Corso Aziendale di EBM

(1)

orso di

Evidence-based Medicine

Nicola Latronico

Dipartimento di Anestesia, Rianimazione e Medicina Perioperatoria SSVD Neuroanestesia & Neurorianimazione

Università di Brescia, Spedali Civili

Brescia, Italia

Cosetta Minelli

Respiratory Epidemiology & Public Health Group National Heart and Lung Institute at Imperial College London

London, England

(2)

Statistica descrittiva

Statistica inferenziale e test d’ipotesi

Dimensione campionaria

Classificazione degli studi primari

Studi secondari: revisioni sistematiche e meta-analisi

Definizione di outcome

Misure di rischio

(3)

 _{Un esempio: il report di fine anno di un reparto (n. di ricoveri, durata della}

degenza, mortalità, etc.) .

POPOLAZIONE oggetto di studio: tutti i pazienti ricoverati in quel reparto durante l’anno.

VARIABILI oggetto do studio: n. di ricoveri, durata della degenza, mortalità, etc.

Comprende tutte le analisi condotte su un determinato gruppo di osservazioni (persone, oggetti, eventi, etc) a fine puramente descrittivo: ci limitiamo a descrivere in modo sintetico ciò che osserviamo.

La statistica descrittiva

Definizione di VARIABILE:

Caratteristica tipica di un fenomeno (essere vivente, oggetto, evento, etc) che può manifestarsi in modo diverso.

(4)

I 3 tipi di variabile

EBM

Operatori possibili Tendenza centrale Variabilità

A Qualitativa

1 Qualitativa p.d. =  moda distribuzione di frequenza

2 Ordinale > < mediana range, percentili

Operatori possibili Tendenza centrale Variabilità

B Quantitativa + - x ¸ ecc. media varianza,

deviazione standard Bertolini G, Nardi D. Statistica applicata alla ricerca educativa. Guerini Studio. 1998. Milano

Variabile qualitativa propriamente detta (p.d. ): es. sesso Variabile ordinale: es. Glasgow Coma Scale

(5)

• MODA (variabili qualitative) : categoria della variabile più frequente nel gruppo di osservazioni.

Misure di TENDENZA CENTRALE

• MEDIANA (variabili ordinali) : categoria di mezzo della variabile ordinata in modo crescente o decrescente.

Definizione:

Indicatori statistici che forniscono una rappresentatività sintetica dell’intero gruppo di osservazione.

• MEDIA (variabili quantitative) :  x_i  =

(6)

 _{DISTRIBUZIONE DI FREQUENZA (variabili qualitative):}

numero di categorie e numerosità (assoluta e relativa) all’interno di ciascuna categoria. Viene rappresentata da una tabella o grafico.

Misure di VARIABILITA’

Definizione:

Indicatori statistici che forniscono una misura del grado di variabilità delle osservazioni rispetto al fenomeno osservato.

(7)

Misure di VARIABILITA’

 _{RANGE e PERCENTILI (variabili ordinali) :}

• RANGE: semplice = valori minimo e massimo osservati; interquartile = intervallo di valori che stanno tra il 1 e il 3 quartile (25° e 75° percentile)

• PERCENTILE: valore sotto il quale si trova una certa percentuale di popolazione

• VARIANZA e DEVIAZIONE STANDARD (variabili quantitative) :

 (x_i-  )2 • VARIANZA = n  (x_i-  ) 2 • DEVIAZIONE STANDARD =  n

(8)

Glasgow Coma Scale

EBM

A. Discreta

B. Continua

C. Ordinale

D. Nominale

E. Dicotomica

VARIABILE

(9)

0

1

2

Frequenza cardiaca Assente <100 bpm >100 bpm Respiro Assente Bradipnea

irregolare

Pianto valido

Tono muscolare Ipotonia Modica flessione

delle estremità Movimenti attivi

Risposta riflessa all’introduzione del catetere nel naso

Nessuna risposta Smorfie Tosse, starnuto

Colore Pallido, cianotico Tronco eritrosico,

estremità cianotiche Completamente eritrosico

Virginia Apgar

1909-1974

Columbia

University

Anesthesiologist

A. Discreta

B. Continua

C. Ordinale

D. Nominale

E. Dicotomica

VARIABILE

(10)

TIPO DI PARTO

taglio cesareo

naturale

indotto

A. Discreta

B. Continua

C. Ordinale

D. Nominale

E. Dicotomica

VARIABILE

1D

2C

3B

(11)

HDM/CDM= high-, conventional-dose mannitol.

