UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI FIRENZE
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dottorato di Ricerca in Scienze Anestesiologiche e
Chirurgiche
XVIII ciclo
MICROMETASTASI NEL
LINFONODO SENTINELLA:
INDICAZIONE OBBLIGATA ALLA
DISSEZIONE ASCELLARE ?
Coordinatore Tesi di
ANNO ACCADEMICO 2004-2005
Introduzione
Il fattore prognostico più importante nel trattamento del carcinoma mammario è lo stato linfonodale. Attualmente, il metodo più accurato nella determinazione dello stato dei linfonodi rimane quello chirurgico; infatti l’esame clinico e la diagnostica per immagini non hanno ancora raggiunto l’accuratezza dell’esame istologico dei linfonodi asportati chirurgicamente. La linfoadenectomia ascellare nel trattamento chirurgico del carcinoma della mammella è da anni ormai considerata una procedura di staging piuttosto che terapeutica; essa però è associata ad un’elevata morbidità e pertanto nuove tecniche sono state proposte al fine di poter sottoporre a dissezione ascellare solo i casi con metastasi linfonodali. Tra queste, la biopsia del linfonodo sentinella è attualmente il metodo migliore per lo staging linfonodale delle pazienti affette da carcinoma mammario dal momento che il linfonodo sentinella riflette accuratamente lo stato dei rimanenti linfonodi ascellari. Infatti numerosi studi hanno confermato la validità di questa tecnica che ha portato inoltre ad un aumento dell’accuratezza dell’analisi istopatologica per la possibilità di eseguire un maggior numero di sezioni a causa del minor numero di linfonodi da esaminare.
La biopsia del linfonodo sentinella ha però radicalmente cambiato il trattamento del carcinoma mammario accentuando le controversie riguardanti la dissezione dei linfonodi ascellari.
Infatti, se da un lato con l’utilizzo di questa metodica il numero degli interventi di dissezione ascellare è diminuito drasticamente, dall’altro nuove discussioni sono nate come quelle riguardanti i linfonodi della catena mammaria interna o le micrometastasi e le cellule tumorali isolate.
L’aumento del numero delle sezioni e l’utilizzo ormai routinario dell’immunoistochimica per l’evidenziazione delle citocheratine epiteliali ha comportato un aumento della percentuale di identificazione delle micrometastasi e di piccoli aggregati di cellule neoplastiche. Questo ha spinto l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) a modificare il sistema di stadiazione per il carcinoma della mammella focalizzando l’attenzione sulle dimensioni delle metastasi nel linfonodo sentinella: definendo le micrometastasi come aggregati di cellule neoplastiche con dimensioni ≥ 0.2 mm e 2 mm e identificandole con l’acronimo N1mi; per dimensioni < 0.2 mm è stata codificata una nuova categoria definita come cellule tumorali isolate (ITC) che possono essere evidenziate con l’utilizzo dell’analisi immumoistochimica o meno e che sono rappresentate dalle categorie N0(i-) o N0(i+).
Alcuni studi hanno dimostrato la scarsa probabilità di metastasi nei linfonodi ascellari non sentinella in pazienti con micrometastasi nel linfonodo sentinella
mentre altri hanno contraddetto questi risultati. In letteratura la percentuale di interessamento dei linfonodi non sentinella in caso di minima invasione del linfonodo sentinella (micrometastasi o cellule isolate circolanti) varia dallo 0% al 57%.
Gli studi della letteratura hanno dimostrato che questa probabilità è influenzata sia dal diametro del tumore primitivo ma soprattutto da quello delle metastasi nei linfonodi sentinella. In presenza di macrometastasi il 63% delle pazienti presentano altre linfoghiandole positive; in presenza di micrometastasi (<2 mm), invece, questa percentuale si riduce in maniera statisticamente significativa (5-26%). Il significato clinico delle micrometastasi o delle cellule tumorali isolate non è chiaro e non c’è un comportamento univoco sulla possibilità di non sottoporre le pazienti a linfoadenectomia ascellare in caso di micrometastasi o di cellule tumorali isolate nel linfonodo sentinella.
