INTRODUZIONE
1.1 Le malattie neoplastiche
La neoplasia, comunemente nota con il nome di tumore, è una malattia caratterizzata dall’incontrollata e diffusa crescita e proliferazione di forme anormali di cellule, che divengono eccessive, poco regolate e non più sensibili agli ordinari segnali di controllo della maturazione cellulare. Costituisce una delle principali cause di morte nei Paesi industrializzati: infatti, almeno una persona su cinque, nelle popolazioni dell’Europa e del Nord America, può attendersi di morire di cancro e i dati degli ultimi anni sembrano confermare la tendenza all’aumento nell’incidenza di tale malattia.
I tumori vengono distinti in benigni o maligni a seconda delle caratteristiche citologiche e della loro modalità di accrescimento. Nel primo caso, lo sviluppo è solo locale, in limiti ben definiti ed è presente un buon grado di differenziamento dal punto di vista istologico e molto spesso le cellule mantengono gli stessi attributi funzionali del tessuto di origine; per esempio, i tumori benigni dei tessuti endocrini spesso secernono ormoni e continuano ad avere effetti endocrini.
I tumori maligni sono invece costituiti da cellule che appaiono morfologicamente e funzionalmente diverse dalle corrispondenti normali.
L'anomalia morfologica, che è tanto maggiore quanto più è indifferenziato il tumore, si manifesta con la mancanza di uniformità nella forma e nelle dimensioni delle cellule (polimorfismo) e degli organi cellulari, in particolare del nucleo, che è frequentemente ipercromico ed in fase mitotica. I tessuti vicini al tumore maligno vengono invariabilmente infiltrati e distrutti dalle cellule tumorali che si sostituiscono a quelle normali, fenomeno questo caratteristico della malignità e noto con il termine di "invasività neoplastica".
1.1.1 La genesi di una cellula tumorale
Una cellula normale può trasformarsi in una cellula neoplastica in seguito all’alterazione del suo DNA causata da più mutazioni genetiche. Tutte le cellule
cancerose presentano infatti alterazioni molto estese del loro assetto cromosomico (cariotipo): il numero di cromosomi presenti nel loro nucleo è alterato e i cromosomi stessi sono danneggiati, multipli o mancanti (aneuploidia). L'alterazione cromosomica di tali cellule è talmente grave ed estesa da fornire la prova che nei tumori tutte le cellule cancerose discendono da una unica cellula madre mutata: tutte infatti condividono la stessa esatta forma di aneuploidia, tanto complessa da rendere altamente improbabile l'eventualità di due cellule madri diverse che abbiano subito per caso la stessa serie di mutazioni.
Esistono due principali categorie di mutazioni genetiche che possono provocare lo sviluppo di una neoplasia:
• l’ inattivazione di geni oncosoppressori: le cellule normali possiedono geni, chiamati oncosoppressori, capaci di sopprimere trasformazioni di tipo neoplastico, quindi la mutazione di tali geni è implicata nello sviluppo di molti tipi differenti di tumori;
• l’ attivazione di proto-oncogeni a oncogeni: l’azione di virus o sostanze cancerogene può convertire i proto-oncogeni (geni che normalmente controllano la divisione cellulare, l’apoptosi e la differenziazione) in oncogeni (geni che aumentano le possibilità che lo sviluppo della cellula si diriga in senso tumorale).
Questi cambiamenti sono dunque il risultato di mutazioni molecolari, amplificazioni geniche o traslocazioni cromosomiali spesso secondarie rispetto all’azione di sostanze cancerogene.
1.1.2 Caratteristiche delle cellule tumorali
Le cellule tumorali maligne presentano quattro caratteristiche che le distinguono dalle cellule normali:
• proliferazione incontrollata: la proliferazione delle cellule tumorali non è controllata dai processi che normalmente regolano la divisione cellulare e la crescita dei tessuti. In caso di neoplasia maligna
l’inattivazione dei geni oncosoppressori e la trasformazione dei proto- oncogeni in oncogeni conferiscono autonomia di crescita alla cellula, che risulta così soggetta a proliferazione incontrollata con conseguente modificazione dei fattori di crescita e dei relativi recettori, delle vie dei fattori di crescita, dei trasduttori citosolici e nucleari, dei trasduttori del ciclo cellulare, dei meccanismi apoptotici, dell’espressione della telomerasi e dei vasi sanguigni locali derivanti dall’angiogenesi diretta dal tumore.
