniziali esperienze con il 99m_{Tc-sestaMIBI per lo studio della perfusione} miocardica, alcuni autori hanno osservato incidentalmente che questo tracciante presentava un’elettiva concentrazione e ritenzione in ghiandole paratiroidee iperfunzionanti di pazienti affetti da iperparatiroidismo primitivo. L’utilità della scintigrafia con 99m_{Tc-sestaMIBI per} la localizzazione di tessuto paratiroideo iperfunzionante è stata in seguito confermata da numerosi studi, e questa tecnica d’imaging si è ormai affermata come tecnica di riferimento per la localizzazione pre-operatoria delle paratiroidi iperfunzionanti. Analogamente a quanto osservato in altri tessuti (come il miocardio, o anche nelle lesioni

tumorali in generale), la concentrazione del 99m_{Tc-sestaMIBI a livello delle ghiandole} paratiroidee è funzione della loro attività metabolica, che è a sua volta proporzionale al contenuto in mitocondri (sede di elettiva concentrazione intracellulare del radiofarmaco). I fattori che influenzano l’uptake e la ritenzione del radiofarmaco nelle ghiandole paratiroidee iperplastiche o adenomatose sono legati essenzialmente al flusso sanguigno, alle dimensioni della ghiandola, ed all’attività metabolica mitocondriale. Il 99m Tc-sestaMIBI si concentra sia nel tessuto tiroideo sia in quello paratiroideo entro pochi minuti dopo la sua somministrazione per via endovenosa. Tuttavia, ciò che rende questo tracciante particolarmente utile per l’imaging delle paratiroidi è il suo “wash-out rate” differenziale tra i due tessuti, più rapido nella tiroide rispetto alle paratiroidi. L’uso della SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) migliora considerevolmente la localizzazione di particolari siti ectopici altrimenti difficili da esplorare, come lo spazio retroesofageo o il mediastino.

Sono comunemente adottati diversi protocolli d’imaging delle paratiroidi iperfunzionanti con 99m_{Tc-sestaMIBI, basati sull’organizzazione e la diversa logistica dei vari Centri di} Medicina Nucleare e sulle rispettive esperienze professionali.

La scintigrafia con 99m_{Tc-sestaMIBI “Dual-Phase” a singolo tracciante rappresenta la} procedura di base di questa tecnica descritta per la prima volta da Taillefer, basata esclusivamente sul wash-out differenziale del 99m_{Tc-sestaMIBI da parte della tiroide e delle} paratiroidi. Immagini planari del collo e del torace sono acquisite rispettivamente a 10-15 minuti e 2-3 ore dopo la somministrazione endovenosa del tracciante (740 MBq). La scintigrafia è considerata positiva per la presenza di malattia paratiroidea, quando viene evidenziata un’area di iperaccumulo del tracciante che persiste nelle immagini tardive.

Questa tecnica “Dual-Phase” con singolo tracciante è dotata di buona sensibilità e specificità, specialmente nei pazienti con iperparatiroidismo primitivo.

Ci sono tuttavia due potenziali limitazioni nella tecnica a singolo tracciante. In primo luogo, la contestuale presenza di noduli solidi della tiroide (in particolare gli adenomi follicolari) può causare un certo iperaccumulo aspecifico del 99m_{Tc-sestaMIBI (con} wash-out rallentato del radiofarmaco) in aree di parenchima tiroideo. Data la frequente associazione fra gozzo nodulare ed iperparatiroidismo, questa evenienza può generare risultati falsi-positivi. A questo riguardo, una scansione tardiva ottenuta dopo la somministrazione di 99m_TcO4- _{o di} 123_{I-Ioduro in pazienti con una nota o sospetta patologia} nodulare tiroidea può aiutare nell’interpretazione delle immagini. Il secondo potenziale difetto della tecnica dual-phase con singolo tracciante è rappresentato dai possibili falsi negativi derivanti dal rapido wash-out del 99m_{Tc-sestaMIBI (paragonabile a quello della} tiroide) in alcuni tipi di adenomi paratiroidei.