Lo scopo del nostro studio è stato quello di identificare e selezionare attraverso le caratteristiche cliniche od istopatologiche un gruppo di pazienti con minimo interessamento neoplastico del linfonodo sentinella (micrometastasi o ITC) per cercare di evitare di sottoporli a dissezione ascellare.
Per un’analisi più completa, si è ritenuto necessario analizzare i linfonodi non-sentinella in modo seriato; attraverso cioè lo stesso numero di sezioni
eseguite nella sola biopsia del linfonodo sentinella ed essere così certi della negatività dei linfonodi ascellari non sentinella.
Materiali e metodi
Dal Febbraio 1999 al Maggio 2002, 450 pazienti sono state sottoposte ad intervento chirurgico per la presenza di un carcinoma mammario infiltrante. I criteri di esclusione sono stati: l’effettuazione di terapie neoadiuvanti, la presenza di multicentricità tumorale, dimensioni del tumore non superiori a 3 cm ed ascella clinicamente ed ecograficamente negativa. Il linfonodo sentinella è stato visualizzato attraverso l’utilizzo del tracciante radioattivo e/o del colorante vitale (patent blue). Il giorno precedente all’intervento chirurgico, 0.5 mCi of mTc99 coniugato con albumina (Nanocoll®) in un
volume di 0.5 ml è stato iniettato in regione subdermica sopra il tumore. In caso di lesioni non palpabili la dose è stata ridotta a 0.2 mCi in 0.2 ml ed iniettata sopra la lesione attraverso guida stereotassica od ecografica. Il colorante è stato iniettato 10 minuti prima dell’inizio dell’intervento chirurgico peritumoralmente od in sede periareolare in caso di lesioni palpabili od impalpabili rispettivamente. L’esame istologico intraoperatorio è stato eseguito sezionando l’ilo del linfonodo in due o quattro sezioni a seconda delle sue dimensioni. Le sezioni sono state poi congelate ed successivamente ulteriori sezioni di 4 micron di spessore ogni 40 micron sono state preparate. Il materiale rimanente è stato fissato in formalina, paraffinato ed esaminato alternativamente con ematossilina ed eosina o con il metodo immunoistochimico per la citocheratina AE1/AE3 facendo sezioni ogni 100
micron. In caso di coinvolgimento metastatico del linfonodo sentinella evidenziato all’esame istologico intraoperatorio l’intervento chirurgico è proseguito con la dissezione ascellare completa ed i linfonodi sono stati analizzati secondo il metodo routinario.
Le pazienti sono state richiamate e sottoposte a dissezione ascellare differita in caso di positività del linfonodo sentinella all’esame istologico definitivo. I linfonodi ascellari non sentinella delle pazienti con interessamento micrometastatico del linfonodo sentinella sono stati oggetto di revisione e sono stati sottoposti ad esame istologico seriato attraverso le stesse modalità utilizzate per il linfonodo sentinella.
Le caratteristiche cliniche delle pazienti con micrometastasi nel linfonodo sentinella sono state registrate ed utilizzate per l’identificazione di gruppi di rischio. Tra queste sono state considerate: l’età al momento della diagnosi, le dimensioni del tumore primitivo, lo stadio del pT, il tipo istologico, il grado di differenziazione, la presenza di invasione vascolare e/o linfatica peritumorale, lo stato dei recettori e la velocità di crescita cellulare.
Risultati
Il linfonodo sentinella è stato visualizzato in 434 pazienti (96.4%) ed è risultato positivo in 162 casi (37.3%). Non vi è stata captazione della catena mammaria interna ed il linfonodo sentinella è stato trovato sempre in sede ascellare. La percentuale di macrometastasi è stata del 59.3%. L’interessamento micrometastatico del linfonodo sentinella è stato evidenziato in 63 pazienti (38.8%) mentre le cellule tumorali isolate sono state rilevate con la colorazione ematossilina ed eosina in 3 pazienti (1.9%). Delle pazienti con linfonodo sentinella positivo, il 33.3% ha presentato ulteriori metastasi linfoghiandolari nei linfonodi ascellari non sentinella; nel 66.6% dei casi la diffusione è risultata limitata al/i linfonodo/i sentinella mentre 21 casi non sono stati sottoposti a dissezione ascellare completa per rifiuto della paziente (9 casi) o per il successivo trattamento di radioterapia sull’ascella (12 casi).
