Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e
Chirurgia
CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA
Tesi di Laurea:
Il Diabete Mellito nella Malattia Renale Cronica.
Gli aspetti dietetici Nutrizionali
CANDIDATO: RELATORE:
Capitolo 1 Il Diabete
1.1-Cenni storici del diabete come malattia sociale 1.2-Diabete e le linee guida
1.2.1- definizione e classificazione 1.2.2- terapia farmacologica
1.2.2.1 Il controllo dell’ipertensione 1.2.3.2 Il controllo dei lipidi
1.2.2.2 Terapia antiaggregante 1.2.3.4 Le malattie coronarie in DM 1.2.3.5 Retinopatia diabetica 1.3 -Terapia Dietetica
Capitolo 2 Malattia renale cronica
2.1 Definizione e stadificazione 2.1.1 Criteri per la MRC 2.1.2 La stadificazione di MRC 2.2 La gestione generale della MRC
2.2.1 Il controllo delle proteine 2.2.2 Il controllo del sale 2.2.3 Il controllo del fosforo 2.2.4 Il controllo del acido urico 2.2.5 La terapia alcalinica 2.3 Complicazioni
2.3.2 Alterazione metabolica 2.3.3 Alterazioni gastrointestinali 2.4 Tearapia Nutricionale nella MRC
2.4.1- Valutazione dello stato nutrizionale 2.4.2 L’assunzione di vitamine e minerali 2.4.3 Assunzione delle proteine
2.4.4 Assunzione dei sali
Cap 3. Il Diabete nella Malattia Renale Cronica
3.1 Nefropatia Diabetica
3.1.1 Nefropatia diabetica nel DM tipo 1 3.1.2 Nefropatia diabetica nel DM tipo2 3.2 Patogenesi
3.3 La relazione tra nefropatia diabetica e retinopatia diabetica: 3.4 Dieta e terapia nutrizionale in nefropatia diabetica(basse proteine)
Conclusioni Bibliografia Sitografia
Introduzione
Lo scopo di questa tesi è di descrivere in modo il più esaustivo la letteratura recente academica e scientifica al riguardo della malattia renale cronica in relazione al Diabete Mellitus, mettendo l’accento sugli aspetti dietetici e nutrizionali della terapia. L’analisi descrittiva mete a confronto gli studi più recenti in questo argomento. Il lavoro viene suddiviso in tre capitoli, ove il primo tratta del Diabete Mellitus, il quale è la conseguenza principale della malattia renale con il 24% -45% di tutta la MRC. Secondo l’organizzazione mondiale della sanita nel 2014 si sono registrati 422 milioni di adulti con il DM con una tendenza in crescita di quattro volte maggiori che negli ultimi 34 anni. Questo comporta una grande incidenza nel sistema economico. La gestione del diabete, nel presente lavoro, si è visto come un problema multidimensionale e concentrandoci e orientandoci sull’educazione, la sua sensibilizzazione , poi abbiamo descritto una rappresentazione schematica della classificazione del DM. va considerato che nei giorni nostri con il cambiamento dello stile di vita e delle condizioni socio economiche è cambiata la demografia del diabete, difatti il diabete del tipo 1 non si riscontra solo nelle persone giovani come il diabete del tipo 2 non si riscontra solamente negli adulti. Il DM come malattia predispone l’organismo a malattie cardiovascolari, neurologiche, renali e il trattamento è multidirezionale. Anche se durante la stesura di questo elaborato si è descritto il trattamento farmacologico specifico del diabete con antidiabetico orale e insulina cosi come la gestione delle complicazioni si sostiene da studi con un elevato numero di pazienti e arco di tempo. Come un momento cruciale delle complicazioni micro vascolari viene trattato la retinopatia diabetica la quale e la causa principale della perdita della vista in età da 25-74 anni. Come conclusione del capitolo primo cosi come ad ogni capitolo, viene trattato il come la modifica dello stile di vita, l’intervento mediante attività fisica e dieta porta benefit nel controllo della glicemia, la prognosi della malattia e le sue complicazioni come dimostrato dagli studi esposti. Nel secondo capitolo viene descritta in modo teorico la malattia renale cronica, la sua definizione e i criteri per essere definita tale, in base alla recente letteratura dei trattati e delle linee guide accettato a livello mondiale. Un altro punto cruciale è il loro trattamento della gestione, cosi come il tempo d’intervento del medico. Va considerato che il termine insufficienza renale cronica si sostituisce alla più recente terminologia come malattia renale cronica, per dimostrare come la MRC in se, è
una malattia che intacca l’intero organismo e non solamente una malattia che intacca un solo organo. Inizialmente la MRC negli stadi da 1 a 3 è asintomatica e l’intervento in tempo può essere difficile poiché finche accade l’insufficienza, il paziente deve perdere la metà degli nefroni. Il paziente con la MRC nella maggior parte dei casi può peggiorare non solamente dalla malattia di base che l’ha causata, ma da altre malattie acute o croniche(poiché principalmente sono malattie di comorbidità). Due delle maggiori complicazioni della MRC di particolare rilevanza, trattate durante questo lavoro sono l’anemia e le alterazioni del metabolismo foto calcico . Tali complicazioni accadono poiché con la perdita della funzione renale, vengono smarrite anche le proprietà endocrine che hanno i reni nella produzione di eritropoietina e nella idrosililazione della vitamina D. Come conclusione del capitolo viene rappresentato il benefit raggiunto, nei pazienti con MRC se segue una terapia nutrizionale, la giusta quantità di componenti alimentari, la limitazione delle sostanze dannose per la malattia. Studi con un numero elevato di individui, dimostrano proprio questo benefit raggiunto dalla dieta nella prognosi della malattia, nella riduzione della progressione influenzando il rallentamento del GFR. Nel terzo capitolo si è spostata la descrizione, sul focus del lavoro redatto, sui benefit della dieta e dell’alimentazione nella nefropatia diabetica, giustificando il tutto con la letteratura più recente. Oltre ciò, viene trattato come dal diabete viene interessato il rene(l’aspetto anatomopatologico), i criteri per dimostrare se si tratta di nefropatia diabetica e sottolineando l’importanza dell’albuminuria. La nefropatia viene trattata in maniera particolare sia in DM di tipo 1 che di tipo 2, con le differenze nei tempi decorsi dall’esposizione e l’epidemologia. Un importante nesso esiste tra la retinopatia diabetica e nefropatia per determinare la diagnosi della MRC dal diabete. Per concludere abbiamo esposto gli aspetti dietetici nutrizionali e gli studi che dimostrano questa terapia per trarre le conclusioni sui benefit che questa terapia comporta.
CAPITOLO 1
Il Diabete
1.1- Cenni storici del diabete come malattia sociale
Prima di descrivere minuziosamente il diabete come malattia, ci è doveroso accennare date importanti sulla malattia. Nel 1910 il medico inglese Sir Edward Albert, studiando il pancreas, ha scoperto una sostanza che andava prodotta naturalmente dalle persone non diabetiche: L’insulina1. Nel 1916 Elliot Joslin pubblicò la prima edizione sul trattamento del diabete. Nel 9121 Frederick Banting e Charles Best sono riusciti ad estrarre l’insulina dal pancreas dei cani ed ad iniettarla nei cani senza pancreas, annotando come si abbassava il livello glicemico. James Collip è arrivato a purificare l’estratto in modo da utilizzarla negli esseri umani, ragion per cui Banting e Macleod si aggiudicarono il nobel per la medicina nel 1923. Lo stesso anno Eli Illy iniziò la produzione per la commercializzazione del insulina. Nel 1949 Rachimel Levine ha scoperto che l’insulina agisce come chiave che immette la glucosi nella cellula e nel 1953 vengono prodotti i primi test per scoprire la glicosuria. Nel 1955 viene introdotta la SulfanilUrea, medicamento orale che stimola il pancreas a produrre più insulina ma solo nel 59’ mediante il metodo di radio-immunizzazione si è arrivati a calcolare il livello del insulina nel sangue, il che ha reso possibile il diagnosticare il DM di tipo 1(insulina dipendente) da quello di tipo 22. Un altro anno cruciale è il 1995 con la prima produzione di metformina biguanida che inibisce la produzione della gluconeogenesi nel fegato3
1Insulina dal latino insula(isola) a causa delle isole di langerhas nel pancreas 2et al.