GCS= postresuscitation Glasgow Coma Scale

MAP= mean arterial pressure

PaCO2= arterial carbon dioxide tension

PaO2= arterial oxygen tension

Hgb= total hemoglobin content

Midline shift= shift of midline structures on brain CT

CBC= compromised basilar cisterns

UPW= unilateral pupillary widening

BPW= bilateral pupillary widening.

(12)

Statistica descrittiva

Statistica inferenziale e test d’ipotesi

Dimensione campionaria

Classificazione degli studi primari

Studi secondari: revisioni sistematiche e meta-analisi

Definizione di outcome

Misure di rischio

(13)

 _{Mentre il parametro di interesse viene misurato nel campione studiato, questo}

può solo essere stimato in popolazione, a partire dal valore ottenuto nel nostro campione.

La STIMA di un parametro in POPOLAZIONE

 Come?

Identificando un intervallo di valori possibili attorno al valore del parametro trovato nel campione (intervallo di confidenza). La “confidenza” che l’intervallo davvero contenga il valore vero in popolazione è definita da un valore

convenzionalmente fissato a 95 o 99% (possibilità di errore rispettivamente del 5 o 1%).

 L’intervallo sarà tanto più stretto quanto più grande è il campione

(14)

p<0.05

EBM

Cos’è la “

p”

?



_Definizione:

La p è la probabilità di ottenere per il puro effetto del caso i dati che abbiamo

IL TEST DI IPOTESI

 E’ la parte della statistica che valuta il grado di significatività di una differenza

osservata fra due gruppi (es: pts trattati con un farmaco vs non trattati; rischio della malattia in maschi/femmine).

 La statistica procede a valutare un’ipotesi contraria rispetto a quanto

normalmente atteso, e cioè valuta l’ipotesi che tra i due gruppi a confronto NON vi sia differenza statisticamente significativa (ipotesi nulla).

 La statistica mette a disposizione diversi tipi di test d’ipotesi a seconda del

tipo di variabile del parametro di interesse (es.: misura di outcome della malattia in oggetto)

(15)

P<0.05 e 95% C.I.

Significato della

significatività

statistica

• Un test "significativo" dimostra la presenza di differenza e la direzione di

questa, ma non può dirci di che entità

• Un test "non significativo" non dimostra l'assenza di differenza

• La p va valutata in base al suo valore (non solo come < o > di 0.5!)

• Significatività statistica non significa rilevanza conoscitiva

(16)

Intervallo di confidenza

EBM

L’intervallo di confidenza può essere calcolato per qualsiasi stima.

Nel caso di un rapporto la soglia per un effetto significativo è 1,

negli altri casi è 0.

R.R. 2.27 (95% C.I. 1.00-4.01)

Il rischio di SGI in pazienti in condizioni critiche trattati con sucralfato è 3,8% (Rsu); in

quelli trattati con ranitidina (Rran) è 1,7%; il rischio relativo R.R. (Rsu/Rran) è:

(17)

During anticoagulant prophylaxis, patients had xxxxxxxxxxxxx reductions in any PE (relative risk, 0.43 [CI, 0.26 to 0.71]) and fatal PE (relative risk, 0.38 [CI, 0.21 to 0.69]),

xxxxxxxxxxxxx reduction in symptomatic deep venous

thrombosis (relative risk, 0.47 [CI, 0.22 to 1.00]),

and a xxxxxxxxxxxxx increase in major bleeding (relative risk, 1.32 [CI, 0.73 to 2.37]).

Anticoagulant prophylaxis had xxxxxxxx on all-cause mortality (relative risk, 0.97 [CI, 0.79 to 1.19]).

During anticoagulant prophylaxis, patients had xxxxxxxxxxxxx reductions in any PE (relative risk, 0.43 [CI, 0.26 to 0.71]) and fatal PE (relative risk, 0.38 [CI, 0.21 to 0.69]),

xxxxxxxxxxxxx reduction in symptomatic deep venous

thrombosis (relative risk, 0.47 [CI, 0.22 to 1.00]),

and a xxxxxxxxxxxxx increase in major bleeding (relative risk, 1.32 [CI, 0.73 to 2.37]).