Il nostro studio ha riguardato la revisione di 45 pazienti con minimo interessamento del linfonodo sentinella (42 pazienti con micrometastasi e 3 pazienti con cellule tumorali isolate) in quanto non per tutte le pazienti con micrometastasi nel linfonodo sentinella è stato possibile ottenere il materiale linfonodale.
Tutte le pazienti con minimo interessamento neoplastico del linfonodo sentinella sono state sottoposte a dissezione ascellare completa. In tutte le 45
pazienti operate, i linfonodi ascellari sono risultati negativi all’esame istologico routinario.
La revisione dei linfonodi ascellari non sentinella ha comportato la loro analisi seriata attraverso l’allestimento di un gran numero di sezioni; infatti in media il numero dei linfonodi ascellari asportati con la dissezione ascellare completa è stato di 21.2 (range 11-44). L’esame istologico seriato dei linfonodi ascellari non sentinella ha comportato un aumento dell’accuratezza dimostrando in 5 pazienti (11.1%) l’esistenza di ulteriori depositi neoplastici rimasti occulti all’esame istologico routinario. In due pazienti è stata riscontrata la presenza di micrometastasi in un linfonodo ascellare; in un paziente invece a carico di due linfonodi ascellari; in un paziente sono state evidenziate micrometastasi in un linfonodo e cellule isolate in un altro; nell’ultimo paziente, micrometastasi sono state evidenziate in quattro ulteriori linfonodi ascellari.
Le caratteristiche cliniche ed istologiche dei 45 pazienti sono mostrate dalla Tabella 1.
Il numero medio di linfonodi sentinella biopsiati è stato di 2.2 (range 1-6). L’età media delle pazienti è stata di 56.2 anni (range 28-90 anni). Nel 88.9% dei casi la neoplasia era palpabile con dimensioni patologiche medie di 16,1 mm (range 2-32 mm).
Nel 82.2% dei casi le dimensioni del tumore primitivo sono state inferiori a due centimetri. In un caso è stata osservata la presenza di infiltrazione della
cute. In 40 casi (88.9%) è stato eseguito un intervento conservativo mentre in 5 casi è stato necessario eseguire la mastectomia.
Fig.1 Distribuzione per sede
17 5 2 2 3 2 3 7 2
16 pazienti hanno presentato lesioni ad alto grado di differenziazione (G1) mentre 14 di medio (G2) e 15 di basso (G3).
In 24 casi (53.3%) è stata rilevata la presenza di invasione vascolare e/o linfatica peritumorale. In 2 casi all’esame istologico definitivo del pezzo asportato la malattia è risultata multicentrica mentre in 9 casi multifocale. In 6 casi è stata evidenziata una componente in situ associata (13.3%)ed in un caso rappresentata da E.I.C..
In 6 casi lo stato recettoriale estrogenico è risultato negativo (13.3%) mentre in 13 (28.9%) i recettori progestinici sono risultati negativi. L’11.1% dei pazienti ha riportato la negatività di entrambi i recettori. La velocità di crescita cellulare tumorale (Ki 67) è stata inferiore al 5% per 11 pazienti (30.6%) mentre nel 69.4% è stata superiore al 5% con 9 casi ignoti.
Abbiamo confrontato successivamente il gruppo delle pazienti con linfonodi ascellari negativi con quello con linfonodi ascellari risultati positivi all’esame istologico seriato. L’analisi è stata eseguita con metodo statistico secondo alcuni parametri quali l’età, il pT, la sede, il tipo istologico, il grading, l’invasione vascolare, la multifocalità e la caratterizzazione biologica al fine di poter identificare dei fattori predittivi per non sottoporre tutte le pazienti a dissezione ascellare in caso di micrometastasi nel linfonodo sentinella.
Tra tutti i parametri presi in considerazione, le dimensioni patologiche sono risultate fattore predittivo statisticamente significativo, pT1 vs pT2 p=0.026.