Il Diabete è una malattia cronica, pericolosa, che accade quando il pancreas non produce abbastanza insulina4(ormoni che regolano la glucosi nel sangue), o quando non la può utilizzare con efficacia. Il diabete è un problema di particolare rilevanza, una delle quattro malattie NCD(non communicable disease5).
Secondo i dati, nel 2014 nel mondo, 422 milioni di adulti vivono col diabete, paragonati agli 108 milioni degli anni 80’, questa crescita si associa al sovrappeso al obesità ecc. Solo nel 2012 ha causato 1.5 milioni di decessi.A causa della necessità degli laboratori specializzati affinché si evidenzia la tipologia del diabete, quello di tipo 1 il quale richiede iniezioni di insulina per sopravvivere, dal diabete di tipo 2, quando il corpo non riesce ad utilizzare adeguatamente l’insulina che si produce. Il diabete, inoltre, ha un enorme impatto economico come:
1. I costi attribuibili al medicamento
2. Costi indiretti dalla perdita della performance 3. Mortalità prematura
4. L’impatto nel PIL(si prevedono perdite per il periodo 2011-2030 di 1,7 biliardi di $6
4American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2014;37(Suppl. 1):S81 5Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus (WHO/NCD/NCS/99.2). Geneva: World Health Organization; 1999.
6NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in diabetes since 1980: a pooled analysis of 751 population-based studies with 4*4 million participants. Lancet 2016; published online April 7. http://dx.doi.org/10.1016/S0140 6736(16)00618-8- consultato il 15 ottobre 2016.
1.2 Diabete
Il diabete è una malattia cronica complessa che richiede particolare attenzione continuativa e strategie multi fattoriali per ridurre il rischio e il controllo della glicemia. L’autogestione del paziente, l’educazione e il supporto sono cruciali per le complicazioni acute e le complicazioni future7.
Le linee guide della pratica clinica sono cruciali per il miglioramento dello stato di salute della popolazione, di conseguenza la terapia deve essere individuale per ogni paziente. Basandosi sull’importanza delle linee guida, il nostro legislatore, deve tenere in considerazione tre valutazioni8tali da portare un beneficio al sistema sanitario nazionale:
1- Orientati verso il paziente, i consigli pratici devono essere date in base a evidenze chiare e dopo l’opinione degli esperti, poiché il paziente con il diabete ha un rischio elevato di sviluppare eventi cardiovascolari. Mettendo il paziente al centro si potrebbe creare un piano per ridurre il rischio cardiovascolare mediante il controllo dei lipidi, dei vizi di fumare, e promozione del attività fisica e dello stile di vita.
2- Il diabete oltre l’aspettativa di vita. Esiste un aumento dei pazienti con il diabete di tipo 1 negli adulti oltre che un aumento del incidenza del diabete di tipo 2 nei soggetti giovani e infanti. I cambiamenti demografici sono un'altra sfida per il trattamento del diabete. 3- La consapevolezza dei pazienti con il diabete, definendosi come il supporto attivo e
l’impegno a portare avanti una causa anche politica necessaria per il miglioramento del livello di vita.
Il diabete come una malattia sociale riflette strettamente lo stile di vita di una popolazione, le consuetudini culturali, dietetiche e le divisioni sociali. In generale il diabete occupa dal 5%-10% della spesa allocata per la sanità9, anche se in diversi paesi arriva fino al 20%, il che comporta
7Li R, Zhang P, Barker LE, Chowdhury FM, Zhang X. Cost-effectiveness of interventions to prevent and control diabetes mellitus: a systematic review. Diabetes Care 2010;33:1872– 1894
8Grant RW, Kirkman MS. Trends in the evidence level for the American Diabetes Association’s “Standards of Medical Care in Diabetes” from 2005 to 2014. Diabetes Care 2015;38:6–8
9Zimmet P. Globalization, coca-colonization and the chronic disease epidemic: can the doomsday scenario be averted? J
che nei paesi poveri il diabete ha una prognosi peggiore. Per una buona gestione della malattia e prognosi d’ausilio può essere la piramide di Maslow10.
Il TRIAD11(Translating Research Into Action for Diabetes) ha dato dati soggettivi riguardo gestione dei grandi sistemi sanitari dimostrando effettività per specifici target. La modifica del sistema, di gestione e dei processi che influenzano la prevenzione come il controllo periodico di dati come:
a) Il livello del A1C, lipidi, albuminuria, retina e i piedi , L’uso dell’aspirina, l’uso del tabacco
b) L’intensificazione del trattamento12
c) L’aderenza del paziente associata al A1C, ai Lipidi, la pressione arteriale13
1.2.1 La classifica del diabete
Il diabete si classifica in queste categorie:
1. diabete del Tipo 1(collegato con la distruzione delle cellule beta del pancreas che normalmente si associa a una mancanza totale dell’insulina)
2. diabete del Tipo 2, associato principalmente con l’abbassamento progressivo della secrezione del insulina e con l’insulinoresistenza
10 Maslow A. Motivation and Personality. New York, Harper 1954.
11TRIAD Study Group. Health systems, patients factors, and quality of care for diabetes: a synthesis of findings from the TRIAD study. Diabetes Care 2010;33:940–947
12Raebel MA, Ellis JL, Schroeder EB, et al. Intensification of antihyperglycemic therapy among patients with incident diabetes: a Surveillance Prevention andManagement of DiabetesMellitus (SUPREME-DM) study. Pharmacoepidemiol Drug Saf
2014;23:699–710
13Raebel MA, Schmittdiel J, Karter AJ, Konieczny JL, Steiner JF. Standardizing terminology and definitions of medication adherence and persistence in research employing electronic databases. Med Care 2013;51(Suppl. 3):S11–S21
3. Il diabete della gravidanza(diagnosticato nel secondo o terzo trimestre)
4. Tipi specifici di diabete associati ad altre cause come sindrome Monogenica diabetica, fibrosi cistica, HIV14.
Test per diagnosticare il diabete
Il diabete si può diagnosticare mediante due metodologie, la misurazione veloce della glicemia e la misurazione della glicemia due ore dopo l’assunzione di 75gr di glucosi o al criterio del A1C15 16
Va tenuto in considerazione come il secondo metodo, ossia il test tardivo dia maggiori risultati rispetto alla semplice misurazione della glicemia.
A1C ha dei vantaggi essendo che non richiede l’essere a digiuno, da risposta al controllo della glicemia per un tempo maggiore ma ha dei limiti, secondo NHANES A1C>6,5%, identifica 33% dei casi in meno rispetto al test veloce poiché dipende dal epatite, anemia, razza, il sesso, l’età17.
La conferma della diagnosi
Nel caso quando non siamo chiari, riguardo alla diagnosi clinica è indispensabile richiedere un secondo test, uguale al primo in modo da confermare la diagnosi, p.es, nel caso abbiamo
14American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2014;37(Suppl. 1):S81–S90 15American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2014;37(Suppl. 1):S81–S90 16International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009;32:1327–1334
17Cowie CC, Rust KF, Byrd-Holt DD, et al. Prevalence of diabetes and high risk for diabetes using A1C criteria in the U.S. population in 1988-2006. Diabetes Care 2010;33:562–568
effettuato un test A1C va rifatto lo stesso test A1C per la glicemia a digiuno, se il primo test risulta positivo e si conferma con il secondo possiamo affermare sulla validità del test18.
Prediabete(le categorie ad alto rischio)
1. Il test va eseguito negli individui in sovrappeso BMI>25 o che hanno uno o più fattori di rischio del diabete.
2. Il limite d’età per iniziare i test è 45 anni e nel caso di esito negativo rifare il test dopo 3 anni.
Nel 1997 il comitato degli esperti per la diagnosi del diabete ha riconosciuto un gruppo della popolazione che non raggiunge la norma per definirsi con il diabete ma comunque ha il livello glicolico al di sopra della norma per definirsi normale. Questo ha portato al concetto di prediabete, ossia malfunzionamento danneggiato nei confronti della glucosi.
