Markers di danno cardiovascolare subclinico nel Morbo di Behcet: correlazioni con il profilo demografico e clinico in una coorte monocentrica

Indice

Coinvolgimento dei grossi vasi ... 20

Coinvolgimento neurologico ... 24 Coinvolgimento muscoloscheletrico ... 30 Coinvolgimento gastrointestinale ... 31 Coinvolgimento urologico ... 33 Altre manifestazioni ... 35 Diagnosi ... 36 Trattamento ... 38 Prognosi ... 43

Scopo della tesi ... 45

Pazienti e metodi ... 46 Pazienti ... 46 Metodi ... 49 Analisi statistica ... 50 Risultati ... 54 Discussione ... 60 Bibliografia ... 63 Ringraziamenti ... 80

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Introduzione

Il morbo di Behçet (MB) è una patologia multisistemica ad eziologia sconosciuta e patogenesi autoimmune, dovuta a flogosi cronica dei vasi arteriosi e venosi di qualsiasi calibro.

La prima descrizione risale a Ippocrate, nel 550 a.C. e prendeva il nome di malattia della via della seta:

”Vi sono altre febbri, che descriverò in seguito. Molti hanno afte e piaghe nella bocca. Le flussioni attorno ai genitali sono abbondanti: piaghe, escrescenze esterne ed interne, gonfiori a livello inguinale. Una infiammazione acquosa negli occhi, cronica e dolente: escrescenze sulle palpebre esterne ed interne chiamate "fichi" che in molti casi distruggono la vista. Vi sono anche escrescenze su altre piaghe particolarmente ai genitali. Molti antraci in estate ed altre affezioni chiamate "marciume". Larghe pustole. Molti hanno larghe vescicole.” (Ippocrate 550 a.C.)

Il riconoscimento clinico della malattia però è avvenuto soltanto negli anni 30 del XX secolo. Due medici giunsero indipendentemente al riconoscimento del MB. Il primo fu l’oculista Benedictos Adamantiades, ad

2 Atene, nel 1931, dopo avere seguito per 3 anni un ventenne con irite, stomatie aftosa, ulcere scrotali e altre manifestazioni cutanee; sei anni dopo, ad Istanbul, Hulusi Behçet descrisse l’associazione tra ulcere orali, ulcere genitali ed uveite. Da quel momento si è focalizzata l’attenzione mondiale sul quadro clinico e nel 1947 a Genova, nel Congresso Internazionale Medico è stato coniato il nome di Morbo di Behçet.

Esso si manifesta classicamente con aftosi orale ricorrente, aftosi genitale, uveite e lesioni cutanee. Il quadro clinico si complica variabilmente con manifestazioni a carico dell’apparato cardiovascolare, gastroenterico e del sistema nervoso centrale e periferico.

Epidemiologia

Il MB ha una particolare distribuzione geografica: la maggior parte dei casi è riportata in Giappone (15/100.000), nel bacino Mediterraneo e in Medio Oriente, in particolare in Turchia, dove si raggiungono proporzioni quasi endemiche (80/100.000); in Italia la prevalenza è comunque alta (3.8/100.000); è invece raramente osservata in Nord Europa (0.6/100.000), Stati Uniti (0.1/100.000) e Africa continentale. I dati relativi all’Asia centrale e al subcontinente indiano sono scarsi. La distribuzione della patologia sembra ricalcare l’antica via della seta, seguendo una fascia ad alto rischio tra 30° e 45° latitudine Nord. (1)

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Figura 1: Via della seta.

Il genere maschile risulta maggiormente colpito, ma tale prevalenza presenta notevole variabilità in funzione dell’area geografica, passando dal 2:1 del Giappone al 9:1 del Medio Oriente. Inoltre il sesso maschile sembra essere correlato a forme cliniche più gravi.

Sebbene possa colpire qualsiasi fascia d’età, l’insorgenza del MB è classicamente in terza decade; relativamente rara prima della pubertà e dopo la sesta decade.

Eziopatogenesi

L’eziopatogenesi è ancora sconosciuta, ma si ritiene che siano implicati fattori genetici, immunologici ed ambientali.

Sebbene sia relativamente infrequente, i dati della letteratura indicano che esistono casi di aggregazione familiare. Una maggiore incidenza di familiarità si è notata nei pazienti più giovani. Oltre ai soggetti con malattia

4 conclamata, un'aumentata prevalenza di manifestazioni isolate della malattia, come ulcere orali ricorrenti, ulcere genitali, o un patergy test positivo, sono stati ritrovati tra i parenti di primo grado (2-14). Il meccanismo di trasmissione non sembra essere di tipo mendeliano, ma in molti casi si è notato un certo grado di anticipazione genetica (8).

È ormai appurata l’associazione con l’HLA-B51 (15), in particolare l’allele HLA-B5101 risulta implicato a differenza dei B5102 e B5103. Infatti circa il 70% degli affetti da MB presenta positività per l’allele. Inoltre è stata scoperta una seconda associazione, indipendente, all’interno del locus MHC di classe I (18). Recenti studi condotti in Giappone e Turchia hanno evidenziato un’interessante correlazione tra il MB e altri loci di suscettibilità sui cromosomi 1p31.3 e 1q32, rispettivamente IL23R-IL12RB2 e IL10 (18-19).

Di enorme importanza per la patogenesi del MB è la deregolazione T. Il principale artefice è l’IL-21, stimolando cellule T CD4+ induce differenziazione Th17 e Th1 e soppressione delle cellule T regolatorie, T reg. Viceversa, bloccanti dell’IL-21 inducono un ripristino dell’omeostasi Th17 - T reg. Infatti sono stati riscontrati livelli elevati di cellule Th17 associati a bassi livelli di cellule T reg nel sangue periferico di soggetti affetti. Questi livelli sono indotti dalla produzione dell’IL-21 e correlano con l’attività del MB. Inoltre sono stati riscontrati livelli elevati di cellule T producenti IL-21 e IL-17A nel liquor, negli infiltrati infiammatori del parenchima cerebrale e nei vasi sanguigni cerebrali in soggetti con MB

5 attivo a livello del sistema nervoso centrale. Questo offre notevoli opportunità per lo sviluppo di terapie mirate. (20-21)

Come per molte patologie autoimmuni si è spostata l’attenzione su eventuali agenti infettivi come i responsabili dell’innesco della risposta self. I microrganismi studiati sono Herpes Simplex virus e Streptococcus Sanguis. Le proteine da shock termico HSP-65 microbiche presentano una significativa omologia con le HSP-60 mitocondriali umane. Infatti i sierotipi di Strep. Sanguis riscontrati nei pazienti affetti da MB cross-reagiscono con le HSP-60 umane, le quali condividono l’antigenicità con epitopi della mucosa orale. Sono stati osservati 4 peptidi derivanti dall’HSP-65 in grado di stimolare in maniera specifica i linfociti T gamma-delta. Questi peptidi presentano omologia significativa con i corrispondenti derivati dall’HSP-60 umano (16-17).

Quadro clinico

Classicamente il MB presenta un andamento altalenante, con fasi di remissione e di esacerbazione. Col passare del tempo l’intensità e la gravità degli attacchi diminuiscono progressivamente.

Il quadro clinico è caratterizzato da ulcere orali ricorrenti, che ne rappresentano la conditio sine qua non, ulcere genitali, patergia, uveite, manifestazioni gastrointestinali, vascolari, muscoloscheletriche e nervose.