Mentre per gli altri fattori presi in esame non è stata raggiunta la significatività statistica come mostrato dalla Tabella 2.
Caratteristiche delle 45 pazienti con minimo interessamento del linfonodo sentinella (Micrometastasi e ITC)
Età (anni) 56.2 (28-90) Dimensioni patologiche (mm) 16.1 (2-32) pT In situ associato 1a 1 Assente 39 1b 10 Presente 5 1c 25 E.I.C. 1 2 8 Margini 4b 1 Negativi 40
Tipo istologico Positivi 0
Duttale 20 ER Lobulare 7 Positivo 39 Altro 18 Negativo 6 Grado istologico PGR I 16 Positivo 32 II 14 Negativo 13 III 15 c-erbB2
Invasione vascolare e/o linfatica Negativo 9
Presente 24 Positivo 9 Assente 21 Ignoto 27 Focalità Ki 67 Unico 34 <5% 11 Multifocale 9 >5% 25 Multicentrico 2 Ignoto 9 Tabella 1.
Fattori predittivi per metastasi nei linfonodi Non-SN in 40 pazienti con micrometastasi nel linfonodo sentinella
PARAMETRI p
Età 0.97
pT pT2 vs pT1 0.026
Grading G1 vs G2 vs G3 0.22
Sede Esterno vs Centrale vs Interno 0.44 Invasione vascolare assente vs presente 1.00 Tipo istologico duttale vs globulare vs altro 0.26 Mutifocalità assente vs presente vs multicentrico 0.10
ER negativo vs positivo 1.00
PGR negativo vs positivo 0.50
Ki67 <5% vs >5% 1.00
Discussione
Numerosi studi sul linfonodo sentinella hanno provato l’efficacia di questa metodica nella stadiazione linfonodale del carcinoma mammario ed hanno messo in luce il fatto che spesso nei pazienti con metastasi nel linfonodo sentinella, questo sia l’unico sito di metastasi ascellari.1-11 Questa
osservazione ha spinto tutti gli Autori ad analizzare le proprie casistiche cercando di individuare i fattori che possono far prevedere la negatività dei linfonodi ascellari non sentinella. I risultati di questi studi sono controversi ma alcuni Autori hanno dimostrato che le pazienti con piccole metastasi (micrometastasi o cellule tumorali isolate), specialmente se associate a piccoli tumori (T1a o T1b), abbiano un basso rischio di ulteriori foci metastatici ascellari linfonodali e pertanto possano non essere sottoposte a dissezione ascellare completa.12-17
Questi risultati sono stati smentiti da altri Autori che hanno notato come il rischio di infiltrazione dei linfonodi ascellari non sentinella sia presente anche in caso di micrometastasi o di cellule tumorali isolate presenti nel linfonodo sentinella.18-22
In letteratura, infatti, la percentuale di interessamento neoplastico dei linfonodi ascellari non sentinella può arrivare fino al 20% in caso di cellule tumorali isolate nel linfonodo sentinella od al 57% in caso di micrometastasi.23
Il diametro delle metastasi del linfonodo sentinella e la modalità di rilevazione (H&E o IHC) sono strettamente correlate; infatti un piccolo deposito linfonodale per di più scoperto con l’esame immunoistochimico comporterà un basso rischio di interessamento metastatico nei restanti linfonodi ascellari non sentinella.
La letteratura riporta che una percentuale variabile dal 15 al 48% di tutte le metastasi ascellari è composta da micrometastasi. Ciò implica una sopra-stadiazione delle pazienti per un valore che varia dal 9% fino al 25%.24, 25
In sostanza, attraverso la biopsia del linfonodo sentinella l’accuratezza dell’esame istologico è aumentata in quanto è cresciuto il potere di rilevazione da parte del patologo delle cellule neoplastiche presenti a livello del linfonodo sentinella.