I valori glicemici per diagnosticare il diabete variano da 100-125mg/dl a livelli di glicemia 140-199 mg/dl dopo la carica di 75gr di glucosi, ma va considerato che secondo OMS(organizzazione mondiale di sanità) ha stabilito per il prediabete un livello glicemico 110 mg/dl. Secondo uno studio su un numero di 44203 individui si annota che pazienti con A1C da 6,5% hanno un rischio del 25%-50% di sviluppare il diabete dopo 5 anni, inoltre hanno probabilità 20 volte maggiori di contrarre il diabete in confronto con li individui con
A1C< 5%19.
Uno dei punti cruciali del trattamento del diabete è l’auto gestione che include: L’educazione del paziente, il smetter di fumare, attività fisica, tutela psicologica e la medicazione. Il paziente va informato sulle complicazioni che comporta20.
18Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183–1197
19Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183–1197
20Stellefson M, Dipnarine K, Stopka C. The Chronic Care Model and diabetes management in US primary care settings: a systematic review. Prev Chronic Dis 2013;10:E26
Le basi per il trattamento iniziale si categorizzano in: 1. DSME (diabetes self-management education) 2. DSMS (diabetes self-management support)
3. MNT (Medical nutrition therapy)
..”e sono processi che semplificano le conoscenze, le abilità e le possibilità per
l’auto-trattamento con il motivo di aiutare ad informare e a prendere le decisioni”21
1.2.3 Il trattamento farmacologico del diabete
Una delle principali terapie, nei pazienti con il diabete di tipo 1, è l’insulinoterapia. Secondo lo studio DCCT22(Diabetes Control and Complication Trial) si dimostra che il trattamento intensivo con più di tre iniezioni di insulina al giorno o mediante la pompa è un punto cruciale per migliorare la glicemia e le complicazioni micro e macro vascolari. Inoltre il trattamento con l’insulina se non stabilisce le dosi, ha una alta probabilità di sviluppo di ipoglicemia. Dopo questo studio si sono sviluppate differenti tipologie di insuline categorizzate di lunga e di breve durata d’azione, in modo da diminuire i casi di ipoglicemia, essendo che quest’ultima dopo i pasti dipende dal tipo di insulina amministrata e dalla quantità di ipoglicemia, perciò la terapia dev’essere individuale23.
21American Diabetes Association. Foundations of care and comprehensive medical evaluation. Sec. 3. In Standards of Medical Care in Diabetesd2016. Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S23–S35
22The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977–986
23DeWitt DE, Hirsch IB. Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus: scientific review. JAMA 2003;289:2254–2264
La terapia mediante il Pramlintide, un agente che ritarda lo svuotamento gastrico, incita il senso di sazietà. E’ un farmaco approvato dal FDA come terapia per il diabete di tipo 1, il quale porta ad una riduzione del peso e della dose di insulina richiesta, nonché diminuisce il rischio per l’ipoglicemia.
Un'altra terapia che si potrebbe eseguire con i pazienti affetti dal diabete di tipo 1, principalmente se hanno eseguito anche un trapianto renale, è il trapianto delle isole del pancreas che come dimostrato24 diminuisce il livello di glucosi nel sangue. Questo intervento richiede un follow up con preparati immunosoppressivi in modo da prevenire il possibile rigetto del trapianto.
La Metformina aggiunta alla terapia con l’insulina ha un beneficio nel calo del peso corporeo e nella diminuzione delle dosi di insulina richiesta, nella riduzione del colesterolo anche se non ci sono dati certi sula riduzione della glicemia25.
Un altro inibitore è il SGLT226 (sodium glucose cootrasporter) che agisce nei pazienti insulinodipendenti affetti dal diabete mellitus di tipo 2, dopo che bloccano l’assorbimento della glucosi nel tubulo prossimale renale. Questi agenti agiscono nella riduzione della pressione arteriale e nel calo del peso corporeo.
Studi hanno dimostrato che la metformina si può utilizzare fino ad un livello di GFR 45 ml/min27 nel caso in cui non ci sono controindicazioni.
La terapia combinata ha differenti trial che paragonano la terapia con metformina solo con Teraoin combinata. Tutte le nuove classi di ipoglicemianti orali se si inizia la terapia riducono
24American Diabetes Association. Pancreas and islet transplantation in type 1 diabetes. Diabetes Care 2006;29:935
25Vella S, Buetow L, Royle P, Livingstone S, Colhoun HM, Petrie JR. The use of metformin in type 1 diabetes: a systematic review of efficacy. Diabetologia 2010;53:809–820
26U.S. Food and Drug Administration. SGLT2 inhibitors: drug safety communication – labels to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections [Internet], 2016-10-20. Available from
http://www.fda.gov/safety/medwatch/ S58 Approaches to Glycemic Treatment Diabetes Care Volume 39, Supplement 1, January 2016 safetyinformation/safetyalertsforhumanmedical products/ucm475553.htm. Accessed 2016-10-20
27Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577–1589
A1C all’incirca 0.9%-1.1%28. Secondo GRADE29 (GLycemi Reduction Approaches Diabetes) che paragona le quattro grandi classi (sulfanilurea, inibitore DPP-4, GLP-1 e l’insulina ) per un periodo di quattro anni del controllo della glicemia. Se A1C non si riduce entro i tre mesi va considerato una combinazione della metformina con le altri classi. I tutti i pazienti che hanno A1C > 9% va considerato l’inizio della terapia diretta con due preparati. L’insulina ha la precedenza perché è effettiva anche quando gli altri agenti non riescono a ridurre la glicemia, cosi va considerato come parte della combinazione per qualsiasi regime quando il pazienti ha segni di catabolismo, anche quando glicemia è maggiore 300-350 mg/dl o A1C maggiore di 10%-12%.
1.2.3.1 Il controllo del ipertensione
I pazienti con il DM devono eseguire un controllo rigoroso della pressione arteriale, difatti lo scopo farmacologico è proprio il tenere sotto controllo i valori: Si consiglia minore di 140 mmhg, ma in casi quando persistono altri fattori di rischio come ipertensione arteriale, Dilipidemia, Albuminurea, Malattie Cardiovascolari, il valore target è minore di 130 mmhg30. La pressione diastolica deve essere sotto il 90 mmhg, ma il valore target con altri fattori di rischio, è minore di 80 mmhg. Il trattamento del ipertensione arteriale sui pazienti affetti dal diavete deve iniziare con i consigli con il cambiamento dello stile di vita appena si trova nei livelli 120-80,
28Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann Intern Med 2011;154:602–613
29Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, et al.; GRADE Study Research Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care 2013;36:2254–2261
30Arguedas JA, Leiva V, Wright JM. Blood pressure targets for hypertension in people with diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2013;10:CD008277
invece il trattamento farmacologico inizia unitamente al cambiamento dello stile di vita, la dieta e altri valori appena i livelli salgono su 140- 90 mmhg31.
1.2.3.2 Il controllo dei lipidi
Nei pazienti che non assumono statine nel momento della diagnosi del DM va considerato un profilo dei lipidi che se risulta normale allora bisogna controllare che siano di cinque anni o più spesse se ci sono indicazioni. Prima del inizio della terapia con le statine va consigliato il cambiamento dello stile di vita connesso ad attività fisica, dieta e diminuendo il livello dei lipidi saturi. Nel caso in cui il paziente risulta con trigliceridi maggiori di 500 mg/dl va considerato una causa secondaria della disiplemia e il rischio di pancreatite. Nei pazienti di tutte le età con diabete e malattia aterosclerotica deve iniziare la terapia con la statina32. Le dosi di statina devono essere individuali in base al paziente, alle sue malattie, alla risposta della terapia. LA terapia combinata delle statine con i fibrati non si consiglia poiché non viene dimostrato33 un miglioramento nella prognosi delle malattie cardiovascolari. Questa terapia trova indicazioni solamente quando i trigliceridi sono maggiori di 204 e il colesterolo HDL minore di 34 o in stato ti gravidanza.