6 Ognuna di queste presenta una certa frequenza di manifestazione da cui derivano varie combinazioni cliniche. (Tabella 1)

Anche per quanto riguarda lo spettro clinico è presente una notevole variabilità geografica: i sintomi gastrointestinali sono più frequenti in Giappone rispetto alle aree del bacino Mediterraneo e il fenomeno della patergia così come l’uveite sono più comuni in aree a alta prevalenza. Queste differenze cliniche, unite alla maggiore frequenza di acne e artrite in clusters familiari, porta a pensare a differenti vie patogenetiche. Ciò viene ulteriormente supportato dal fatto che impegni d’organo differenti richiedano terapie diverse, ad esempio gli anti-TNF sono molto attivi su le ulcere orali ma non annullano il fenomeno della patergia (22).

Manifestazioni cliniche Frequenza

Aftosi orale 97-99%

Aftosi genitale 85%

Cicatrici genitali 50% (prevalente nel

sesso maschile)

Lesioni papulopustolose 85%

Eritema nodoso 50%

Patergia 60% (prevalente in

Giappone e bacino del Mediterraneo)

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Artrite 30-50%

Tromboflebite sottocutanea 25%

Trombosi venosa profonda 5%

Occlusione arteriosa e aneurisma 4%

Coinvolgimento SNC 5%

Lesioni gastrointestinali 1-30% (prevalente in

Giappone)

Epididimite 5%

Tabella 1: Frequenza delle manifestazioni cliniche nel morbo di Behçet (23)

Manifestazioni mucocutanee

 Ulcere orali

Le ulcere orali sono il punto cardine per la diagnosi di MB. Esse sono presenti nella quasi totalità dei casi, hanno un’elevata incidenza in qualsiasi stadio della malattia e proprio per questo risultano utili come marker diagnostico. Infatti si è notato che soltanto l’1-3% dei soggetti analizzati dal Gruppo di Studio Internazionale non presentavano ulcere orali (24).

Sono caratterizzate da lesioni ricorrenti e dolorose della mucosa orale. Generalmente si risolvono in 1-2 settimane e per lo più non lasciano esiti cicatriziali per poi ripresentsarsi dopo un intervallo di giorni o mesi.

8 Iniziano come aree circolari eritematose leggermente rilevate che in circa 48 ore portano ad ulcerazione. Colpiscono la mucosa orale non cheratinizzata e le sedi più comuni sono la mucosa labiale, gengivale, pavimento buccale, superficie inferiore della lingua e palato molle. Al contrario, la mucosa cheratinizzata orale del palato duro e della lingua dorsale è raramente colpita (25)

Le lesioni si presentano con bordi laminati o sporgenti, con fondo necrotico giallastro e un’area eritematosa che la circonda (Figura 2). Piccoli traumi locali possono portare alla formazione di nuove lesioni, per un meccanismo equivalente alla patergia (25). L’uso di tabacco invece ne diminuisce l’incidenza e la gravità e una cessazione dell’abitudine sembra provocarne un’esacerbazione. (23)

9 Le lesioni sono particolarmente dolorose tanto che possono interferire con la masticazione, la deglutizione e l’articolazione della parola. (25-27)

Le ulcere orali possiamo classificarle in minor, major ed erpetiforme in base a numero e dimensioni .

Le ulcere minor hanno un diametro inferiore ai 10 mm, si ritrovano spesso su mucosa non cheratinizzata, quindi ricalcano le aree viste in precedenza. Possono essere presenti anche più di 6 ulcere contemporaneamente, ma il numero generalmente è variabile. Guariscono in 1-2 settimane e non lasciano esiti. (25)

Le ulcere major sono morfologicamente simili ma rispetto alle precedenti presentano diametro e profondità maggiori e di conseguenza una sintomatologia dolorosa più severa. Inoltre possono ritrovarsi in qualsiasi zona della cavità orale. La guarigione richiede un tempo maggiore, provocando perdita di sostanza con esiti cicatriziali (25). Le ulcere erpetiformi sono molto numerose, anche fino a 100, poco profonde e molto piccole, circa 1-2mm. Si ritrovano in qualsiasi sede del cavo orale e generalmente raggruppate in grappoli. Talvolta possono unirsi a formare ulcere di grandi dimensioni. La guarigione può esitare in cicatrici.(25)

Più del 90% delle ulcere orali presenti nei soggetti affetti da MB sono ulcere minor (23).

10 La diagnosi differenziale è d’obbligo con alcune patologie che presentano ulcere orali ricorrenti tra cui infezioni da Herpes simplex, stomatiti aftose ricorrenti, alcuni casi di eritema multiforme e stomatiti da farmaci. Le ulcere erpetiformi dovute a HSV possono essere diagnosticate tramite striscio di Tzank o PCR per il dna virale. Lesioni invece acrali o periorifiziali conducono ad una diagnosi di eritema multiforme, mentre un’anamnesi positiva per assunzione di farmaci precedentemente l’eruzione depone per una causa farmacologica (25). Le stomatiti aftose ricorrenti, o RAS, presentano ulcere morfologicamente identiche al MB; ulcere piu frequenti, numerose, di diverse dimensioni, la presenza dell’alone eritematoso e la localizzazione al palato molle orientano verso il MB. (28)

In uno studio fatto da Bang et al.1997, 67 pazienti affetti esclusivamente da RAS sono stati osservati. 37 di questi, il 52,2%, ha sviluppato in una media di 7,7anni manifestazioni cliniche del MB (29). Il concetto di Complex aphthosis, coniato per la prima volta da Jorizzo et al. 1985, descrive pazienti che hanno multiple e costanti ulcere orali e genitali in assenza di altri segni di MB. Ciò pone un dubbio diagnostico poiché spesso il MB tende a manifestarsi esclusivamente con ulcere orali e genitali. (30)

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 Ulcere genitali

Le ulcere genitali sono la seconda manifestazione per frequenza. Si ritrovano classicamente sullo scroto nel maschio e su piccole o grandi labbra nella femmina. (Figure 3-4). Localizzazioni meno frequenti sono l’asta e il glande per l’uomo e il canale vaginale e cervicale nella donna. In entrambi i sessi sono occasionali le localizzazioni inguinali, pubiche e perineali. Esse iniziano come papule o pustole che in breve tempo vanno incontro ad ulcerazione.(23)

Rispetto alle ulcere orali, quelle genitali sono più grandi e profonde, richiedono un tempo di guarigione maggiore e nel 60% esitano in cicatrici. La mancata restitutio ad integrum è correlata al diametro dell’ulcera: ulcere maggiori di 1 cm hanno una cicatrizzazione più frequente. (23) Generalmente sono dolorose e solo occasionalmente asintomatiche,

soprattutto nelle donne. (26-27) Le cicatrici genitali sono di grande aiuto nella diagnosi di MB nei pazienti

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Figura 3: Ulcera genitale scrotale nel MB.

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 Altre lesioni cutanee

Ulteriori lesioni cutanee possono essere suddivise in 3 gruppi:

1. lesioni tipo eritema nodoso e tromboflebiti superficiali; 2. lesioni papulopustolose;

3. altre lesioni tra cui ulcere cutanee, sindrome di Sweet etc.. Le lesioni tipo eritema nodoso sono presenti nel 50% dei pazienti .Si tratta di una panniculte o dermoipodermite nodulare ed è morfologicamente indistinguibile dall’eritema nodoso primitivo o secondario. Essa si manifesta come una lesione nodulare dura, profonda, dolente e dolorabile, localizzata alle superfici estensorie degli arti, anche bilateralmente (Figura 5). La cute sovrastante è tesa, lucente e arrossata almeno inizialmente, poi la tensione recede e la colorazione passa da un blu-violaceo a giallo-verde. I noduli regrediscono in 10-14 giorni ma possono recidivare. Si può

associare febbre, cefalea e artralgie. L’eritema nodoso in corso di MB istologicamente mostra una componente

vasculitica che la differenzia dalle forme classiche (31-32).