La scintigrafia di sottrazione con doppio tracciante coniuga i vantaggi del 99m_Tc-sestaMIBI (tracciante con tropismo sia paratiroideo che tiroideo) con quelli che prevedono la somministrazione di un secondo radiofarmaco ad esclusivo tropismo tiroideo. Dopo l’applicazione di un fattore di “normalizzazione” dei conteggi, all’immagine ottenuta con 99m_{Tc-sestaMIBI viene sottratta l’immagine della sola tiroide. Questa tecnica prevede} l’immobilità del paziente durante l’acquisizione in sequenza delle immagini scintigrafiche al fine di minimizzare i possibili artefatti da movimento (principale sorgente di errore della metodica). Sono stati descritti differenti protocolli basati sui diversi tipi di radiofarmaci utilizzati e sulla sequenza della loro somministrazione.

Il primo di questi protocolli utilizza la tecnica di sottrazione con doppio tracciante 123_I/99m_{Tc-sestaMIBI. Al paziente sono somministrati e.v. 10-20 MBq di} 123_{I-Ioduro 2-4 ore} prima dell’iniezione di 99m_{Tc-sestaMIBI (740MBq). Le acquisizioni vengono eseguite in} due tempi oppure simultaneamente utilizzando due differenti finestre energetiche (140 KeV per 99m_{Tc e 159 KeV per} 123_{I). L’immagine della tiroide ottenuta con il} 123_{I è sottratta} da quella globale ottenuta con 99m_{Tc-sestaMIBI (che comprende tiroide e paratiroidi). La} diffusione di questa tecnica, che è caratterizzata da ottima visualizzazione delle paratiroidi iperfunzionanti, è resa difficoltosa dai costi relativamente elevati e dalla scarsa disponibilità di 123_{I. L’eccessiva durata delle acquisizioni richiesta per ottenere un} conteggio statisticamente significativo con le basse dosi di 123_{I utilizzate è un altro fattore} che limita la metodica.

Un’altra tecnica utilizzata per l’imaging delle paratiroidi è la scintigrafia per sottrazione con doppio tracciante 99m_{Tc-sestaMIBI/}99m_TcO4-_{. Al paziente sono somministrati 110 MBq} di 99m_{Tc-pertecnetato e le immagini sono acquisite circa 20 minuti dopo l’iniezione. Subito} dopo il completamento dell’acquisizione con 99m_{Tc-pertecnetato, al paziente, che nel} frattempo rimane immobile sotto la testata della gamma-camera, sono somministrati 370-740 MBq di 99m_{Tc-sestaMIBI, quindi è acquisito uno studio dinamico della durata di 10-20} minuti. Tale tecnica è limitata dall’alta percentuale di eventi radioattivi derivanti dalla captazione del 99m_{Tc-pertecnetato da parte della tiroide rispetto a quelli originanti dal} 99m Tc-sestaMIBI. Inoltre l’identificazione degli adenomi paratiroidei localizzati posteriormente al profilo della tiroide, soprattutto mediante immagini planari, può risultare difficoltosa. Per indurre un rapido wash-out del 99m_{Tc-pertecnetato da parte del tessuto tiroideo può essere} utilizzato perclorato di potassio (KClO4-_).