31James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014;311:
507–520
32Chasman DI, Posada D, Subrahmanyan L, Cook NR, Stanton VP Jr, Ridker PM. Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction. JAMA 2004;291:2821–2827
33Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al.; ACCORD Study Group. Effects of combination ipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563–1574
1.2.3.3 Terapia antiaggregante
L’aspirina H ha dimostrato effetti positivi nella riduzione delle malattie cardiovascolari nella mortalità dei pazienti con infarto miocardico e stroke(prevenzione secondaria), ma anche per la prevenzione primaria, i risultati sono controversi, principalmente nei pazienti con il diabete dove i trial non hanno dimostrato una significativa riduzione degli eventi cardiovascolari e dello stroke, nonostante ci sono delle differenze in base al sesso34. L’ATT35 (Antithrombik Triallist) sostiene, dopo una metanalisi di 95000 individuidi cui 5000 affetti dal diabete per la prevenzione primaria, si vede una riduzione del 12% di eventi cardiovascolari. Dalla metanalisi emergono dei dati importanti in base al sesso p.es. l’aspirina riduce gli eventi cardiovascolari agli uomini ma non alle donne, d’altro canto riduce le percentuali di stroke nelle donne ma non engli uomini. Si consiglia di iniziare la terapia con aspirina 75-162 mg/di nei pazienti di tipo 1 e 2 che hanno un alto rischio cardiovascolare
1.2.3.4 Le malattie coronarie in DM
Nei pazienti che sono asimpotmatici non si consiglia il controllo routine poiché resulta dimostrato che non migliora l’andamento per il tempo che viene eseguita bene la terapia. Il controllo si può giustificare se il paziente espone segnali clinici come dolori al petto e difficoltà respiratorie. Se il paziente risulta con malattie aterosclerotiche allora va utilizzata la statina aspirina e l’inibitore ACE per ridurre il rischio. Se il paziente si trova in uno stato di post infarto
34Belch J, MacCuish A, Campbell I, Cobbe S, Taylor R, Prescott R, et al. The Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a1840
35Pignone M, Earnshaw S, Tice JA, Pletcher MJ. Aspirin, statins, or both drugs for the primary prevention of coronary heart disease events in men: a cost-utility analysis. Ann Intern Med 2006;144:326–336
allora un farmaco bloccante va assunto per un periodo minimo di due anni. L’insufficienza cardiaca che si accompagna con bisogna evitare la metformina3637
1.2.3.5 Retinopatia diabetica
E’ uno delle principali cause più importanti per la perdita della vista nel mondo per l’età 25-74. Le cause che comportano un danno della vista sono(distaccamento della retina, l’edema del macule, emorragie dei vasi o il neovascularismo ) . Il controllo in questi individui è di vitale importanza per la prevenzione poiché la retinopatia diabetica non provoca sintomi.
La retinopatia diabetica viene suddivisa in due forme: a) retinopatia aproliferativa
Consiste in micro emorragie micro aneurismi, dilatazioni e controversine di vasi con l’intaccamento delle fibre nevralgiche (cotton wool spots).
b) retinopatia proliferativa
il punto cruciale di questa fase sono i neovascolarismi, la presenza di nuovi vasi sangunei nella retina come conseguenza lo sviluppo del emorragia retinale fibrosa con distaccamento della retina. La perdita di vista anche in questo caso può essere acuta se la causa è l’emorragia e non il distaccamento. Perciò è reversibile, poiché l’emorragia è assorbibile.
Se non viene trattata la retinopatia diabetica nel 60% dei casi comporta la perdita totale della vista entro i 5 anni. Secondo lo studio di “The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic
36Kezerashvili A, Marzo K, De Leon J. Beta blocker use after acute myocardial infarction in the patient with normal systolic function:
when is it “ok” to discontinue? Curr Cardiol Rev 2012;8:77–84
37Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, et al.; PEACE Trial Investigators. Angiotensinconverting- enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004;351:2058– 2068
Retinopathy”38 su un campione di 10000 individui diabetici per l’andamento della malattia , risulta che la malattia aumenta sia nei casi di DM di tipo 1 che 2 con l’andamento del diabete, si sviluppa dai 3-5 anni dopo la diagnosi e intacca tutti i pazienti entro i 20 anni; invece nel DM di tipo 2 i sviluppa per il 50%-80% dopo i 20 anni. Un punto cruciale di questo studi è il fatto che il trattamento intensivo con l’insulina comporta un deterioramento dello stato del paziente e di conseguenza con un peggioramento della malattia specialmente il primo anni, probabilmente a causa della chiusura dei vasi sanguinei della retina poiché la correzione dell’iperglicemia riduce il volume plasmatico che danneggia i piccoli vazi
1.3 La terapia dietetica
Una delle principali sfide per il trattamento del diabete, è, l’orientare il paziente su come alimentarsi. Difatti tutti gli individui con il diabete devono avere un piano individuale di alimentazione e della terapia dietetica, possibilmente sotto consiglio di un dietologo3940. Riprendendo le conclusioni dello studio4142si dimostra che la terapia nutrizionale diminuisce A1C nel DM di tipo 1 a 0.3%-1% e fino a 0,5%-2 nel diabete di tipo 243. La gestione del peso, programmi intensivi dello stile di vita sono particolarmente rilevanti per la riduzione del peso e
38Diabetic retinopathy: Classification and clinical features Authors:Claire E Fraser, MD, PhDDonald J D'Amico, MD 39Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015; 38:140–149
40Evert AB, Boucher JL, Cypress M, et al. Nutrition therapy recommendations for the management of adults with diabetes. Diabetes Care 2014;37(Suppl. 1):S120–S143
41Kulkarni K, Castle G, Gregory R, et al.; Diabetes Care and Education Dietetic Practice Group. Nutrition practice guidelines for type 1 diabetes mellitus positively affect dietitian practices and patient outcomes. J Am Diet Assoc 1998;98:62–70
42Scavone G, Manto A, Pitocco D, et al. Effect of carbohydrate counting and medical nutritional therapy on glycaemic control in type 1 diabetic subjects: a pilot study. Diabet Med 2010;27:477–479
43Coppell KJ, Kataoka M, Williams SM, Chisholm AW, Vorgers SM, Mann JI. Nutritional intervention in patients with type 2 diabetes who are hyperglycaemic despite optimised drug treatmentdLifestyle Over and Above Drugs in Diabetes (LOADD) study: randomised controlled trial. BMJ 2010;341:c3337
data la stretta correlazione4445tra la riduzione del peso e il passaggio dal prediabete al diabete del tipo 2. Il diminuire del peso anche del 5% è provato46che si regolano i valori glicemici e inoltre si abbassano le richieste per medicamenti che diminuiscono i livelli glicemici. Alla perdita di peso si può arrivare mediante una riduzione sino a 500-700 kcal/di per deficit di energia o raggiungendo il target di calorie giornaliere: 1,200 kcal/d - 1500 kcal/d per le donne e 1,500 kcal/d - 1800 kcal/d per gli uomini tendendo in considerazione anche il BMI:4748.
Non esiste una chiara definizione per il livello ideale del quantitativo dei Carboidrati da assumere giornalmente anche se determinati studi che l’abbassamento del livello giornaliero influenza la diminuzione del AIC da 0.2-05 % dal che si consiglia di assumere maggiormente frutta e verdura al posto della glucosi49.
Se non documentato che il diabete ha intaccato i reni, non ci sono chiare evidenze che dimostrano l’effettiva attenzione al riguardo delle proteine; in mancanza di nefropatia
diabetica(albuminuria e la riduzione del filtrazione glomerulare) si consiglia la restrizione delle proteine nella dieta fino a 0.8 kg/di50.