La tromboflebite superficiale è spesso confusa con l’eritema nodoso data la stretta somiglianza morfologica. Infatti essa è caratterizzata da lesioni sottocutanee nodulari, lineari, arrosate e dolorabili. Le venule sottocutanee delle estremità sono più coinvolte, soprattutto nel maschio, con tendenza a sviluppare trombosi e sclerosi. La vena implicata è facilmente palpabile

14 con cute sovrastante arrossata. Inoltre si possono osservare spostamenti nel tempo della nodularità, cosa che ricorda le tromboflebiti migranti (25). Oltre al sistema venoso superficiale, è spesso coinvolto anche quello profondo ma in un percentuale più bassa. (33-34)

Figura 5: Lesioni tipo eritema nodoso nel MB.

Le lesioni papulopustolose si manifestano con pseudofollicoliti sterili e lesioni acne-simili ritrovate su volto, torace, dorso e arti (Figura 6). Iniziano come papule che in 24-48 ore trasformano in pustole (35-36). Generalmente vengono colonizzate da Staphilococcus Aureus e Prevotella e sono più comuni in pazienti con artrite (23). Per la sua stretta somiglianza con l’acne volgare alcuni autori ritengono che non debba essere annoverata tra i criteri diagnostici, soprattutto negli adolescenti (37). Secondo altri studi non dovrebbero essere considerate le lesioni acneiformi follicolari e le lesioni del volto in quanto indistinguibili dall’acne volgare, oltre che morfologicamente ed istologicamente, anche

15 all’immunofluorescenza. Le lesioni non follicolari ritrovate su tronco ed estremità, combinate con studi istopatologici e di immunofluorescenza, aumentano invece la specificità nella diagnosi di MB (25,38).

Figura 6: Lesioni papulopustolose nel MB.

Altre lesioni, tra cui ulcere cutanee extragenitali, possono essere osservate. Le ulcerazioni extragenitali sono presenti nel 3%, ricordano molto le lesioni aftose viste in precedenza, hanno tendenza a recidivare e guariscono con formazione di cicatrici (Figura 7). Alla biopsia mostrano chiaramente un quadro vasculitico (39). Queste lesioni sono più frequenti nei bambini e sono un segno distintivo di malattia visto che raramente si presentano in altre patologie dermatologiche (40-41).

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Figura 7 : Ulcera extragenitale nel MB. (25)

Altre lesioni cutanee su base vasculitica sono state riportate in letteratura. Esse includono la sindrome di Sweet (47-48), lesioni pioderma gangrenoso simili (49), lesioni eritema multiforme simili (50), porpora palpabile (51) infarti sublinguali, bolle emorragiche (52), foruncoli e ascessi (26). (25)

Patergia

La patergia è un fenomeno di iperreattività cutanea non specifica in risposta ad un piccolo trauma. Il Pathergy test si basa sulla puntura del derma dell’avambraccio del paziente o sull’iniezione sottocute di 0,5 ml di soluzione salina con ago da 20 gauge . Si rivaluta dopo 24-48 ore e il test è considerato positivo se si è sviluppata almeno una papula e/o pustola,

17 del tutto indistinguibili da quelle spontanee precedentemente viste (42) (Figura 8).

Il test, sebbene non abbia un’elevata sensibilità (circa 50%), è altamente specifico (>95%) per il MB. La positività non è correlata con la severità della patologia. Inoltre è un test con bassa riproducibilità e con variabilità intraindividuale (23). Come descritto in precedenza, il fenomeno della patergia è decisamente più frequente in Giappone e in aree del bacino del Mediterraneo. Il test è positivo nel 60-70% dei soggetti affetti in aree ad alta prevalenza mentre la positività è bassa nei paesi occidentali e ciò ne riduce l’importanza diagnostica in queste zone. I maschi generalmente hanno risposte più eclatanti (43-45).

Il meccanismo dell’iperreattività rimane oscuro ma la pulizia della cute con disinfettanti classici come clorexidina o alcol riduce la prevalenza della patergia. Ciò porta a pensare che batteri saprofiti cutanei o prodotti di scarto della pelle possano avere un ruolo patogenetico. (45) Alcuni autori

consigliano di associare una valutazione istopatologica ed

immunopatologica delle risposte patergiche per migliorare l’affidabilità diagnostica (44).

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Figura 8: Pathergy test positivo

Coinvolgimento oculare

Il coinvolgimento oculare nel MB si aggira intorno al 50% dei casi (23). L’uveite può rappresentare il primo segno di malattia nel 20% dei pazienti. Generalmente colpisce nei primi 2-3 anni dall’esordio. L’insorgenza dell’uveite avviene principalmente dai 20 ai 30 anni negli uomini e dai 30 nelle donne. Il coinvolgimento oculare è una frequente ed importante causa di morbidità. Il rischio stimato di completa cecità a 5 anni è del 15-25% (53). Generalmente si manifesta con uveite anteriore, uveite posteriore e panuveite (53). Il pattern più frequente è la panuveite, la quale può associarsi a vasculite retinica. La formazione di ipopion è presente nel 20% dei coinvolgimenti oculari e si accompagna quasi sempre ad infiammazione posteriore (Figura 9) (23). Secondariamente

19 possiamo avere coinvolgimento del vitreo, il quale perde la sua classica trasparenza, portando a retrazione e a trazione sulla retina (21). Attacchi ricorrenti possono condurre a varie complicanze tra cui sinechie posteriori, cataratta, degenerazione maculare (23) e glaucoma (21).

Pertanto è di fondamentale importanza un consulto oculistico basato su oftalmoscopia indiretta ed esame con lampada a fessura per qualsiasi disturbo della vista durante la malattia (23). L’obiettivo principale è quello di ottenere un rapido controllo dell’infiammazione oculare, prevenire le recidive, raggiungendo una completa remissione in modo da preservare la vista (53).

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Coinvolgimento dei grossi vasi

Complessivamente il coinvolgimento vascolare riguarda un range di pazienti che oscilla dal 15 al 50% (54-56). È comunque più frequente nei maschi, come del resto tutte le manifestazioni più severe (23). Entrambe le componenti vascolari sono coinvolte, ma il sistema venoso supera di gran lunga quello arterioso, circa 85:15 (23,54-56).

 Coinvolgimento venoso

La trombosi venosa in corso di MB può coinvolgere sia vene sottocutanee che vene profonde. Come accennato in precedenza, gli uomini sono più colpiti rispetto alle donne in percentuali pari a 40% e 5 % rispettivamente (23,65). Generalmente si manifestano entro 5 anni dall’esordio ma talvolta possono esserne la prima manifestazione (23,54,56). Inoltre non è infrequente una recidiva così come la presenza concomitante del coinvolgimento arterioso (32,57).

La trombosi sottocutanea, come visto in precedenza, può essere confusa con lesioni tipo eritema nodoso, ha carattere migrante ed è più frequente nel sesso maschile.

La trombosi venosa profonda riguarda principalmente l’asse ileofemorale, a seguire la vena cava inferiore e superiore, e meno comunemente le vene dei seni durali (con ipertensione endocranica) e le vene sovraepatiche (sindrome di Budd-Chiari) (21) .