Sono iniettati per via e.v. 110 MBq di 99m_TcO4- _{e, dopo circa 20 minuti, subito prima di} posizionare il paziente sotto la gamma-camera, vengono somministrati per os circa 10 mg/ Kg di KClO4-_{. Viene quindi acquisita un’immagine della tiroide della durata di 5 minuti.} Successivamente sono iniettati per via endovenosa 370-740 MBq di 99m_Tc-sestaMIBI (senza modificare la posizione del paziente) e viene quindi effettuata un’acquisizione dinamica del collo e del mediastino di 7 frames della durata di 5 minuti ciascuno. L’acquisizione dinamica è esaminata in sequenza e viene selezionato il frame più soddisfacente fra quelli acquisiti in modo da evitare gli artefatti legati al movimento del paziente; dopo idonea normalizzazione questo frame è utilizzato come scansione statica globale dalla quale sottrarre l’immagine della tiroide ottenuta con 99m_{Tc-pertecnetato.} La scintigrafia mediante tecnica ibrida “Dual-Phase” con doppio tracciante è un’altra metodica che consente di migliorare l’interpretazione delle immagini ottenute in dual-phase con 99m_{Tc-sestaMIBI. Al contrario che con la tecnica precedente, in questa variante il} radiofarmaco utilizzato per visualizzare la tiroide (99m_{Tc-pertecnetato), è somministrato} dopo aver ultimato l’acquisizione tardiva (2-3 ore) del 99m_{Tc-sestaMIBI. L’immagine che si} ottiene dopo 15 minuti combina la captazione del 99m_{Tc-pertecnetato con l’attività residua} del 99m_{Tc-sestaMIBI. Da questa immagine è poi sottratta quella ottenuta tardivamente con} 99m_{Tc-sestaMIBI (a 2-3 ore dalla somministrazione), ottenendo in tal modo un’immagine} “pura” con 99m_{Tc-pertecnetato della ghiandola tiroidea, il profilo della quale aiuterà ad} interpretare l’esame.

I fattori che influenzano la visualizzazione scintigrafica con 99m_{Tc-sestaMIBI delle} ghiandole paratiroidi includono la perfusione regionale, le dimensioni e l’attività funzionale della ghiandola, la fase del ciclo cellulare e la prevalenza di cellule ossifile

(ricche di mitocondri). Ghiandole paratiroidee iperfunzionanti anche di piccole dimensioni possono essere individuate con l’applicazione di protocolli e tecniche di acquisizione appropriate. L’uso di un collimatore pin-hole sul collo aumenta la risoluzione dell’immagine. Il torace è valutato in maniera più dettagliata con un collimatore a fori paralleli, sia in acquisizioni planari sia in modalità SPECT.

Il vantaggio principale della SPECT è quello di poter meglio definire spazialmente il tessuto paratiroideo iperfunzionante in sede ectopica, in particolare quando l’ectopia si verifica in ambito mediastinico. Tuttavia, per la scarsa presenza di riferimenti anatomico-topografici nelle immagini scintigrafiche, spesso in passato era necessario correlare l’imaging SPECT con quello morfologico derivante da esami TC e, possibilmente, co-registrare le due modalità di imaging con metodiche post-acquisizione. Un’alternativa era quella di effettuare al termine dell’acquisizione SPECT l’iniezione di un secondo radiofarmaco, generalmente un tracciante a localizzazione intravascolare (albumina o emazie marcate), per poter identificare reperi anatomici aggiuntivi e quindi definire meglio in particolare i rapporti della lesione paratiroidea con le strutture vascolari intratoraciche. Più di recente sono stati introdotti nella routine clinica strumenti ibridi (SPECT/TC) che consentono di acquisire in un’unica seduta le due modalità di imaging ed effettuare quindi una più accurata fusione “hardware” di immagini.

La SPECT/TC pertanto rappresenta attualmente lo stato dell’arte nella diagnostica per immagini delle paratiroidi, sia in caso di ectopia, sia quando le immagini non sono dirimenti per la contemporanea presenza di gozzo multinodulare, specialmente per guidare il chirurgo nella pianificazione dell’intervento chirurgico. Poichè la visualizzazione degli adenomi paratiroidei ectopici non è di solito ostacolata dalla vicinanza alla tiroide, la

SPECT/TC può essere facilmente eseguita, con soddisfacente statistica di conteggio, relativamente presto dopo l’iniezione di 99m_{Tc-sestaMIBI (ad es. dopo circa 30 minuti,} immediatamente dopo l’acquisizione delle immagini planari precoci di collo e torace). La sua accuratezza diagnostica in tali casi appare sicuramente superiore alla scintigrafia planare ed alla SPECT.