Anche per i lipidi, non esiste un particolare limite nelle persone con il diabete, nonostante ciò il livello delle energie giornaliere apprese dai lipidi non deve oltrepassare il 25%-30%. Va
44Tuomilehto J, Lindstr ¨om J, Eriksson JG, et al.; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344:1343–1350
45Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 S32 Foundations of Care and Comprehensive Medical Evaluation Diabetes Care Volume 39, Supplement 1, January 2016 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403
46Goldstein DJ. Beneficial health effects of modest weight loss. Int J Obes Relat Metab Disord 1992;16:397 415
47de Souza RJ, Bray GA, Carey VJ, et al. Effects of 4 weight-loss diets differing in fat, protein, and carbohydrate on fat mass, lean mass, visceral adipose tissue, and hepatic fat: results from the POUNDS LOST trial. Am J Clin Nutr 2012;95:614–625
48Johnston BC, Kanters S, Bandayrel K, et al. Comparison of weight loss among named diet programs in overweight and obese adults: a meta-analysis. JAMA 2014;312:923–933
49Wheeler ML, Dunbar SA, Jaacks LM, et al. Macronutrients, food groups, and eating patterns in the management of diabetes: a systematic review of the literature, 2010. Diabetes Care 2012;35:434–445
50Wheeler ML, Dunbar SA, Jaacks LM, et al. Macronutrients, food groups, and eating patterns in the management of diabetes: a systematic review of the literature, 2010. Diabetes Care 2012;35:434–445
sottolineato non tanto il totale quanto la tipologia dei lipidi, che secondo recenti studi51 al riguardo del DM tipo 2, è risultato che la dieta con lipidi non saturati può aiutare al controllo della glicemia nel sangue, anche non osservando un miglioramento di quest’ultima dal assunzione di omega3. In conclusione gli individui con il diabete devono seguire le linee guide generiche per il controllo dei lipidi.
Come le persone non affette dal diabete, per quanto riguarda il livello di Sodio, non va oltrepassato il limite di 2,3 g/d e la riduzione giornaliera fino a 1,5 gr/d aumenta nella riduzione della pressione arteriale, di conseguenza la AHA(american heart association) consiglia il 1,5 gr/d per le persone che soffrono di pressione alta, diabete, malattie renali e sugli individui al di sopra di 51 anni52.
L’attività fisica53 è un elemento fondamentale specialmente nei giovani che devono eseguire giornalmente almeno 60 minuti a differenza degli adulti che nel arco della settimana devono distribuire 150 minuti di attività, tenendo in considerazione che non va riposato per più di due giorni consecutivi. Oltre i benefici, nelle persone affette da diabete, l’attività fisica può produrre effetti negativi poiché potrebbe portare complicazioni come ipoglicemia , perciò necessità di una particolare analisi ex ante.Altri comportamenti da attuare per la gestione del diabete sono il smettere di fumare che come conseguenza regola il sistema cardiovascolare e il controllo della glicemia.La vaccinazione dal epatite B, l’influenza e il pneumococco come fattori che portano a alterazioni e di conseguenza difficolta nel controllo del diabete54.La prevenzione o l’allungamento dei tempi del passaggio dal prediabete al diabete di tipo 2 ha determinati step da seguire:
51Wheeler ML, Dunbar SA, Jaacks LM, et al. Macronutrients, food groups, and eating patterns in the management of diabetes: a systematic review of the literature, 2010. Diabetes Care 2012;35:434–445
52Whelton PK, Appel LJ, Sacco RL, et al. Sodium, blood pressure, and cardiovascular disease: further
evidence supporting the American Heart Association sodium reduction recommendations. Circulation 2012;126:2880–2889 53Boul ´e NG, Haddad E, Kenny GP, Wells GA, Sigal RJ. Effects of exercise on glycemic control and body mass in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of controlled clinical trials. JAMA 2001;286:1218–1227
54Kim DK, Bridges CB, Harriman KH; Centers for Disease Control and Prevention (CDC); Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP); ACIP Adult Immunization Work Group. Advisory Committee on Immunization Practices recommended immunization schedule for adults aged 19 years or olderdUnited States, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64: 91–92
Inizialmente il cambiamento dello stile di vita che include attività fisica 150 min/d, il calo del peso fino al % del peso totale dal momento quando A1C si trova nei paramenti 5,7%-6-4% oltre la dieta sopraesposta5556.
Un altro passo è l’intervento mediante medicamenti su metformina, sugli inibitori alfa glucosidase essendo una forte correlazione per la prevenzione del diabete dato che la metformina è stata efficace se messa in terapia sugli individui con un BMI>3557
L’obesità e il diabete
La gestione del obesità ha una forte correlazione con la prevenzione dello sviluppo del diabete o nel controllo, migliorando il livello glicemico58. L’obesità si associa con la resistenza del insulina in periferia dalle cellule adipose perciò la produzione del insulina in questi casi viene conservata59 Secondo lo studio “Look Ahead60” il quale consiste nel cambiamento dello stile di vita per la riduzione del peso in 4.7% entro 8 anni, il 50% dei partecipanti hanno perso il 5% e il 27% dei partecipanti hanno perso più del 10% del loro peso entro 8 anni e i pazienti richiedevano sempre meno medicamenti per il controllo della glucosi, dei lipidi e della pressione arteriale. La seconda conclusione ha portato ad un miglioramento nella qualità della vita, miglioramento dei movimenti, attività sessuale ecc.
Per definire il sovrappeso del paziente si attua il controllo in base al BMI sul peso e altezza: il limite del sovrappeso è 27,5 – 37,4 kg/mq. Il BMI è in correlato positivamente con le malattie
55Paulweber B, Valensi P, Lindstr¨om J, et al. A European evidence-based guideline for the prevention of type 2 diabetes. Horm Metab Res 2010;42(Suppl. 1):S3–S36
56Parker AR, Byham-Gray L, Denmark R, Winkle PJ. The effect of medical nutrition therapy by a registered dietitian nutritionist in patients with prediabetes participating in a randomized controlled clinical research trial. J Acad Nutr Diet 2014;114:1739– 1748
57Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403
58Tuomilehto J, Lindstr¨om J, Eriksson JG, et al.; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343– 1350 59UK Prospective Diabetes Study 7. UK Prospective Diabetes Study 7: response of fasting plasma glucose to diet therapy in newly presenting type II diabetic patients, UKPDS Group. Metabolism 1990;39:905–912
6060Look AHEAD Research Group. Eight-year weight losses with an intensive lifestyle intervention: the Look AHEAD study. Obesity (Silver Spring) 2014;22:5–13
cardiovascolari e con le cause della morte. Le strategie per trattare l’obesità includono la dieta, attività fisica, terapia psicologica, terapia farmacologica e la chirurgia , perciò richiede un intervento multidisciplinare61
CAPITOLO 2
2.1 Definizione e stadificazione del MRC
Definita CKD in inglese o MRC62 in italiano, si definisce come un’anomalia della struttura renale o della sua funzione, presente per tre mesi consecutivi, con implicazioni per la salute , perciò il MRC viene classificato in base alle cause, alla categoria GFR(glomerular filtration
rate), e alla categoria albuminuria (CGA)
Il concetto MRC è un termine generico per varie malattie che colpiscono il rene nella sua struttura e funzionalità. La conseguenza più seria del MRC è l’insufficienza renale e i suoi sintomi, composti principalmente dalle complicazioni che comporta la riduzione della funzione renale come unico trattamento la dialisi e il trapianto63.Il livello di GFR si conferma largamente come il miglior indice per la valutazione del funzionamento del rene, una riduzione del GFR< 60ml/min 1.73m2 si valuta come riduzione della funzione fino ai livelli < 15ml/min come insufficienza renale. La MRC può comportare molteplici complicazioni come l’overdose dei farmaci, l’aumento del rischio cardiovascolare, problemi metabolici ed endocrini, infezioni e problemi cognitivi6465.
2.1.1 Criteri per la MRC
62Acronimo di Malattia Renale Cronica63National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39: S1–266.
64Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT et al. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with mortality and end-stage renal disease. A collaborative meta-analysis of kidney disease population cohorts. Kidney Int 2011; 79: 1331–1340.
65Hailpern SM, Melamed ML, Cohen HW et al. Moderate chronic kidney disease and cognitive function in adults 20 to 59 years of age: Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2205–2213.