21 La TVP dell’arto inferiore rappresenta la più comune forma di coinvolgimento venoso. Essa riguarda circa il 70% delle manifestazioni vascolari e si presenta come un rigonfiamento acuto o subacuto dell‘arto inferiore coinvolto (23, 57). Il gonfiore è classicamente associato a dolore e inoltre si può osservare claudicatio da stasi venosa (23,58). La trombosi può esitare in una sindrome postflebitica con ulcere venose e dermatite da stasi (23). Vena poplitea e femorale superficiale sono le più colpite, poi vene tributarie del polpaccio e femorale comune, infine meno frequentemente sono colpite le vene iliache esterne e comuni (23,59). Più rara è invece la trombosi delle vene cave. L’ostruzione della vena cava superiore provoca cianosi e edema dell’emitorace superiore, arti superiori, collo e volto (edema a mantellina), turgore giugulare non modificabile ed eventuali circoli collaterali sulla parete toracica. La severità della compromissione vascolare, così come la presenza dei circoli collaterali superficiali, dipende dalla localizzazione dell’ostruzione.

L’ostruzione della vena cava inferiore si presenta con circoli collaterali sulla parete addominale, edema e cianosi degli arti inferiori che può portare ad ulcerazioni; importante anche qui è capire se l’ostruzione sia in prossimità dello sbocco delle vene sovraepatiche.

La sindrome di Budd-Chiari è rara, circa 1,5-3,2% dei casi ma è comunque la manifestazione clinica più letale per quanto riguarda il coinvolgimento venoso, con una mortalità ad un anno del 50% circa (23,

22 60). Essa consiste in un’occlusione trombotica delle vene epatiche associata ad insufficienza epatica ed ascite (23).

La trombosi venosa cerebrale riguarda l’8% dei soggetti affetti da MB (61-62). Questa quota corrisponde al 18% dei pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (61,63). Si manifesta con segni e sintomi dell’ipertensione endocranica tra cui cefalea, nausea, vomito e papilledema (23,61,64).

Nonostante il coinvolgimento del sistema venoso profondo,

l’embolizzazione è praticamente assente. La mancanza di sostanziali alterazioni della coagulazione (23,66-67) e la presenza di trombi strettamente aderenti alle pareti vasali inducono a pensare ad una patogenesi infiammatoria della trombosi (23,68). Per questo in molti optano per l’uso di immunosoppressori, a discapito di una terapia anticoagulante, nel menagement delle trombosi. Vi sono comunque alcuni che utilizzano la classica terapia anticoagulante (23) e altri ancora uniscono i due approcci (23,69).

 Coinvolgimento arterioso

Il coinvolgimento arterioso è presente nel 3-5% dei casi (70), e nonostante rappresenti solo il 15% dell’interessamento vascolare, è responsabile di un’elevata morbilità e mortalità. È caratterizzato dalla formazione di aneurismi, meno frequentemente determina invece occlusioni arteriose e talvolta si possono associare tra loro (23,71).

23 In ordine decrescente sono coinvolte: aorta addominale, arteria polmonare,. iliaca, femorale, poplitea e carotidi (23,54,72-73)

Il coinvolgimento delle arterie periferiche determina assenza di polsi, claudicatio, estremità fredde, e talvolta gangrena. Inoltre gli aneurismi dei vasi periferici possono dare segno di sé come tumefazioni dolorose e pulsanti con soffio all’auscultazione (23).

L’aneurisma dell’aorta addominale può talvolta produrre dolore addominale oppure riferito al dorso o al fianco (23).

Molti pazienti presentano sintomi e segni costituzionali come febbre, calo ponderale, astenia e aumento delle proteine di fase acuta (23)

L’aneurisma dell’arteria polmonare è la causa principale di morte nel MB (56-57) con un tasso di mortalità del 20%. Questo si è ridotto moltissimo negli ultimi anni grazie a diagnosi precoci e terapie adeguate (23). Solitamente l’aneurisma è bilaterale e colpisce le diramazioni di medio-grande calibro (74). Spesso si riscontra nei giovani maschi (75) in associazione a trombosi dell’arto inferiore e della vena cava inferiore (sindrome di Hughes-Stovin) (21,78). Si manifesta con tosse, emottisi, dispnea e dolore toracico pleuritico (23).

Queste lesioni sono osservate alla radiografia del torace come opacità ilari non cavitate (76) (Figura 10). Molto utile è la TC, anche nel monitoraggio della terapia (77). Inoltre si possono osservare trombosi delle diramazioni periferiche dell’arteria polmonare anche in assenza dell’aneurisma.

24 La diagnosi differenziale va fatta con l’infezione tubercolare, ma soprattutto con la malattia tromboembolica con cui è facile scambiarlo e che necessita di una terapia anticoagulante molto pericolosa per i soggetti affetti da aneurisma (23).

Figura 10: Radiografia del torace con opacità ilari bilaterali (79)

Coinvolgimento neurologico

Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale si verifica nel 5% dei casi (23, 80-85). Principalmente si tratta di soggetti maschi e insorge all’incirca

25 entro i primi 10 anni di malattia (23,82-84,86,102). Praticamente assente come prima manifestazione, rappresenta un’importante causa di morbidità e mortalità tanto da richiedere uno stretto follow-up (23,102).

Vi sono due pattern di coinvolgimento neurologico:

 Parenchimale

Il coinvolgimento parenchimale è presente nell’80% dei casi. È caratterizzato da lesioni infiammatorie del tronco encefalico, diencefalo e nuclei della base. Meno frequentemente colpisce cervelletto e midollo spinale. Nel 15% si hanno lesioni bilaterali sparse della sostanza bianca emisferica o periventricolare. Di solito la corteccia cerebrale è risparmiata (23). Lesioni di lungo corso portano ad atrofia del tronco encefalico e dilatazione del III° ventricolo (23,87).

Sindrome piramidale bilaterale, emiparesi unilaterale, alterazioni del comportamento, disturbi sfinteriali e cefalea sono le manifestazioni cliniche più frequenti (23, 82, 102) (Tabella 2)

In uno studio condotto da R. Talarico et al. 2012 (102), 117 pazienti con MB sono stati studiati retrospettivamente e di questi il 38% presentava coinvolgimento neurologico; in 35 pazienti è stato osservato tramite MRI un danno parenchimale suddiviso in 19 pazienti con lesioni ischemiche ponto-mesencefaliche e 16 con un quadro di meningoencefalite con coinvolgimento del tronco encefalico (102); in altri 4 pazienti invece era

26 presente un interessamento del sistema nervoso periferico evidenziabile tramite elettroneuromiografia, il quale consisteva principalmente in una neuropatia periferica delle estremità inferiori (102); solamente in 2 pazienti è stato osservato un quadro di ipertensione endocranica compatibile con il pattern vascolare (102); infine in 3 pazienti era presente una cefalea severa pulsatile, associata a lesioni non specifiche alla MRI, e caratteristicamente fluttuante in concomitanza con recrudescenze non neurologiche del MB (102). La totalità di questi pazienti sviluppava queste manifestazioni prima dei dieci anni di malattia e più precisamente, escludendo la neuropatia periferica e la cefalea isolata, la maggior parte si presentava tra i 3 e i 5 anni di malattia (24 pazienti) (102). La manifestazione clinica più evidente era di gran lunga la cefalea, presente praticamente in tutti i soggetti (40 pazienti) e a seguire alterazioni del comportamento (35 pazienti), emiparesi (31 pazienti), segni piramidali (15 pazienti) e disturbi sfinteriali (12 pazienti). Altri disturbi meno frequenti erano segni meningei (7 pazienti), neuropatia ottica (5 pazienti), perdita dell’udito, convulsioni e ipersonnia (4 pazienti) (102).