Il significato prognostico e terapeutico delle micrometastasi linfoghiandolari ascellari rimane una questione di grande dibattito; infatti la presenza di micrometastasi non identificate è considerata responsabile della comparsa del 30% di metastasi a distanza in pazienti con carcinoma mammario con linfonodi ascellari negativi dopo linfoadenectomia ascellare.26, 27
Recenti studi retrospettivi hanno dimostrato però che pazienti selezionati con micrometastasi non sottoposti a dissezione ascellare hanno presentato tassi equivalenti di recidive linfonodali rispetto alle pazienti con linfonodo sentinella negativo. 16,28
La bassa percentuale di interessamento dei linfonodi ascellari non sentinella in caso di micrometastasi riportata dalla letteratura dovrebbe essere però corretta in quanto non in tutti gli studi questi sono stati analizzati in modo seriato. Il nostro studio ha dimostrato come in realtà l’11% delle pazienti abbiano presentato l’esistenza di foci neoplastici nei linfonodi ascellari non sentinella non rilevati dall’esame istologico routinario. La rilevazione di questi ulteriori depositi di malattia neoplastica metastatica non ha cambiato lo stadio linfonodale delle pazienti in quanto ulteriormente micrometastatico e quindi non ha modificato il loro programma terapeutico. Da questo punto di vista le pazienti non avrebbero subìto un danno dalla loro non identificazione in caso di non asportazione di tali linfonodi. Non è chiaro invece, che tipo di evoluzione queste micrometastasi avrebbero avuto se non fossero stati tolti i linfonodi ascellari.
Attualmente secondo alcuni Autori la dissezione ascellare è ritenuta una procedura di stadiazione senza alcun ruolo dal punto di vista terapeutico.29
Lo studio NSABP B-024 ha dimostrato che non esiste un vantaggio in sopravvivenza a sottoporre le pazienti a dissezione ascellare completa in caso di linfonodi clinicamente negativi.
Ci sono però studi che riportano un beneficio in sopravvivenza associato a radioterapia regionale;30,31 ed una meta-analisi che mostra l’effetto terapeutico
Altri studi hanno dimostrato che attraverso la dissezione ascellare si può ottenere non solo un eccellente controllo locale ma anche un beneficio in termini di sopravvivenza indipendente dalle terapie sistemiche associate.33
Resta da decidere se il rischio dell’ 11% di lasciare residui tumorali in ascella sia accettabile o meno. La letteratura riporta che la percentuale di falsi negativi della biopsia del linfonodo sentinella varia dal 7.2 al 12.9% nei Trials multicentrici mentre è intorno al 5% nelle casistiche dei singoli Istituti. Gli schemi dei controlli di qualità raccomandano invece che i falsi negativi non superino la percentuale del 4-5%.
Probabilmente passerà molto tempo prima che le micrometastasi ed ancor di più le cellule tumorali isolate lasciate a livello ascellare diventino clinicamente manifeste e fonte di metastasi a distanza; queste pertanto saranno facilmente individuabili nelle visite di follow-up specialmente nelle pazienti routinariamente sottoposte ad ecografia del cavo ascellare.
Inoltre, in una percentuale di questi pazienti, il possibile interessamento dei linfonodi ascellari non sentinella in caso di minimo interessamento del linfonodo sentinella non comporterà alcun rischio per l’incapacità di questi piccoli depositi di svilupparsi.
Conclusioni
La biopsia del linfonodo sentinella è il metodo migliore per conoscere lo stato dei linfonodi ascellari nelle pazienti affette da carcinoma mammario. Il nostro studio ha dimostrato attraverso l’esame seriato dei linfonodi ascellari come ulteriori foci micrometastatici siano presenti e non evidenziabili all’esame istologico routinario. Nella nostra esperienza, soltanto le dimensioni del tumore primitivo sono risultate un fattore statisticamente significativo per la presenza di ulteriore interessamento metastatico linfonodale ascellare.
Ancora non è chiaro il significato clinico di questi piccoli depositi metastatici linfonodali e sarà necessario attendere i risultati di studi clinici randomizzati (ACOSOG Z0010 e NSABP-32) prima di non sottoporre a dissezione ascellare le pazienti con micrometastasi nel linfonodo sentinella. L’evidenza clinica della scarsa probabilità di ulteriore presenza metastatica linfonodale ascellare in caso di minimo interessamento metastatico del linfonodo sentinella non è confermata da tutti i dati presenti in letteratura. E’ quindi consigliabile eseguire la dissezione ascellare in quanto potrebbero essere lasciati linfonodi contenenti cellule neoplastiche. Lo scopo degli studi clinici randomizzati in corso sarà quello di cercare di capire che significato abbiano questi piccoli aggregati di cellule neoplastiche e di selezionare gruppi di pazienti a basso rischio.