Per definire lo stato di malattia renale cronica gli elementi da tenere in considerazione si suddividono in due gruppi:
a) Il fattore tempo
I reni possono essere influenzati in modo acuto o cronico, ma il fattore tempo di più di 90 giorni di malattia renale è il criterio di essere chiamato 'cronica' ; così per confermare una diagnosi viene richiesta monitoraggio e valutazione di medio termine in tempo di funzionamento renale da dimostrare e differenziarsi da insufcienca renale acuta.
b) Riduzione del GFR
La filtrazione glomerulare è una proprietà di escrezione renale, ma ampiamente accettata come una valutazione del funzionamento e una riduzione minore di 60 ml / min per più di tre mesi significa malattia renale cronica66.(fig 1) Va comunque affermato che, il declino della velocità di filtrazione glomerulare si verifica anche in persone sane dopo una certa età, soprattutto dopo 40 anni67.
Fig.1 Classificazione della MRC68
I danni renali possono avvenire attraverso la parenchima, vasi sanguini, tubuli renali.
I marker di questi danni sono:
66Levey AS, Coresh J. Chronic kidney disease. Lancet 2012; 379: 165–180 67Wesson L. Physiology of the human kidney. Grune & Stratton: New York, 1969.
68National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39: S1–266.
1. Proteinuria, la presenza di una quantità di proteine nell'urina tramite:
∑ Aumento della permeabilità dei glomeruli per le albumina (albuminuria) ∑ Reassorbimento tubolare non completa delle proteine
∑ Proteinuria causata dalla produzione nel plasma di una quantità eccessiva di quest’ultima
Numerosi studi dimostrano la grande importanza dello proteinuria patogenetica per lo sviluppo di MRC69. Abuminuria che è la sua presenza anormale nelle urine ed essendo in una misura maggiore nelle urine principalmente si riferiamo ad esso.La perdita di albumina nelle urine attraverso l'AER (tasso di escrezione di albumina) se> 30 mg / 24 ore per 3 mesi indica malattia renale cronica, questo valore è uguale al ACR (rapporto creatinina albumina)> 30 mg / g.La presenza di tale valore in una CKD confermata mostra un'alta probabilità di complicazioni cardiovascolari e aumenta la mortalità, ecc progressione veloce. (fig. 2)
Fig. 2 Albiminuria : Categorie70
2. la presenza nelle urine dei cilndri , cellule tubulari, leucociti, e un gran numero di eritrociti dismorfike mostra un insufficenza renale
3. i problemi con elettroliti
4. I danni renali specifici possono essere distinti con la biopsia renale, come ad esempio glomerulonefriti.
69Remuzzi G, Benigni A, Remuzzi A. Mechanisms of progression and regression of renal lesions of chronic nephropathies and diabetes. J Clin Invest 2006; 116: 288–296.
70National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39: S1–266.
Un altro metodo per determinare i danni renali è l'imaging che individua problemi strutturali71. Va considerata anche la casistica quando, anche se il paziente ha effetuato un trapianto si considera con MRC nonostante i marcatori sono ai livelli normali72.
2.1.2 La stadificazione di MRC
Per determinare un livello o stadio di MRC dobbiamo tenere in considerazione, la causa, il GFR, l’albuminuria :
∑ la causa, innanzitutto bisogna dire che la MRC non è una diagnosi in se e si deve differenziare se la causa della MRC si basa su una malattia sistemica, o si tratta di una malattia renale primaria (per cause glomerulari, tubulointersiciale, vascolare, congenita). ∑ in base alla velocità di filtrazione glomerulare, è divisa in 5 fasi (da G1 fino a G5)e la
terza fase è divisa in G3a e G3b. Non si può diagnosticare la malattia renale cronica se un paziente è classificato in G2 e se non ha altri marcatori e indicatori di danno renale
∑ da albuminuria, è un predittore molto importante per la prognosi della MRC e delle sue
complicanze. Secondo KDIGO per chiamarsi nefropatia diabetica la sua quantità deve essere maggiore di 30 mg /g73. L’albuminuria si divide principalmente in tre gruppi:
o ACR < 30mg /g
o ACR tra i 30 e 300 mg /g o ACR> 300 mg / g.
71KDIGO Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009;
72et al.
Anche se non esposta come variabile che definisce la prognosi, un altro elemento da tenere in considerazione è la proteinuria di grado nefrosico ossia quando i livelli di AER> 2200mg / 24h e PER> 3000mg24h.
fig.2.1 La stadificazione della MRC in base alle tre variabili sopraesposte74
Questa classificazione può essere utilizzata per determinare la gravità della malattia, dai medici generici per indicazioni specialistiche e/o come inizio della terapia., nonche per scopi prognostici, epidemiologici. La prevalenza di CKD nel mondo è tra il 10-16%75
74http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/CKD/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf 75et al. pagina 29
Il declino del GFR nelle fasi iniziali è asintomatica (per lo più 1-3), poi con l'avanzamento della patologia possono apparire diversi segni clinici, quali: insufficienza renale, ipercaliemia, acidosi metabolica, ipertensione, anemia, disturbi minerali ossei. Infine ESDR malattia renale all'ultimo stadio (end stage renal disease) costituito da una serie di segni e sintomi che spesso si chiama uremia76. La manifestazione clinica del uremia comprende vomito, anoressia, nausea, pericardite, neuropatia periferica, etc.
Non esiste una correlazione tra l'aumento di urea / creatinina e uremia cioè un paziente con BUN(Blood Urea Nitrogen) inferiore può avere sintomi uremici che un altro paziente con la più alta BUN non ha. Non tutti i pazienti hanno la perdita progressiva della funzione renale, ci sono pazienti che risiedono in uno stadio particolare per un lungo tempo, dipende dalla causa, ci sono altre malattie che l'individuo che ricevono il trattamento, la genetica, l'etnia, status socio-economico77.
Secondo gli studi78epidemiologici per valutare il grado di pazienti che passano da un GFR 15-60 nella fase finale è di circa 1,5% all'anno, invece per> 60 ml / min a <60 ml / min è pari allo 0,5% l'anno. La combinazione di GFR bassa con proteinuria positivi rispetto a un parametro aumenta solo il rischio di progressione della malattia renale: ciò è dimostrato in uno studio di 25 anni (MRFIT)79. La storia naturale della progressione della CKD non si verifica prima di perdere più del 50% di nefroni (come avviene nel caso di pazienti che hanno subito nefrectomia non è che hanno una progressione della malattia pur essendo vulnerabili80.
I paesi sviluppati con l'accesso più conveniente per il trattamento di malattia renale all'ultimo stadio ESRD ha logicamente una maggiore prevalenza delle persone tratatte, anche nei paesi con un basso potenziale quando l'economia sta fornendo l'accesso al trattamento ha aumentato il
76Eriksen BO, Ingebretsen OC. The progression of chronic kidney disease: a 10-year population-based study of the effects of gender and age. Kidney Int 2006; 69:375.
77Hallan SI, Coresh J, Astor BC, et al. International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol 2006; 17:2275.
78Fox CS, Larson MG, Leip EP, et al. Predictors of new-onset kidney disease in a community-based population. JAMA 2004; 291:844.
79shani A, Grandits GA, Grimm RH, et al. Association of single measurements of dipstick proteinuria, estimated glomerular filtration rate, and hematocrit with 25-year incidence of end-stage renal disease in the multiple risk factor intervention trial. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1444.
80Brown C, Haddad N, Hebert LA. Retarding progression of kidney disease. In: Floege J, Johnson RJ, Feehally J, eds. Comprehensive Clinical Nephrology. 4th ed. Philadelphia: Elsevier; 2010:919-926..
numero di casi di malattia renale all'ultimo stadio che si stano trattando. 90% della terapia sostituitiva nel mondo si fa nei paesi con reddito elevato, e circa 100 paesi non hanno accesso
2.2 La gestione generale della MRC
La gestione generale comprende i seguenti punti chiave
∑ Il trattamento delle cause reversibili all’insuficienza renale ∑ L’impedimento o il rallentamento della progressione ∑ Trattamento delle complicazioni
∑ L'adeguamento delle dosi sulla base di GFR e identificazione dei pazienti che richiedono l'inizio della terapia di sostituzione renale81 La riduzione della perfusione renale, causata principalmente dalla hipovolemia di nausea, diarrea, sanguinamento, ecc origini cardiaca, ipotensione, infezioni e farmaci che riducono la filtrazione come steroidei anti-infiammatori , ACE-I Il rene dal suo canto in risposta alle cause sopraesposte riduce il sodio nelle urine (<25mEq / L)82. Di conseguenza in questo caso, può peggiorare la funzione renale, ma i regolamento situazione di base puo dare a i valori di urea / creat i valori precedenti o normali.