La distribuzione delle lesioni all’interno del tronco encefalico suggerisce un’infiammazione del sistema venoso più che di quello arterioso (23,88) anche se una osservazione istopatologica diretta della vasculite è rara (23,89).

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Tabella 2: Segni clinici di coinvolgimento neurologico nel MB. (82)

La diagnostica strumentale è molto utile. La risonanza magnetica risulta più sensibile della TC nel rilevare le alterazioni. Tipicamente la lesione si

Segni frequenti (>50% dei casi)

Segni meno frequenti (10-40% dei casi)

Segni infrequenti (≥5% dei casi)

Segni piramidali

(bilaterali in più del 75% dei casi)

Segni troncoencefalici Episodi parossistici non epilettici

Emiparesi (unilaterale in più del 90% dei casi) Sindrome piramido-cerebellare Attacchi epilettici Cambiamenti del comportamento (25% apatia;75% disinibizione)

Disturbi del sensorio Perdita dell’udito

Alterazioni sfinteriali e impotenza

Febbre Sindrome cerebellare

Cefalea Paraparesi Neuropatia ottica

Segni meningei Emianopsia

Disturbi del movimento Afasia Ipersonnia/iperfagia

28 osserva come un segnale patologico con enhancement localizzato nel tronco encefalico e nei nuclei della base (23) (Figura11)

.

Figura 11: Lesione tipica di Neurobehçet: immagini RM assiali T2-pesate seriali mostrano aree iperintense (freccia) mal definite che coinvolgono talamo destro, crus cerebri, peduncolo cerebrale e mesencefalo (107).

Nel 60% dei pazienti con coinvolgimento parenchimale è possibile osservare alterazioni del liquido cefalorachidiano tra cui aumento delle proteine e pleiocitosi. La cellularità può essere a predominanza linfocitaria, neutrofila o mista. Queste alterazioni rappresentano un segno prognostico negativo (23).

Oltre alle alterazioni del liquor viste in precedenza, anche attacchi frequenti e un decorso progressivo sono segni prognostici negativi. Se presenti, nel 25% dei casi la patologia porta a disabilità in 10 anni (23).

29

 Non parenchimale o vascolare

È presente nel 20% dei casi ed è caratterizzato da trombosi dei seni durali (Figura12). È solitamente associato a trombosi venosa profonda dell’arto inferiore (90).

Figura 12: Immagine RM coronale dopo somministrazione di Gadolinio che mostra un difetto di riempimento (freccia), suggerendo la presenza di un trombo nel seno sigmoideo destro. (107)

Clinicamente si manifesta con segni e sintomi di ipertensione endocranica, tra cui cefalea, vomito e papilledema.

La RM è molto utile alla diagnosi e spesso è sufficiente a visualizzare le lesioni (23).

30 Il pattern vascolare ha prognosi migliore rispetto a quello parenchimale (23).

Coinvolgimento muscoloscheletrico

Artriti e artralgie sono manifestazioni comuni del MB e si verificano in una percentuale che arriva fino al 50% dei casi (23). Spesso possono rappresentare la manifestazione d’esordio del morbo, e precedere anche di anni il quadro clinico classico (21,23). Colpisce più frequentemente le articolazioni di ginocchio e caviglia. Meno frequentemente vengono colpite piccole articolazioni come quelle della mano, e il polso (21,23).

Clinicamente l’oligoartrite si presenta con esordio acuto e si risolve in giorni o settimane (23). Il quadro radiologico è generalmente normale (21) mentre il liquido sinoviale evidenzia la presenza di polimorfonucleati in un quadro di infiammazione lieve. Il mucin clot test è comunque normale (23). Nel 2% dei casi si può osservare un’associazione con spondiloartropatie HLA-B27 correlate (21).

Istologicamente si nota un’infiltrazione leucocitaria polimorfonucleata sinoviale e un quadro vasculitico dei piccoli vasi con trombosi (21).

31

Coinvolgimento gastrointestinale

Come già accennato, il coinvolgimento gastrointestinale presenta notevoli variazioni geografiche (91-92). La prevalenza oscilla da un terzo dei pazienti del Giappone allo 0-5% della Turchia (91,93-94). Non si osservano invece variazioni tra uomo e donna (25,91,93).

Le lesioni possono ritrovarsi in qualsiasi tratto del tubo gastrointestinale, dall’esofago all’ano (91). Il 75% si localizza a livello dell’ileo terminale e del cieco (92) e i casi rimanenti si ritrovano nell’esofago, stomaco e duodeno (23). Il retto è generalmente risparmiato.

Si presenta con ulcere profonde e circolari, intervallate da aree di mucosa sana similmente a quanto avviene nelle patologie infiammatorie croniche intestinali. (Figura 13)

L’esame istologico rivela un’infiammazione cronica non specifica, anche se talvolta assume i caratteri della flogosi granulomatosa (92,95,96). La sintomatologia è caratterizzata da nausea, vomito, dolore addominale, anoressia e diarrea. Quest’ultima può eventualmente associarsi ad emissione di sangue. Talvolta le ulcere possono portare a perforazione con conseguente quadro peritonitico.

32

Figura 13: Immagine colonscopica che mostra un’ulcera profonda a margini netti nell’ileo terminale. (107)

La diagnosi differenziale con Morbo di Crohn può essere difficoltosa. La presenza di ulcere orali e genitali ricorrenti, il rilievo endoscopico di lesioni circolari, focali ed isolate induce a pensare al MB. Viceversa ulcere longitudinali serpiginose e diffuse con istologia granulomatosa, la presenza di stenosi e fistole, e il coinvolgimento perineale, inducono a pensare al morbo di Crohn (23).

I nuovi criteri diagnostici di coinvolgimento intestinale si basano su due aspetti: rilievi colonscopici e manifestazioni sistemiche extra intestinali. Questo permette di racchiudere i pazienti in 4 categorie diagnostiche: definito, probabile, sospetto e non diagnostico (98). (Figura 14 )

33

Figura 14: Algoritmo diagnostico per il coinvolgimento intestinale del MB.

Inoltre è stato sviluppato un disease activity index per le lesioni gastrointestinali in corso di MB. Esso distingue 4 classi in base all’attività della patologia: quiescente, lieve, moderata e severa (23,97).

Coinvolgimento urologico

La manifestazione genitourinaria più frequente in corso di MB è l’epididimite. Si presenta nel 6% dei soggetti (99). Altri autori sostengono invece che possa presentarsi in più del 20% dei pazienti (23). Clinicamente si manifesta con dolore riferito al testicolo.

34 Soggetti con coinvolgimento neurologico lamentano, in 2/3 dei casi, disturbi della funzionalità erettile. Inoltre possono presentare vescica neurologica (23).

Nel 3% dei soggetti sono state osservate uretriti sterili (99).

Di recente è stato osservato, tramite studi ultrasuonografici, che tra i soggetti affetti da MB, vi è un aumentata frequenza di varicocele (23).

Più raro è invece il coinvolgimento renale diretto. Talvolta può essere caratterizzato da un amiloidosi AA, in soggetti con malattia di lunga data, non in terapia o scarsamente complianti (21). Questa forma secondaria di amiloidosi è presente negli uomini, in una percentuale che oscilla dall’0.04% al 3%, spesso correlata ad artrite e patologie dei grandi vasi e presenta un tasso di mortalità che supera il 50% entro i 3,5 anni dall’insorgenza (23).

Oltre a ciò, può essere presente una glomerulopatia di grado variabile, che va dalla nefropatia da IgA ad una glomerulonefrite rapidamente progressiva con semilune. (21,23).