Anticoagulant prophylaxis had xxxxxxxx on all-cause mortality (relative risk, 0.97 [CI, 0.79 to 1.19]).

non significant

significant

non significant

no effect

(18)

Test parametrici e non parametrici

EBM

Test parametrici

 Sono molto potenti, ma si possono usare soltanto:

 quando il parametro di interesse è una variabile quantitativa;  quando sono soddisfatte due assunzioni :

 distribuzione normale del parametro in popolazione;

 omoscedasticità (cioè uguale varianza nei due gruppi a confronto).

Test non parametrici

 Sono meno potenti, ma si possono usare sempre, cioè con tutti i tipi di variabile.  Non richiedono alcuna assunzione.

(19)

Test per dati appaiati e non appaiati

Campioni “non appaiati” (o indipendenti)

I 2 gruppi a confronto sono costituiti da soggetti diversi

Campioni “appaiati” (o dipendenti)

I 2 gruppi a confronto sono costituiti dagli stessi soggetti

(valutazioni ripetute sugli stessi soggetti).

(20)

Test a 1 o 2 code

EBM

Test a 2 code

Quando l’ipotesi nulla può essere falsa in tutte e 2 le direzioni

Test a 1 coda

L’ipotesi nulla è vera soltanto in una direzione.

Tale situazione è molto rara!

(21)

I diversi tipi di Test

Quadro generale

TIPO DI VARIABILE

TIPO DI CAMPIONE

Variabili qualitative p.d. Variabili ordinali Variabili quantitative

Campioni non appaiati (o indipendenti)

Test non parametrico: Chi-quadrato di

Pearson

Test non parametrico:

U di Mann-Whitney

Test parametrici:

t di Student

2 sample or unpaired

(per il confronto di 2 campioni)

ANOVA

(per il confronto di più campioni)

Test non parametrico: U di Mann-Whitney

Campioni Appaiati (o dipendenti)

Test non parametrico: Chi-quadrato di

McNemar

Test non parametrico: Test dei segni

one sample or paired

(per il confronto di 2 campioni)

ANOVA per misure ripetute

Test non parametrico: Test di Wilcoxon

(22)

Objective: Evaluation of selective decontamination of the digestive tract (SDD) on late mortality in ventilated trauma patients.

Methods: A multicenter, randomized controlled trial in 401 severe trauma patients. Patients were randomized to control (n = 200) or SDD (n = 201). Primary endpoint was late mortality excluding early death from hemorrhage or craniocerebral injury. Secondary endpoints were infection and organ dysfunction.

Results: Late mortality was 15.3% (57/372) as 29 patients died from cerebral injury, 16 SDD and 13 control.

(23)

23

Yes

No

SDD

26 159 185

Control

31 156 187

57 315 372

Risk A = 14.1%

Risk B = 16.6%

Absolute risk reduction = 2.5%

Quadro generale

TIPO DI VARIABILE TIPO DI

CAMPIONE

Chi-quadrato di Pearson

2 sample or unpaired (per il confronto di 2 campioni)

ANOVA

U di Mann-Whitney

Chi-quadrato di McNemar

Test dei segni

Test parametrici: t di Student

one sample or paired (per il confronto di 2 campioni)

Test di Wilcoxon

Quale test?

(24)

Quadro generale

TIPO DI VARIABILE

TIPO DI CAMPIONE

Chi-quadrato di Pearson

2 sample or unpaired (per il confronto di 2 campioni)

ANOVA

U di Mann-Whitney

Chi-quadrato di McNemar

Test dei segni

one sample or paired (per il confronto di 2 campioni)

(25)

Statistica descrittiva

Statistica inferenziale e test d’ipotesi

Dimensione campionaria

Classificazione degli studi primari

Studi secondari: revisioni sistematiche e meta-analisi

Definizione di outcome

Misure di rischio

(26)

 _{La letteratura medica contiene molti esempi di trial troppo piccoli per poter}

avere buona probabilità di evidenziare (come “statisticamente significative”) differenze clinicamente rilevanti tra i gruppi di trattamento studiati.

In altre parole: la “negatività” dei loro risultati potrebbe essere legata esclusivamente all’inadeguatezza della dimensione campionaria e non alla mancanza di effetto del trattamento oggetto di studio.

 Questo problema viene risolto con il calcolo statistico eseguito a priori (cioè

nella fase di progettazione di un clinical trial) della dimensione del campione appropriata per lo studio.

Perché

stimare a priori

la

dimensione del

campione

da studiare?

 Nell’analisi dei risultati di uno studio, la dimensione campionaria è il fattore che

maggiormente influenza il potere di un test statistico, cioè la capacità del test di evidenziare come “statisticamente significativa” una differenza realmente esistente tra i gruppi di trattamento.