Numerosi studi hanno dimostrato che la progressione della malattia renale cronica è causata più da una situazione o di altri fattori che non sono destinatari della malattia iniziale, che ha portato a MRC. La manifestazione piu frequente istologica del danno renale a seguito dell’emodinamica alterata è la glomerulosclerosi focale segmentaria83. La terapia principale per rallentare la progressione della malattia renale cronica si basa sull controllo della presione del sangue e nei
81Schieppati A, Pisoni R, Remuzzi G. Pathophysiology and management of chronic kidney disease. In: Primer on Kidney Diseases, Greenberg A (Ed), Elsevier Saunders, Philadelphia 2005. p.444
82Rennke HG, Anderson S, Brenner BM. Structural and functional correlations in the progression of renal disease. In: Renal Pathology, Tisher CC, Brenner BM (Eds), Lippincott, Philadelphia 1989. p.43.
pazienti proteinurici di tentare a diminuirla. Nei pazienti con insufficienza renale cronica con ipertensione che hanno proteinuria si consiglila la prima terapia con ACE-I o ARB poiché hanno effetto renoprotettori e nonproteinurici, riducendo la pressione intraglomerulare, a differenza dei casi con insufficienza renale cronica, ma senza proteinuria non mostra alcun vantaggio rispetto ad altre classi di farmaci antiipertensivo84. Per rallentare la progresione uno dei momenti chiave a lungo termine è il miglioramento di trattamento dell’ipertensione soprattutto nei pazienti con proteinuria, più consigliabile a ridurre la pressione sistolica poiché, in genere, è correlata con la progressione della malattia renale cronica85. La somministrazione di antipertensivo durante la notte può aumentare la loro efficacia nella prevenzione degli eventi cardiovascolari. Non va trascurato l'ipertensione dalle camice bianche, che è molto comune nei pazienti con malattia renale cronica (quasi 50%), di conseguenza, si raccomanda il monitoraggio a casa86. Trattamento dell'ipertensione rallenta progressione del MRC. L'inizio del trattamento deve essere fatto con un farmaco, se la pressione sistolica è superiore a 20mmHg si aggiungono due o più farmaci.87
I bloccanti del sistema dell'angiotensina renina ACE-I, sono indicati come trattamento di prima linea per ridurre la proteinuria, la progressione della malattia renale cronica e il rischio cardiovascolare. Il tessuto adiposo ha tutti i componenti del sistema RAAS perciò ACE-I ha un risultato molto più efficiente in pazienti obesi per rallentare la caduta del test EGFR, come descritto dallo studio(REIN) l’insufficienza renale non diabetica88. Un argomento di vitale importanza è quello che porterà la combinazione tra un ACE e un ARB, numerosi trial effettuati non hanno mostrato alcun benefit , per la riduzione della tensione e un forte blocco del RAAS può causare insufficienza renale, soprattutto negli anziani con MCR quindi la combinazione si
84Bakris GL, Ritz E. The message for World Kidney Day 2009: hypertension and kidney disease: a marriage that should be prevented. Kidney Int 2009; 75:449.
85Agarwal R. Blood pressure components and the risk for end-stage renal disease and death in chronic kidney disease. Clin J Am
Soc Nephrol. 2009;4: 830-837.
86Pogue V, Rahman M, Lipkowitz M, et al. Disparate estimates of hypertension control from ambulatory and clinic blood pressure measurements in hypertensive kidney disease. Hypertension. 2009;53:20-27.
87Brown C, Haddad N, Hebert LA. Retarding progression of kidney disease. In: Floege J, Johnson RJ, Feehally J, eds.
Comprehensive Clinical Nephrology. 4th ed. Philadelphia: Elsevier; 2010:919-926
88Hou FF, Zhou QG. Optimal dose of angiotensin-converting enzyme inhibitoror angiotensin II receptor blocker for renoprotection. Nephrology (Carlton). 2010;15(suppl 2):57-60.
sconsiglia89.
Nei pazienti con insufficienza renale cronica dovrebbero essere evitati come CA-blokers di-idropirimidici, secondo gli studi90, danno meno protezione renale che i NDHP-CCP, poichè danno vasodilatazioni arteriolare quindi, un aumento della pressione intraglomerulare, e di coseguenza aumentano la proteinuria.Anche se la combinazione trial di ACE-I con Amlodipina protegge di più i reni che la combinazione con un diuretico a questa conclusione si arriva perché in pazienti con insufficienza renale cronica non e molto presente la proteinuria, e i tiazidici nella terapia cronica sono nefrotossici91.
2.2.1 L’assunzione delle proteine nella dieta
Ridurre la quantità di assorbimento della proteina (1-1,5g / kg / giorno) a 0,7g / kg rallenta la progressione della riduzione GFR, un altro vantaggio di questa dieta e la riduzione di proteinuria.
L’assunzione giornaliera di proteine deve essere controllata ogni 4-6 mesi misurando UUN (Urina Ure Nitrogeno) nelle 24 ore. Per esempio, una persona con un peso di 70 kg dovrebbe ricevere 0,7g / kg, dovrebbe assumere 50 grammi di proteine al giorno e nell’urina entro le 24 ore non dovrebbe superare 8gr92. Lo studio MDRD93ha dimostrato che una riduzione della dose 89Saruta T, Hayashi K, Ogihara T, et al. Effects of candesartan and amlodipine on cardiovascular events in hypertensive patients with chronic kidney disease: Subanalysis of the CASE-J study. Hypertens Res. 2009;32:505-512.
90Saruta T, Hayashi K, Ogihara T, et al. Effects of candesartan and amlodipine on cardiovascular events in hypertensive patients with chronic kidney disease: Subanalysis of the CASE-J study. Hypertens Res. 2009;32:505-512.
91Weir MR, Bakris GL, Weber MA, et al. Renal outcomes in hypertensive Black patients at high cardiovascular risk. Kidney Int. 2012;81:568-576.
92Agarwal A, Haddad N, Hebert LA. Progression of kidney disease: Diagnosis and management. In: Molony D, Craig J, eds.
giornaliera inferiore a 0,6 g / kg / giorno non influenzata il GFR e aumenta il rischio di mortalità, cioè il monitoraggio della dose giornaliera di proteine è molto importante.
2.2.2 Il controllo dei sali
Un altro punto importante è quello di ridurre l'assunzione di sale e terapia con diuretici. Raggiungere grandi quantità di sodio nella dieta, per esempio (NaCl 11.6g / die, o 4.6g Na) può sfumare od opporse l’effetto antiproteinurica di ACE-I, ARB , NDHP-CCB, che oltreciò accelera anche la caduta del GFR.
Prendendo la dose giornaliera raccomandata di Na cioe 2-3gr o 5-7.5 gr di NaCl e monitorare l'assunzione del controllo monitorando sale sodico nelle urine delle 24 ore (80-120mmol).94Nei pazienti che ricevono bloccanti del RAAS quando si aggiunge un diuretico migliora la pressione sanguigna e diminuisce la proteinuria, tuttavia, i diuretici dovrebbero essere evitati in quanto sono nefrotossici, aumentano il glucosio nel sangue, riducono il potassio, iperlipidemia, stimolano il RAAS e aumentano il riscio cardiovascolare, sono più efficaci di tiasidici se è GFR minore di 30 ml /min 95
93Brown C, Haddad N, Hebert LA. Retarding progression of kidney disease. In: Floege J, Johnson RJ, Feehally J, eds.
Comprehensive Clinical Nephrology. 4th ed. Philadelphia: Elsevier; 2010:919-926.