35

Altre manifestazioni

Il coinvolgimento cardiaco non è frequente ma quando avviene può riguardare ciascuna delle 3 tuniche: endocardio, miocardio e pericardio. Si possono osservare miocarditi, endocarditi con insufficienza aortica e/o mitralica, fibrosi endocardica con trombosi intracardiaca e pericardite

recidivante con eventuale coinvolgimento coronarico (21,100-101). I pazienti con coinvolgimento cardiaco sono generalmente maschi, i quali

presentano frequentemente un esteso coinvolgimento vascolare, sia arterioso che venoso. (23,100). La prognosi di questi soggetti non è buona, ma aumenta nel caso in cui si effettui una adeguata terapia a base di anticoagulanti orali, immunosoppressori e colchicina (100).

Inoltre pazienti con MB presentano un'aumentata resistenza all'insulina periferica rispetto ai soggetti normali (108), elemento che rappresenta un fattore di rischio maggiore per la sindrome metabolica, il diabete mellito di tipo 2 e tutte le patologie correlate (109). Ci possiamo anche aspettare che l’insulino-resistenza sia presente a livello del tessuto adiposo e che per questo ci sia una tendenza all’accumulo di grasso ectopico nel fegato e attorno al cuore (110). Studi precedentemente condotti hanno inoltre dimostrato come l’insulino-resistenza sia anche correlata allo spessore medio intimale della carotide, che rappresenta un indice riconosciuto di rischio cardiovascolare. Allo stesso modo, l'aterosclerosi anche a livello subclinico è descritta nei pazienti con MB, come evidente dall'incremento dello spessore medio intimale della carotide in questi soggetti . Alterazioni

36 della compliance carotidea, inoltre, rappresentano markers precoci di aterosclerosi periferica (111-112).

Diagnosi

Ad oggi la diagnosi di MB è sostanzialmente clinica e si basa su criteri internazionali stipulati nel 1990 dall’ International Study Group, ISG (24) (Tabella 3). Questi criteri in realtà sono classificativi ma ad oggi ricoprono un ruolo diagnostico di notevole importanza e possiedono sensibilità intorno a 85% e specificità 96% (24). La conditio sine qua non è la presenza di ulcere orali ricorrenti. Ovviamente ciò è valido per la maggior parte dei casi, poiché talvolta si presentano situazioni atipiche che non rientrano nei criteri internazionali (23).

Manifestazione clinica Definizione

Ulcere orali ricorrenti Afte minor, major o ulcerazioni

erpetiformi osservate dal medico o

dal paziente almeno 3 volte

nell’arco di 12 mesi. Più 2 tra le seguenti:

Ulcere genitali ricorrenti Ulcerazioni aftose ricorrenti o esiti cicatriziali osservati dal medico o dal paziente.

37 Manifestazioni oculari Uveite anteriore, uveite posteriore,

presenza di cellule nel vitreo osservate mediante lampada a fessura; oppure vasculite retinica osservata dal medico specialista.

Lesioni cutanee Lesioni simil-eritema nodoso,

pseudo follicolite, lesioni

papulopustolose osservate dal

medico o dal paziente; noduli acneiformi osservati dal medico in soggetti di età post adolescenziale non trattati con corticosteroidi. Pathergy test positivo Test interpretato come positivo dal

medico dopo 24-48 ore, effettuato tramite inserimento obliquo di una ago da 20 gauge, o più piccolo, in condizioni di sterilità.

Tabella 3: Criteri ISG per la diagnosi di MB. (23-24)

Al contrario, gli esami di laboratorio non permettono di fare diagnosi ma possono essere utilizzati come supporto diagnostico. Utile può essere la ricerca dell’HLA- B51, soprattutto nei casi che non rientrano perfettamente nei criteri diagnostici (23)

38

Trattamento

La gestione del MB è alquanto variabile. Essa è strettamente dipendente dal singolo caso clinico, in quanto segni e sintomi della patologia presentano un’importante variabilità interindividuale.

I soggetti maschi necessitano di un trattamento più aggressivo.

Nel 2008 sono state proposte 9 raccomandazioni EULAR basate sull’evidenza scientifica e sul parere di esperti. La ricerca sistematica della letteratura è stata fatta sino al dicembre 2006 utilizzando MedLine e Cochrane library (103):

1. Ogni paziente con MB che presenti interessamento oculare posteriore deve essere trattato con azatioprina e corticosteroidi per via sistemica.

2. Se il paziente ha un interessamento oculare grave definito come riduzione dell’acuità visiva di 2 gradi su una scala di 10 e/o interessamento retinico (vasculite retinica o interessamento della macula) si raccomanda di aggiungere all’azatioprina ed ai corticosteroidi la ciclosporina o l’infliximab; alternativamente si può utilizzare l’interferone con o senza i cortisonici.

3. Non vi sono evidenze certe a favore della superiorità di uno schema terapeutico su altri per la terapia dell’impegno dei grandi vasi del

39 MB. Per la terapia della trombosi venosa sono raccomandati i corticosteroidi e gli immunosopressori come l’azatioprina, ciclofosfamide e la ciclosporina. Per la terapia degli aneurismi dell’arteria polmonare e delle arterie periferiche sono raccomandati i corticosteroidi e la ciclofosfamide.

4. Non vi è alcuna evidenza proveniente da studi controllati o da esperienze non controllate a favore dell’uso di farmaci anticoagulanti, antiaggreganti o fibrinolitici per la terapia della trombosi venosa profonda e delle lesioni arteriose.

5. Non vi è alcun trattamento basato sull’evidenza che può essere raccomandato per la terapia dell’interessamento gastrointestinale del MB. Farmaci come la sulfasalazina, i corticosteroidi, l’azatioprina, gli anti-TNFα e la talidomide dovrebbero essere prescritti prima della terapia chirurgica se non vi è una situazione di emergenza.

6. Nella maggior parte dei pazienti l’artrite può essere trattata con la colchicina.

7. Non vi sono dati controllati che possono servire da guida per la terapia dell’interessamento del sistema nervoso centrale del MB. Per l’interessamento parenchimale si possono utilizzare i corticosteroidi, l’interferone-α, l’azatioprina, la ciclofosfamide, il metotrexate e gli anti-TNFα . Per la trombosi dei seni della dura sono raccomandati i corticosteroidi.

40 8. .La ciclosporina non dovrebbe essere utilizzata per trattamento dell’interessamento del sistema nervoso centrale a meno che non sia strettamente necessaria par la terapia dell’interessamento oculare.

9. La decisione di trattare le manifestazioni cutanee e mucose dipende dalla percezione della severità avvertita dal paziente e dal medico. L’interessamento muco-cutaneo del MB deve essere trattato tenendo presente la lesione o le lesioni dominanti.

 Le terapie topiche (es. Corticosteroidi ad azione locale) dovrebbero essere il trattamento di prima scelta dell’aftosi orale e delle ulcere genitali.

 Le lesioni simil-acne rappresentano spesso un problema prevalentemente estetico. La terapia topica usata per l’acne volgare è spesso sufficiente.

Lo sviluppo dei farmaci anti-TNF alfa (infliximab, etanercept e adalimumab) ha notevolmente migliorato la prognosi del MB. Vi sono specifiche raccomandazioni all’uso di questi farmaci (Tabella 4) e generalmente rappresentano un importante vantaggio terapeutico per i pazienti con patologia grave e resistente, o intolleranti ad una terapia immunosoppressiva standard (104).