• perdita di funzioni cellulari (dedifferenziazione): la moltiplicazione delle cellule normali implica la divisione delle cellule staminali di un particolare tessuto per dare origine a cellule figlie. Queste, successivamente, si differenziano e diventano cellule mature del tessuto di appartenenza, capaci di esplicare le funzioni per cui sono state programmate. Una delle principali caratteristiche delle cellule tumorali è di perdere, in modo variabile a seconda del tipo di tumore, la capacità di differenziarsi. In generale, meno le cellule sono differenziate, più veloce è la loro moltiplicazione. Il grado di malignità di una neoplasia può perciò essere valutato in base alla differenziazione cellulare e la prognosi è sfavorevole in caso di cellule tumorali scarsamente differenziate;
• invasività: non è possibile trovare cellule normali fuori dai loro tessuti di origine perché, durante la differenziazione e lo sviluppo di tessuti e organi, le cellule normali sviluppano reciproche relazioni spaziali mantenute da vari fattori di sopravvivenza tessuto-specifici, cioè fattori antiapoptotici. Qualsiasi cellula migri accidentalmente fuori dai tessuti di origine perde questi segnali di sopravvivenza e va incontro ad apoptosi cioè a quel meccanismo programmato di autodistruzione della cellula;
• capacità di metastatizzazione: le metastasi sono tumori secondari formati da cellule provenienti dalla massa neoplastica originaria, o tumore primitivo, che hanno raggiunto altre sedi attraverso i vasi sanguigni o linfatici oppure semplicemente per disseminazione nelle cavità del corpo. Le metastasi sono la causa principale di mortalità nella maggior parte dei tumori e costituiscono il problema più complesso nella terapia del cancro. La migrazione aberrante delle cellule porta a morte
cellulare programmata, come risultato della mancanza dei fattori antiapoptotici necessari. Le cellule tumorali caratterizzate dalla capacità di metastatizzare hanno subito una serie di modificazioni genetiche che alterano le loro risposte ai fattori di regolazione deputati al controllo della localizzazione tissutale delle cellule normali; in questo modo, tali cellule sono in grado di stabilirsi in altri territori. La formazione locale di nuovi vasi sanguigni indotta dai tumori facilita e rende più probabile la formazione di metastasi.
1.2 Principali farmaci antitumorali
In esperimenti effettuati su leucemie a rapida crescita trapiantabili nei topi, è stato osservato che una dose terapeutica di un farmaco citotossico distrugge una frazione pressoché costante di cellule maligne. Una dose in grado di eliminare il 99.99% delle cellule di una data neoplasia, in un tumore con 1011 cellule, lascerà ancora in vita 107 cellule maligne. Siccome questo principio è valido per quasi tutti i tumori a rapida crescita nell’uomo, gli schemi di chemioterapia sono necessariamente preparati con l’intento di provocare una quasi totale distruzione delle cellule di una determinata massa neoplastica. Al contrario di ciò che avviene nelle infezioni da microrganismi, in campo tumorale i meccanismi di difesa dell’organismo ospite sono molto poco efficaci nell’eliminare le rimanenti cellule cancerose.
Quando si diagnostica una neoplasia, questa di solito è già in stadio avanzato, circostanza che costituisce una delle maggiori difficoltà nella terapia dei tumori. Anche supponendo che un tumore abbia origine da una singola cellula madre, la sua crescita, soprattutto negli stadi iniziali, è esponenziale e il tempo di raddoppiamento varia nei diversi tumori, anche se generalmente non tutti presentano una crescita esponenziale continua.
Infatti nella maggior parte dei tumori solidi (come il tumore al polmone, allo stomaco, all’utero), e al contrario di ciò che avviene nelle leucemie (tumore dei globuli bianchi), il grado di crescita diminuisce all’aumentare della massa neoplastica. Questo fenomeno può essere spiegato con la continua richiesta di apporto di sangue da parte della neoplasia, circostanza che
provoca necrosi o morte di una porzione della sua massa; inoltre non tutte le cellule tumorali sono soggette a continua proliferazione.
Le cellule di un tumore solido possono essere classificate in tre tipi diversi dal punto di vista cinetico:
• cellule proliferanti continuamente in ciclo cellulare;
• cellule quiescenti (in fase G0) capaci di riprendere a proliferare sebbene non in divisione;
• cellule non più proliferanti ma che contribuiscono ugualmente ad accrescere la massa tumorale.
Sostanzialmente solo le cellule proliferanti, che rappresentano anche soltanto il 5% di alcuni tumori solidi, sono sensibili ai farmaci. Dal punto di vista terapeutico infatti, mentre le cellule non più proliferanti non rappresentano un grosso problema, le cellule quiescenti rendono la chemioterapia antitumorale difficile, sia perché non sono molto sensibili ai farmaci attualmente disponibili sia perché sono in grado di ricominciare a proliferare dopo un ciclo di chemioterapia.
La maggior parte dei farmaci anticancro utilizzabili, agisce soltanto sulla proliferazione incontrollata delle cellule neoplastiche, interferendo con la divisione cellulare e per questo motivo tali farmaci sono definiti antiproliferativi;
non ha invece alcun effetto specifico sull’invasività, sulla perdita di differenziazione o sulla tendenza a metastatizzare(1).
I principali agenti antitumorali possono essere suddivisi in tre categorie:
1. Farmaci citotossici che inibiscono la divisione cellulare e comprendono a loro volta:
• agenti alchilanti e composti correlati, che agiscono formando legami covalenti con il DNA, impedendone così la replicazione;
• antimetaboliti che bloccano o sovvertono una o più vie metaboliche implicate nella sintesi del DNA;
• antibiotici citotossici cioè sostanze di origine microbica che agiscono sulla divisione cellulare nelle cellule di mammifero;
• sostanze di origine vegetale (alcaloidi della vinca, tassoli, etoposide, campotecine) che interferiscono in maniera specifica con le funzioni dei microtubuli, alterando la formazione del fuso mitotico.
2. Ormoni: i più importanti sono gli ormoni steroidei, principalmente glucocorticiodi, estrogeni e androgeni. Ne fanno parte anche i farmaci che ne sopprimono la secrezione o ne antagonizzano l'azione.
3. Agenti vari: ne fanno parte tutti quelli che non rientrano nelle suddette categorie. Questo gruppo comprende molti farmaci recentemente sviluppati, messi a punto per agire su bersagli specifici dei tumori.