94Vegter S, Perna A, Postma MJ, et al. Sodium intake, ACE inhibition, and progression to ESRD. J Am Soc Nephrol. 2012;23:165-173.
95Johnson RJ, Segal MS, Srinivas T, et al. Essential hypertension, progressive renal disease, and uric acid: A pathogenetic link? J
2.2.3 Il controllo del fosforo
Il fosforo aumenta generalmente negli stadi avanzati della malattia renale cronica (stadi3-4) ed esiste una correlazione tra l'aumento del fosforo e la progressione della malattia renale all'ultimo stadio ESRD.
L’inizio del controllo deve essere fatto, quando il fosforo raggiunge valori nello siero del 4,0mg / dl, inizialmente eliminando le acquisizioni dietetiche, se tale misura non si traduce in successo, si avvia la terapia mediante farmaci leganti di fosfato. I più utilizzati sono noncalcium-phosfate
binders poichè non producono effetti collaterali che causano la calcificazione nel sistema
cardiovascolare.96
2.2.4 Il controllo del acido urico
In base ai diversi trial viene dimostrato che il trattamento con allopurinolo riduce la progressione della malattia renale cronica, poichè l'acido urico è proinfiammatorio, così vascotosico. L’allopurinolo con molteplici meccanismi è antinfiammatorio e cardioprotettive97. Per evitare casi di reazioni allergiche la dose iniziale dovrebbe essere 1,5 mg moltiplicato per il livello di GFR e se dopo 8 settimane la dose si tollera può essere aumentare fino a 7 mg moltiplicato per il livello di GFR98
96Floege J. Calcium-containing phosphate binders in dialysis patients with ardiovascular calcifications: Should we CARE-2 avoid them? Nephrol Dial Transplant. 2008;23:3050-3052.
97Gibson T, Rodgers V, Potter C, Simmonds HA. Allopurinol treatment and its effect on renal function in gout: A controlled study. Ann Rheum Dis. 1982;41: 59-65
98Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB, et al. Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: A proposed safe starting dose of allopurinol. Arthritis Rheum. 2012;64:2529-2536.
2.2.5 Il controllo dell’acidosi
Secondo i trial la terapia è nefroprotettiva, bloccando la produzione di endotelina e riducendo i danni ossidativi. tre sono i modi per trattare l’acidosi:
∑ sodium di bicarbonato ∑ sodio citrato
∑ dieta di frutta verdure
che oltre a ridurre la progressione questa terapia migliora l’alimentazione con proteine sopprimendo il catabolismo proteico, e protegge hipercaliemia99
2.3 Complicazioni
2.3.1 L'anemia nel MRC
L'anemia è generalmente accettata come la complicazione universale della MRC che contribuisce in maniera significante nella qualità della vita e si associa con un numero maggiore di manifestazioni cliniche, prima ancora che fosse disponibile l'eritropoietina, pazienti con MRC principalmente quelli sotto trattamento in emodialisi richiedevano trattamenti sempre più spessi
99Brown C, Haddad N, Hebert LA. Retarding progression of kidney disease. In: Floege J, Johnson RJ, Feehally J, eds.
con emotrasfusioni , cosa che gli faceva più vulnerabili dagli infezioni vari, principalmente l'epatite , la sensibilizzazione , l'immunizzazione e la riduzione delle probabilità per un trapianto con esito positivo. l'anemia renale e normocromica normocitica senza leucopenia e trombocitopenia . Nella MRC la longevità così come la produzione dell' eritrociti dal midollo osseo si riduce. Eritropoietina si produce dalle fibroblasti del cortecia renale che si trovano in vicinanza dei tubuli renali e dei capillari peritubulari100101.Eritropoietina ha i recettori d'azione nelle linee antecedenti dei progenitori eritroidi ( BFU e CFU) le dosi di eritropoietina che si usano per il trattamento ad ogni settimana è maggiore che l'eritropoietina che si produce normalmente negli individui sani.102, Un punto cruciale è l'inibizione del eritropoiesi dalle tossine uremiche, un altro si pensa di essere dalla mancanza di ferro intermediata dalle citochine infiammatorie103Nel MRC si sovrapproducia hepcidina dal fegato il quale è un regolatore del metabolismo per il ferro che influisce nel fermare l'assorbimento del ferro nel colon e il suo sequestro nel macrofagi104.Secondo gli studi c'è un aumento progressivo dell'anemia, riduzione del Hgb, con la riduzione del GFR, NHANES dimostra che livello di Hgb inizia a diminuire appena GFR è minore di 75ml/min per minuto negli uomini è minore di 45 mil per minuto sulle donne 105
Comunque l'anemia si sviluppa in maniera indipendente dalle cause che danno una malattia renale a parte due esclusioni : il diabete sviluppa antecedentemente anemia invece la malattia policistica lo sviluppo export e in certi casi può comportare anche la policitemia106
100Eckardt KU. Erythropoietin: Oxygen-dependent control of erythropoiesis and its failure in renal disease. Nephron. 1994;67:7-23.
101Jelkmann W. Molecular biology of erythropoietin.Intern Med. 2004;43:649- 659.
102Chen C, Sytkowski AJ. The erythropoietin receptor and its signalling cascade. In: Jelkmann WFP, ed. Erythropoietin: Molecular
Biology and Clinical Use. Johnson City, TN: Graham Publishing; 2003:165-194.
103Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005; 352:11-23. 104Drakesmith H, Prentice HM. Hepcidin and the iron-infection axis. Science.
2012;338:768-772.
105Astor BC, Muntner P, Levin A, et al. Association of kidney function with anemia: The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988- 1994. Arch Intern Med. 2002;162:1401-1408.
Fig 2.2 NHANES relazione tra GFR e HGB107
Basandosi su KDIGO si consiglia l'uso della terapia con eritropoietina quando il livello del Hgb va al di sotto dei 9 grammi per decilitro, inizialmente si comincia con una dose di 25 fino a 50 IU/kg tre volte alla settimana, entro 4 giorni aumenta il reticulocyte ed entro da 1 a 2 settimane aumenta in maniera significativa Hgb.108 Un altro punto cruciale nell'anemia è che il ferro il quale indica in eritropoiesi, lo absorbimento del ferro nel MRC è più basso che nei pazienti non uremici specialmente a causa dell'infiammazione sistemica e dal sovrapproduzione della epcidina.109
Per queste ragioni l'assunzione del ferro principalmente per via parenterale è la più indicata .ci sono certi marcatori nel sangue che dimostrano situazione del ferro :a) la ferritina che dimostra i depositi del ferro ma può montare anche sotto infiammazione o altre malattie del fegato,b) la saturazione della transferrina che dimostra la quantità del ferro a disposizione ma anche quest'ultima ha una variazione giornaliera.110
107McClellan W, Aronoff SL, Bolton WK, et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease. Curr Med Res
Opin. 2004;20:501-510.
108KDIGO Anemia Guideline Work Group. KDIGO clinical practice guideline for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int
Suppl. 2012;2:279-335.
109Drakesmith H, Prentice HM. Hepcidin and the iron-infection axis. Science. 2012;338:768-772.
110Macdougall IC. Monitoring of iron status and iron supplementation in patients treated with erythropoietin. Curr Opin Nephrol
Fig 2.5 I marker dello stato di ferro111
2.3.2 Alterazioni metaboliche
Le alterazioni dei minerali nel metabolismo sono comuni nel MRC portando a complicazioni seri se non vengono trattati. Il loro spettro include la concentrazione del calcio nello siero , i fosfati, il magnesio, l'alterazione del PTH, FGF23 , è il metabolismo del vitamina D.112
A) Le alterazioni del metabolismo del calcio : ci sono dei posti dove si trova il calcio nello
scheletro, intracellulare e extracellulare il quale è in uno scambio continuo con le altri posti dove si trova il calcio eh si altera dalla dieta e l'escrezione. Questo metabolismo e in proporzione col
111Macdougall IC. Monitoring of iron status and iron supplementation in patients treated with erythropoietin. Curr Opin Nephrol
Hypertens. 1994;3: 620-625
112Moe S, Drueke T, Cunningham J, et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).Kidney Int. 2006;69:1945-1953.