Tanto più grande la dimensione del campione, tanto maggiore il potere del test.

(27)

 Il calcolo della dimensione campionaria può essere complesso e richiedere

l’assistenza di uno statistico.

Per ogni situazione vi sono a disposizione formule (spesso complesse), estese tabelle, e metodi grafici più semplici (nomogrammi).

 Il calcolo della dimensione campionaria varia a seconda di:

• tipo di dati da analizzare (es.: dati continui, dati categorici)

• tipo di campioni (indipendenti o dipendenti), e quindi di disegno dello studio (a gruppi paralleli o cross-over)

• numero dei gruppi di trattamento da confrontare

• situazioni particolari, quali: tempo di sopravvivenza come outcome principale di interesse

(28)

 Indipendentemente da quale sia la formula adatta al disegno di studio e al tipo di

dati di interesse, per calcolare la dimensione campionaria è necessario specificare il valore di 3 fattori:

• Il potere del test che si desidera ottenere (è consigliabile mirare a un potere del test compreso tra l’80% e il 90%).

• la differenza minima tra i trattamenti che sia “clinicamente rilevante”. E’ il fattore più difficile da specificare.

Può essere espresso in generale come il grado di beneficio che il nuovo trattamento dovrebbe fornire rispetto a quello vecchio perché valga la pena di utilizzarlo.

• il valore di “alfa” (= errore di primo tipo) che si vuole accettare, cioè la

Quali sono i

fattori

che entrano nel

calcolo

la

dimensione campionaria?

(29)

 Il fine ultimo del calcolo della dimensione campionaria è quello di:

• avere un’alta probabilità di evidenziare, come “statisticamente significativo”, un effetto definito come rilevante, se questo esiste;

• essere ragionevolmente sicuri che non esista un beneficio del genere se non riscontrato nel trial.

(maggiore la dimensione campionaria maggiore il potere dello studio maggiore la nostra confidenza in quanto sopra)

In conclusione…….

(30)

Errore alfa e beta

EBM

Errore alfa

Errore beta



_Definizione:

E’ l’errore che commettiamo dicendo che un risultato è significativo quando invece non lo è.

 L’errore alfa che siamo disposti ad accettare corrisponde al limite che fissiamo

per la significatività della p: 5 o 1%, a seconda che decidiamo di essere più o meno conservativi.



Definizione:

E’ l’errore che commettiamo dicendo che un risultato non è significativo quando invece lo è.

(31)

Yes

No

SDD

26 159 185

Control

31 156 187

57 315 372

Risk A = 14.1%

Risk B = 16.6%

(32)



_INTERVENTO:

_{SDD per ridurre la mortalità nei traumi gravi}



BRACCI DI TRATTAMENTO:

• braccio A - sperimentale:

SDD

• braccio B - intervento standard:

placebo



OUTCOME:

late mortality

Calcolo della dimensione campionaria

UN ESEMPIO

EBM

I determinanti per il calcolo della dimensione campionaria: • differenza attesa di efficacia tra i due trattamenti • potere desiderato dello studio

(33)



efficacia attesa dei due trattamenti

• efficacia attesa trattamento B - standard: outcome positivo 80% (p1=0.80)

• efficacia attesa trattamento A - sperimentale: outcome positivo 85% (p2=0.85)

i determinanti per il calcolo



_{Potere dello studio desiderato =}

_80%



Livello soglia di significatività statistica =

_5%

Mortalità 20%

Mortalità 15%

(34)



Calcolo della

differenza standardizzata

p2 - p1 0.85 - 0.80

D = = = 0.132 p (1 - p) 0.825 (1 - 0.825)

dove : p = ( p2 + p1 ) /2 = 0.85 + 0.80 / 2 = 0.825

Calcolo della dimensione campionaria:

l’uso del nomogramma

EBM



Potere dello studio desiderato =

_80%

(35)

RISULTATO

:

n =

1800

pazienti (900 per braccio)

(36)

Statistica descrittiva

Statistica inferenziale e test d’ipotesi

Dimensione campionaria

Classificazione degli studi primari

Studi secondari: revisioni sistematiche e meta-analisi

Definizione di outcome

Misure di rischio

(37)

37

Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865)

E

gli notò che la febbre puerperale era più comune nel reparto di

maternità dove medici e studenti di medicina assistevano le

donne per il parto (Divisione A) rispetto al reparto dove ad

assistere erano le ostetriche (Divisione B).