Bibliografia
1. K.U. Chu, R.R. Turner, N.M. Hansen, M.B. Brennan and A.E. Giuliano, Sentinel node metastasis in patients with breast carcinoma accurately predicts immunohistochemically detectable nonsentinel node metastases, Ann Surg Oncol 6 (1999), pp. 756–761.
2. M.R. Weiser, L.L. Montgomery and L.K. Tan et al., Lymphovascular invasion enhances the prediction of non-sentinel node metastases in breast cancer patients with positive sentinel nodes, Ann Surg Oncol 8 (2001), pp. 145–149.
3. R.R. Turner, K.U. Chu and K. Qi et al., Pathologic features associated with nonsentinel lymph node metastases in patients with metastatic breast carcinoma in a sentinel lymph node, Cancer 89 (2000), pp. 574– 581.
4. H. Mignonette, I. Treilleux, C. Faure, K. Nessah and A. Bredmond, Axillary lymph-node dissection for positive sentinel lymph nodes in breast cancer patients, Eur J Surg Oncol 28 (2002), pp. 623–626.
5. R.F. Hwang, S. Krishnamurty and K.K. Hunt et al., Clinicopathologic factors predeicting involvement of nonsentinel axillary nodes in women with breast cancer, Ann Surg Oncol 10 (2003), pp. 248–254.
6. C. Nos, C. Harding-MacKean and P. Fréneaux et al., Prediction of tumour involvement in remaining axillary nodes when the sentinel node
in a woman with breast cancer contains metastases, Br J Surg 90 (2003), pp. 1354–1360.
7. W.C. Liang, B.J. Sickle-Santanello and T.A. Nims, Is a completion axillary dissection indicated for micrometastases in the sentinel lymph node?, Am J Surg 182 (2001), pp. 365–368.
8. V. van Iterson, M. Leidenius, L. Krogerus and K. von Smitten, Predictive factors for the status of nonsentinel nodes in breast cancer patients with tumor positive sentinel nodes, Breast Cancer Res Treat 82 (2003), pp. 39–45.
9. C. Reynolds, R. Mick and J.H. Donohue et al., Sentinel lymph node biopsy with metastasis: can axillary dissection be avoided in some patients with breast cancer?, J Clin Oncol 17 (1999), pp. 1720–1726. 10.S.F. Abdessalam, E.E. Zervos and M. Prasad et al., Predictors of
positive axillary lymph nodes after sentinel lymph node biopsy in breast cancer, Am J Surg 182 (2001), pp. 316–320.
11.V.J. Kamath, R. Giuliano and E.L. Dauway et al., Characteristics of the sentinel lymph node in breast cancer predict further involvement of higher-echelon nodes in the axilla, Arch Surg 136
12.Chu KU, Turner RR, Hansen NM, Brennan MB, Bilchik A, Giuliano AE. Do all patients with sentinel node metastasis from breast carcinoma need complete axillary node dissection? Ann Surg 1999; 229: 536-541.
13.Reynolds C, Mick R, Donohue JH, Grant CS, Farley DR, Callans LS et al. Sentinel lymph node biopsy with metastasis: can axillary dissection be avoided in some patients with breast cancer? J Clin Oncol 1999; 17: 1720-1726.
14.Fréneaux P, Nos C, Vincent-Salomon A, Genin P, Sigal-Zafrani B, Al Ghuzlan A et al. Histological detection of minimal metastatic involvement in axillary sentinel nodes: a rational basis for a sensitive methodology usable in daily practice. Mod Pathol 2002; 15: 641-646. 15.Kamath VJ, Giuliano R, Dauway E, Cantor A, Berman C, Ku NN et al.
Characteristics of the sentinel lymph node in breast cancer predict further involvement of higher-echelon nodes in the axilla: a study to evaluate the need for complete axillary lymph node dissection. Arch Surg 2001; 136: 688-692.