41

Subset Nuova manifestazione Eventi ricorrenti o

refrattari Infiammazione segmento oculare posteriore Nell’interessamento unilaterale con acuità visiva inferiore a 2

gradi, infliximab può essere preso in considerazione; nel coinvolgimento bilaterale può essere utilizzato come farmaco

di prima scelta.

Nei pazienti con 2 o più recidive all’anno,

nonostante il trattamento adeguato

con azatioprina e/o ciclosporina, interferone-α in combinazione con cortisonici, infliximab

può essere usato. Infiammazione

segmento oculare anteriore

Non consigliato Non consigliato

Coinvolgimento del parenchima del SNC

Non consigliato Nei pazienti che non

rispondono alla terapia con boli di ciclofosfamide e prednisone (1mg/kg/

die) o in quelli che hanno riacutizzazioni mentre sono in terapia

con azatioprina e prednisone (< 7.5 mg/die) infliximab può

42

Coinvolgimento intestinale

Non consigliato Nei pazienti in cui

hanno fallito due agenti immunosoppressivi (azatioprina, ciclosporina, methotrexate, talidomide, interferone α-2a) e che

richiedono prednisolone alla dose> 7,5 mg / die, Infliximab può essere

utilizzato

Coinvolgimento grossi vasi

Dati non sufficienti Dati non sufficienti

Manifestazioni mucocutanee

Non consigliato Nei pazienti con

scarsa qualità di vita, nonostante, o intolleranti a dosi adeguate di colchicina

o talidomide e che richiedono prednisolone alla dose

> 7,5 mg / die, etanercept o Infliximab possono

43

Coinvolgimento articolare

Non consigliato Nei pazienti in cui

hanno fallito due agenti immunosoppressivi, compreso MTX, e richiedono prednisolone alla dose> 7,5 mg / die, etanercept d o Infliximab possono essere utilizzati. Tabella 4: Raccomandazioni per la prescrizione di farmaci anti-TNF nel MB (105).

Prognosi

La prognosi del MB è strettamente dipendente dal quadro clinico, dal sesso e dalla durata della patologia.

Mortalità e morbidità sono più elevate nei giovani maschi; al contrario la gravità è minore nelle donne e nei soggetti di età avanzata (106). Inoltre si osserva una attenuazione della patologia col passare del tempo: nel 60% dei pazienti si riconosce un calo dell’attività dopo 20 anni di malattia (23).

La principale causa di mortalità è dovuta al coinvolgimento dei grossi vasi, in particolar modo all’aneurisma dell’arteria polmonare (56-57,106).

44 Recentemente la mortalità è scesa dal 50% al 20% grazie ad una diagnosi precoce e ad una migliore terapia (23).

Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale rappresenta invece la seconda causa di mortalità (106).

45

Scopo della tesi

L’obiettivo primario è stato la valutazione dello spessore medio intimale (IMT), dei diametri sistolico e diastolico, della distensibilità carotidea in pazienti affetti da MB.

L’obiettivo secondario invece è stato quello di esplorare eventuali correlazioni tra tali parametri e il profilo clinico e demografico nella coorte studiata.

46

Pazienti e metodi

Pazienti

Nello studio sono stati valutati 35 pazienti di ambo i sessi con diagnosi di MB soddisfacente i criteri ISG, in trattamento con terapia specifica per la malattia (standard of care). Tutti i pazienti sono stati arruolati durante i controlli ambulatoriali eseguiti presso l’U.O. di Reumatologia dell’AOUP. (Tabella 5). Lo studio è stato effettuato dopo approvazione del comitato etico dell’Università di Pisa.

Al fine di valutare la specificità dei markers per il rischio cardiovascolare subclinico, è stato incluso un gruppo di controllo patologico di 26 soggetti, costituiti da pazienti afferenti alla Unità Operativa di Reumatologia di Pisa affetti da polimiosite e dermatomiosite. (Tabella 6)

I risultati sono stati raccolti mediante valutazione reumatologica, anamnesi clinica ed esame ecografico B-mode carotideo.

Sono stati acquisiti dati relativi al profilo demografico, abitudine al fumo, storia di diabete mellito, ipertensione arteriosa (definita come valore sistolico superiore ai 140 mmHg e valore diastolico superiore a 90 mmHg), familiarità per malattie cardiovascolari, body mass index (BMI) ed eventuali terapie in atto.

47

Tabella 5: Profilo demografico dei pazienti affetti da MB.

Tabella 6: Profilo demografico dei controlli patologici.

Criteri di eligibilità

1. Pazienti affetti da MB

Criteri di inclusione:

- soggetti di ambo i sessi e qualsiasi etnia;

- diagnosi di MB secondo i criteri ISG, in trattamento con terapia specifica per la malattia (standard of care) e durata di malattia variabile;

- consenso informato scritto;

Numero di pazienti 35

M/F 20/15

Età media ± DS (anni) 45,571 ± 10,733

Durata media di malattia ± DS(anni) 12,943 ± 7,534

Numero di pazienti 26

M/F 8/18

Età media ± DS (anni) 56,423 ± 12,368

Durata media di malattia ± DS(anni)

48 Criteri di esclusione:

- età < 18 e > 75 anni; - gravidanza e allattamento;

- Soggetti non in grado di intendere e di volere, e/o patologie psichiatriche

2. Controlli patologici

Criteri di inclusione:

- diagnosi di Dermatomiosite, Polimiosite, in accordo con i criteri classificativi/diagnostici in uso nella pratica clinica reumatologica, in trattamento con terapia specifica per la malattia (standard of care) e durata di malattia variabile;

- soggetti di ambo i sessi e qualsiasi etnia; - consenso informato scritto;

Criteri di esclusione: - età < 18 e > 75 anni; - gravidanza e allattamento;

49

Metodi

Ciascun paziente arruolato nello studio è stato sottoposto a:

1) Valutazione reumatologica specifica, comprendente un raccordo anamnestico, valutazione dell’attività e del danno di malattia (in accordo con i criteri di attività di malattia standardizzati per il MB, Dermatomiosite e Polimiosite,). È stata inoltre valutata la terapia in atto. L’attività di malattia è stata calcolata mediante Disease activity score per MB. (Figure 15 a,b,c)

2) Valutazioni strumentali: Sono state utilizzate strumentazioni Eco-Doppler commercialmente disponibili (Vivid I, GE con marchio CE) in dotazione dell'Istituto di Fisiologia Clinica del CNR per l'acquisizione di sequenze di immagini ecografiche per lo studio dello spessore medio intimale, della distensibilità e del diametro medio carotideo. Il diametro e la variazione di esso durante il ciclo cardiaco sono stati misurati con il sistema Carotid Studio. È stato utilizzato un software in grado di elaborare off line le immagini acquisite precedentemente con strumentazione ecografica. Il sistema misura il diametro istantaneo di una sezione longitudinale dell’arteria in sequenze di immagini B-mode utilizzando un algoritmo di riconoscimento automatico dei contorni; più precisamente i diametri carotidei sono stati automaticamente calcolati sulla parete della carotide comune di destra, circa 1-2 cm al di sotto della biforcazione, come la distanza che intercorre tra le

50 interfacce di media ed avventizia. Per ogni paziente inoltre è stata stimata tramite tonometro (Pulsepen, Diatecne) la pressione differenziale ed è stato ottenuto il coefficiente di distensibilità (DC). Quest’ultimo dato è stimato in base alle variazioni della sezione trasversa dell’arteria e della pressione sanguigna durante la sistole ed è stato calcolato tramite la formula che segue:

Dove corrisponde al diametro diastolico del lume,

corrisponde alla variazione del diametro luminale e rappresenta la pressione differenziale.