I valori di sensibilità e specificità riportati in letteratura per la scintigrafia con tecnica ibrida dual-phase con doppio tracciante (99m_{Tc-sestaMIBI/}99m_{Tc-pertecnetato) associata a} studio SPECT/TC (protocollo utilizzato nel presente lavoro) sono rispettivamente di circa 70-75% e 95-96%57,58_.

PET/TC con 18_{Fluoro-Colina}

Come detto, la ricerca di paratiroidi iperfunzionanti con tecniche di medicina nucleare tradizionale dà esito negativo o dubbio in circa un terzo dei casi59_.

Ecco perché negli ultimi decenni sono stati studiati diversi traccianti PET, con i quali è possibile ottenere immagini con una migliore risoluzione spaziale rispetto alla scintigrafia, e dunque, in teoria, aumentare la sensibilità e rilevare anche le più piccole ghiandole patologiche.

Le prime evidenze sulla possibilità di utilizzare la 18F-Colina PET/TC nella diagnostica dell’iperparatiroidismo risalgono al 2013: il primo articolo riportato in letteratura è quello di Quak et al. nel quale viene descritto il riscontro di un reperto incidentale in un paziente di 71 anni sottoposto a PET/TC per sospetta ripresa di carcinoma prostatico dopo prostatectomia60_.

Da allora sono molti i lavori (più di 50) che descrivono la validità della colina radiomarcata (con 18_{F o} 11_{C) nello studio della patologia paratiroidea.}

Nel nostro lavoro il radiofarmaco utilizzato è stato 18_{F-colina [fluorometil-(}18 F)-dimetil-2-idrossietil-ammonio cloruro], nome commerciale Pcolina.

A differenza della SPECT, nella PET si utilizzano radioisotopi che emettono positroni a seguito di un decadimento β+. Questi, dopo aver percorso una breve distanza, annichilano con un elettrone del mezzo circostante. Come risultato del processo di annichilazione, sono emessi simultaneamente due raggi γ di energia pari a 511 keV. I due fotoni sono emessi simultaneamente lungo la stessa direzione, ma in verso opposto, e la loro direzione di volo è definita utilizzando una serie di rivelatori in coincidenza temporale posti attorno al paziente.

Il Fluoro-18 è prodotto prevalentemente mediante bombardamento con protoni di acqua isotopicamente arricchita con l’elemento stabile Ossigeno-18; generato in questo modo, il 18_{F è in forma anionica (ione fluoruro) e può essere utilizzato per reazioni di sostituzione} nucleofila. L’irraggiamento di Ossigeno-18 (gas) isotopicamente arricchito con protoni conduce alla produzione di Fluoro-18 molecolare (in presenza di fluoro molecolare freddo), utilizzabile per reazioni di marcatura di tipo elettrofilo. Con un’emivita di 109,8 minuti, il 18_{F decade per il 97% con emissione di positroni (il restante 3% tramite cattura} elettronica) a 18_{O stabile.}

Il Fluoro-18 è prodotto mediante ciclotrone ed è adatto a formare legami covalenti stabili con molti elementi e, in particolare, con il carbonio e può essere pertanto incorporato in una grande varietà di molecole organiche di interesse biologico e fisiologico.28

Data la sua emivita non è richiesto il ciclotrone in loco: i farmaci radiomarcati con 18_F (compresa 18_{F-colina) vengono consegnati ogni giorno al sito PET/TC. Questo rende il} 18_F il radionuclide più diffuso per la diagnostica PET/TC.

La 18_{F-colina, rispetto ad altri radiofarmaci di cui si è esplorata la validità nell’imaging} PET paratiroideo (11_C-metionina, 11_{C-colina), risulta più maneggevole, fornendo maggiore} facilità di approvvigionamento e utilizzo, e maggiore flessibilità nel management del paziente.