16.Liang WC, Sickle-Santanello BJ, Nims TA. Is a completion axillary dissection indicated for micrometastases in the sentinel lymph node? Am J Surg 2001; 182: 365-368.
17.Viale G, Maiorano E, Mazzarol G, Zurrida S, Galimberti V, Luini A et al. Histologic detection and clinical implications of micrometastases in axillary sentinel lymph nodes for patients with breast carcinoma. Cancer 2001; 92: 1378-1384.
18.Teng S, Dupont E, McCann C, Wang J, Bolano M, Durand K et al. Do cytokeratin-positive-only sentinel lymph nodes warrant complete
axillary lymph node dissection in patients with invasive breast cancer? Am Surg 2000; 66: 574-578.
19.Rahusen FD, Torrenga H, van Diest PJ, Pijpers R, van der Wall E, Licht J et al. Predictive factors for metastatic involvement of nonsentinel nodes in patients with breast cancer. Arch Surg 2001; 136: 1059-1063.
20.Chua B, Ung O, Taylor R, Bilous M, Salisbury E, Boyages J. Treatment implications of a positive sentinel lymph node biopsy for patients with early-stage breast carcinoma. Cancer 2001; 92: 1769-1774 21.Jakub JW, Diaz NM, Ebert MD, Cantor A, Reintgen DS, Dupont EL et al. Completion axillary lymph node dissection minimizes the likelihood of false negatives for patients with invasive breast carcinoma and cytokeratin positive only sentinel lymph nodes. Am J Surg 2002; 184: 302-306.
22.Leers MPG, Schoeffelen RHMG, Hoop JGM, Theunissen PH, Oosterhuis JW, van der Bijl H et al. Multiparameter flow cytometry as a tool for the detection of micrometastatic tumour cells in the sentinel lymph node procedure of patients with breast cancer. J Clin Pathol 2002; 55: 359-366.
23.Cserni G, Gregori D, Merletti F, Sapino A, Mano MP, Ponti A, Sandrucci S, Baltas B, Bussolati G. Meta-analysis of non-sentinel node
metastases associated with micrometastatic sentinel nodes in breast cancer. Br J Surg. 2004 Oct;91(10):1245-52
24.Giuliano AE, Jones RC, Brennan M et al. Sentinel lymphoadenectomy in breast cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 2345-2350
25.Weaver DL, Krag DN, Ashikaga T et al. Pathologic analysis of sentinel and nonsentinel lymph nodes in breast carcinoma: a multicenter study. Cancer 2000; 88: 1099-1107
26.Rosen Pr, Groshen S, Saigo PE et al. A long-term follow-up study of survival in stage I (T1N0M0) and stage II (T1N1M0) breast carcinoma. J Clin Oncol 1989; 7: 355-366
27.De Vita VT Jr. Breast cancer therapy: exiercising all our options. N Engl J Med 1989; 320: 527-529
28.Fant JS, Grant MD, Knox Sm et al. Preliminary outcome analysis in patients with breast cancer and a positive sentinel lymph node who declined axillary dissection. Ann Surg Oncol 2003; 10: 126-130
29.Fisher B. Laboratory and clinical research in breast cancer-a personal adventure: the David A. Karnovsky memorial lecture. Cancer Res 1980; 40: 3863-3874
30.Ragaz J, Jackson SM, Le N, Plenderleith IH, Spinelli JJ, Basco VE et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 1997; 337: 956-962
31.Overgaard M, Jensen Mb, Overgaard J, Hansen Ps, Rose C, Andersson M et al. Postoperative radiotherapy in high risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial. Lancet 1999; 353: 1641-1648
32.Orr RK. The impact of prophylactic axillary node dissection on breast cancer survival- a Bayesian meta-analysis. Ann Surg Oncol 199; 6:n109-116
33.Bland KI, Scott-Conner CEH, Menck H, Winchester DP. Axillary dissection in breast-conserving surgery for stage I and II breast cancer: a national cancer data base study of patterns of omission and implications for survival. J Am Coll Surg 1999; 188: 586-96