Analisi statistica

Tutti I risultati sono stati espressi in termini di valore medio ± deviazione standard (DS). Il test del Chi quadro, il t-test e ANOVA sono stati usati per valutare eventuali differenze nei sottogruppi analizzati; valori di p- value < 0.05 sono stati considerati come statisticamente significativi. Tutti i calcoli sono stati effettuati utilizzando il programma StatView ver. 5.0.

51

52

53

54

Risultati

Al momento della valutazione, nel gruppo di 35 pazienti affetti da MB, 11 (33%) presentavano attività di malattia suddivisa in 37% (4 pazienti) con impegno articolare, 27% (3 pazienti) con impegno oculare, 18% (2 pazienti) con coinvolgimento mucocutaneo, 9% (1 paziente) con impegno neurologico e 9% (1 paziente) gastrointestinale. (Figura 16)

L’activity score calcolato tramite il Behçet’s disease current activity form 2006 (Figure 15 a,b,c) presentava un valore medio di 2, 51± 2,049.

67% (24) Assenza di attività 37% (4) Articolare 27% (3) Oculare 18% (2) Mucocut. 9% (1) Neurolog. 9% (1) Gastroint 33% (11) Attività di malattia

Attività di malattia

55 I parametri ecografici valutati sono elencanti in Tabella 7.

Parametri Valori

IMT medio ± DS 0,562 ± 0,87

Diametro arterioso medio ± DS 6,82 ± 0,573 Distensibilità (DC) media ± DS 28,8 ± 12,756

Tabella 7: Valori dei parametri ecografici valutati nei soggetti affetti da MB.

Ciascun parametro vascolare analizzato risulta correlato

significativamente con il Body Mass Index (BMI). Si osserva, infatti, che all’aumentare del BMI vi è un incremento dell’IMT e del diametro medio ed una riduzione della distensibilità.

L’ipertensione arteriosa invece, definita come valori pressori superiori a 140/90 mmHg, risulta correlata in maniera significativa con l’aumento dell’IMT e con la riduzione della distensibilità .

Analizzando più in particolare i soggetti affetti da MB sono emerse le seguenti correlazioni:

 Attività di malattia e Diametro medio: si osserva infatti una riduzione del diametro medio carotideo nei soggetti con malattia in atto (p = 0,02).

56 6,483 6,961 6,2 6,4 6,6 6,8 7 DIAMETRO MEDIO ASSENZA DI ATTIVITA' DI MALATTIA ATTIVITA' DI MALATTIA

Figura 17: Relazione tra attività di malattia e diametro arterioso medio nei soggetti affetti da MB.

 Durata di malattia e Distensibilità: si osserva una riduzione progressiva della distensibilità carotidea con l’aumentare degli anni di malattia (p = 0,0001). 33,072 31,583 27,523 23,949 10 15 20 25 30 35 DURATA di MALATTIA <5 anni

5-9 anni 10-19 anni >20 anni

DISTENSIBILITA'

DISTENSIBILITA'

Figura 18: Relazione tra durata di malattia e distensibilità nei soggetti affetti da MB.

57

DURATA di MALATTIA DISTENSIBILITA'

<5 anni 33,072 ± 10,492

5-9 anni 31,583 ± 17,654

10-19 anni 27,523 ± 9,487

>20 anni 23,949 ± 11,073

Tabella 8: Relazione tra durata di malattia e distensibilità nei soggetti affetti da MB (i dati sono espressi come la media dei valori di ogni categoria).

Il gruppo di controllo patologico è composto da 26 soggetti affetti da Polimiosite e Dermatomiosite. I valori ecografici espressi come media ± DS sono elencati nella Tabella 9.

PARAMETRI VALORI

IMT medio ± DS 0,616 ± 0,1

Diametro arterioso medio ± DS 7,432 ± 0,996

Distensibilità (DC) media ± DS 23,844 ± 8,47

58 Comparando i due gruppi sono emerse due differenze statisticamente significative:

 Il Diametro medio risulta ridotto nei soggetti affetti da MB rispetto al gruppo di controllo. (p = 0038) 6,4 6,5 6,6 6,7 6,8 6,9 7 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 DIAMETRO MEDIO 6,8 7,43 MB Controllo patologico

Figura 19: Diametro medio nei soggetti affetti da MB e nel gruppo di controllo patologico .

 L’ IMT risulta invece aumentato nel gruppo di controllo patologico rispetto ai soggetti con MB (p = 0,04).

59

Figura 20: IMT nei soggetti affetti da MB e nel gruppo di controllo patologico.

60

Discussione

Lo scopo principale di questo studio è stato di esplorare eventuali alterazioni dei fattori di rischio cardiovascolare e il loro ruolo nella valutazione di outcome nei soggetti affetti da MB. Il concetto di danno subclinico, rappresentato da alterazioni della stiffness carotidea, della distensibilità e dell’IMT, è già stato ampiamente riportato in letteratura (113-114). L’obiettivo principale è stato pertanto di esplorare e confermare la presenza di tali alterazioni nel MB, attraverso valutazione di parametri indicativi di danno cardiovascolare, tra cui l’IMT, la distensibilità e il

diametro medio dell’arteria, mediante valutazione ecografica.

Secondariamente si è cercata una correlazione con il profilo clinico e demografico dei soggetti in studio.

Il dato principale che emerge da questo lavoro è la presenza di una riduzione del diametro medio carotideo e della distensibilità dell’arteria nei soggetti affetti da MB. Questi due parametri mostrano un’interessante correlazione con l’attività di malattia e con la sua durata. Il diametro medio carotideo, infatti, si riduce in maniera significativa nei soggetti con malattia in atto, mentre la distensibilità mostra una progressiva riduzione in relazione al passare degli anni.

La differenza esistente tra questi valori alterati rispetto alla popolazione sana compatibile per sesso, età e profilo metabolico, è già presente in letteratura. Al fine di definire in maniera più chiara i marcatori di rischio cardiovascolare nel MB è peraltro in corso una ulteriore fase di

61 prolungamento del presente studio per valutare il confronto diretto di tali parametri con soggetti sani.

L’analisi del gruppo di controllo patologico, rappresentato da Polimiositi e Dermatomiositi, ha permesso la valutazione della specificità del danno subclinico. Dai dati emerge una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi patologici per quanto riguarda il diametro medio arterioso. Questo verosimilmente ci consente di correlare la riduzione di tale parametro con la specificità del danno dovuto al processo vasculitico che sta alla base del MB; il processo flogistico cronico a carico dei vasi infatti non rappresenta il danno emblematico delle miositi, come accade nel MB, o lo è in misura nettamente inferiore.

Alla luce di tali risultati e dei dati presenti in letteratura, possiamo affermare che esiste una specificità del danno subclinico cardiovascolare, espresso come alterazione del diametro carotideo medio, nei soggetti affetti da MB. E’ inoltre verosimile che tale danno, esplorato a carico del distretto carotideo, sia lo specchio di un danno vascolare diffuso. E’ pertanto auspicabile che studi ad hoc, su campioni più ampi di pazienti, possano consentire di esplorare più approfonditamente il ruolo dei fattori cardiovascolari nel core set di monitoraggio nel MB. Un approccio prognostico più mirato, potrà senza dubbio contribuire a gestire al meglio una patologia gravata da un alto grado di morbilità e mortalità, peraltro in soggetti estremamente giovani. La trasferibilità di tali risultati potrà infine

62 implementare le conoscenze specifiche riguardanti un approccio terapeutico mirato alla remissione del danno flogistico vascolare e al mantenimento della remissione nel lungo termine.

63

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