18_{F-colina è un analogo della colina (precursore della biosintesi dei fosfolipidi) in cui un} atomo di idrogeno è sostituito con un atomo di Fluoro-18. Dopo l’attraversamento della membrana cellulare mediante un meccanismo carrier-mediato, la colina viene fosforilata dall'enzima colina chinasi (CK). Nella fase successiva, la fosforil-colina viene convertita in citidinadifosfato-colina [(CDP)-colina] e successivamente incorporata nella fosfatidil-colina che è un componente della membrana cellulare. L’attività della fosfatidil-colina chinasi, risulta aumentata nelle cellule neoplastiche, e questo sembra essere il meccanismo per l’elevato accumulo di colina radiomarcata nei tumori.

È stato inoltre osservato come la 18_{F-colina segue strettamente il metabolismo della colina,} anche all’interno del breve intervallo previsto per l’acquisizione PET (<1h) e dell'emivita

Figura 4: Formula di struttura della 18_F-colina

Figura 5: Rappresentazione tridimensionale della 18F-colina

del radionuclide Fluoro-18 (110 min), con principale metabolita radiomarcato la 18_F-colina fosforilata. La concentrazione di radioattività dovuta al 18_{F aumenta rapidamente nel fegato} nei primi 10 minuti per poi aumentare più lentamente in seguito. La concentrazione di radioattività dovuta al 18_{F nei polmoni è relativamente bassa in ogni momento. La massima} captazione è nei reni seguita dal fegato e dalla milza.61

Ad oggi Pcolina è registrata in Italia con le seguenti indicazioni diagnostiche: - Rilevazione di metastasi ossee del tumore alla prostata in pazienti ad alto rischio;

- Localizzazione di lesioni da accertato carcinoma epatocellulare ben differenziato. In aggiunta alla PET con FDG, caratterizzazione di noduli al fegato e/o stadiazione di accertato o molto probabile carcinoma epatocellulare, quando la PET con FDG non è conclusiva o quando è programmato un intervento chirurgico o un trapianto.61

Nonostante il principale utilizzo nella patologia oncologica, esiste un razionale per l’impiego della colina radiomarcata nella patologia paratiroidea: è dimostrato infatti che negli adenomi paratiroidei l’aumento dei valori di PTH è correlato con una up-regulation della colina chinasi fosfolipide-dipendente62,63_.

In letteratura sono numerosi gli studi pubblicati sull’uso della 18_F-colina nell’iperparatiroidismo, soprattutto come imaging di seconda linea quando le metodiche tradizionali (ecografia e 99m_{Tc-sestaMIBI) risultano non conclusive, ma anche come} imaging di prima linea.

Lo studio pilota di Lezaic et al.64 _{(2014) su 24 pazienti con iperparatiroidismo primitivo} riportava una sensibilità e una specificità rispettivamente di 92% e 100%, rispetto a 49% e 100% riportate per la 99m_{Tc-sestaMIBI SPECT/TC, 46% e 100% per la scintigrafia di} sottrazione 99m_{Tc-sestaMIBI/Pertecnetato, 44% e 100% per la scintigrafia dual-phase} 99m Tc-sestaMIBI.

La review di Treglia et al.65 _{(2018) su 18 studi e 671 pazienti conclude che la colina} radiomarcata è capace di individuare paratiroidi iperfunzionanti in un’alta percentuale (72-91%) di pazienti in cui la 99m_{Tc-sestaMIBI SPECT/TC era negativa o non conclusiva.} Un’altra recente review di Boccalatte et al.62 _{(2019) elaborata su 16 studi pubblicati tra} luglio 2014 e novembre 2018, per un totale di 619 pazienti, riporta valori di sensibilità nel range 80-100% e valori di specificità (calcolata sui dati di 7 studi) nel range 95-100%. Kluijfhout et al.66 _{hanno studiato anche la performance della PET/MRI con} 18_{F-colina su 10}

pazienti con iperparatiroidismo primario: la metodica ha permesso la corretta localizzazione della paratiroide patologica in 9/10 casi (sensibilità del 90%) con nessun risultato falso positivo (PPV 100%).

Altri Traccianti PET

Attualmente la 11_{C-metionina è considerata l'alternativa PET per la rilevazione di} paratiroidi iperfunzionanti qualora gli esami di primo livello risultino negativi o non