L

a mortalità periparto della Divisione A era del 18%, mentre

quella della Divisione B era del 3%.

A

quel tempo la teoria prevalente per spiegare tale fenomeno era

quella dei miasmi (aria cattiva) in combinazione con le lenzuola

sporche, il basso stato sociale ed influenze climatiche.

Parte I

(38)

Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865)

EBM

Morte per sepsi puerperale

Si

No

Reparto A

620 2880 3500

Reparto B

100 3400 3500

(39)

M

entre la febbre puerperale imperversava con violenza dentro gli

ospedali, fuori, nella città di Vienna, non si riscontrava tale epidemia.

L

e madri che partorivano in casa avevano un rischio di mortalità molto

basso, e tra le madri che partorivano senza assistenza non si

riscontrava alcuna mortalità.

L

a mortalità non era in alcun modo collegata alle variazioni climatiche.

M

aggiore era la lesione della cervice e dell’utero, maggiori le

probabilità che la madre sviluppasse la febbre puerperale.

L

a chiusura del reparto arrestava sempre la mortalità per un periodo.

Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865)

(40)

Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865)

EBM

ienna 1846:

D

a

tali osservazioni, Semmelweis

comprese che la causa non poteva

essere attribuita né a epidemie né a

miasmi, ma doveva trovarsi in un

qualche fattore inspiegato esistente

nella I Divisione, ma non nella II

Parte I

(41)

Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865)

ienna 1846:

Jakob Kolletschka, un

giovane docente di medicina

forense, subì un’accidentale

lacerazione durante

un’autopsia e morì

rapidamente per infezione.

Studenti e maestri

sezionavano parecchi

cadaveri al giorno

(ovviamente non

refrigerati) e si lavavano

in modo approssimativo.

Parte I

(42)

emmelweis comprese che dovevano esser

presenti 3 fattori:

la fonte di materia putrefatta;

un mezzo per trasportare fisicamente tale

materia dalla fonte alla vittima che doveva

venirvi in stretto contatto;

una superficie ferita, come la parete spoglia

Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865)

EBM

Parte I

(43)

Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865)

Parte II

Semmelweis ordinò che tutti i medici e gli

studenti si lavassero le mani con una soluzione

di cloro al 4% finché la pelle non fosse

scivolosa e l’odore di cadavere sparito.

Il tasso di mortalità per febbre puerperale alla

fine del 1° anno intero di profilassi fu

dell’1,2% nella I Divisione e del 3% nella II

Divisione

(44)

Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865)

EBM

Morte per sepsi puerperale

Si

No

Reparto A

620 2880 3500

Reparto B

100 3400 3500

720 6280 7000

Morte per sepsi puerperale

Si

No

(45)

Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865)

Parte III

Il mondo medico viennese non solo non riconosce come plausibili le

spiegazioni fornite per spiegare la riduzione del tasso di mortalità, che

viene invece attribuito a variazioni della composizione dei miasmi, ma

addirittura isola Semmelweis e lo deride. Di conseguenza si oppone

con forza all’implementazione del nuovo metodo.

Semmelweis, per contro, si rifiuta di pubblicare una spiegazione

logica dei suoi risultati e si rifiuta anche di dimostrare la sua teoria in

esperimenti animali.

Noto per il suo pessimo carattere entra in aperto dissenso con

l’establishment medico viennese apostrofando i suoi colleghi come

(46)

Licenziato, torna nella natia Ungheria, dove

nel 1854 diventa professore ordinario di

ginecologia all’Università di Pest.

Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865)

EBM

Parte III

A Pest egli istituisce il suo metodo in 2

altri Ospedali, riducendo la mortalità dal

10% a meno dell’1%.

Nel 1861 pubblica il suo trattato sulle febbri

puerperali “Die Aetiologie der Begriff mid die

Prophylaxis des Kindbettfiebers”.

(47)

omande

Che tipo di studio fu quello realizzato da

Semmelweis nella I parte?

Che tipo di studio fu quello realizzato da

Semmelweis nella II parte?

Come avrebbe potuto migliorare le prove di

efficacia del trattamento antisettico?

Come avrebbe potuto migliorarne

l’adozione?

(48)

Della carne e del macellaio

EBM

Lo studio

(49)

49

Gerarchia degli studi

Modificato da: United States Department of Health and Human Services. Agency for Health Care Policy and Research. Acute pain management: operative or medical procedures and trauma. Rockville, MD: AHCPR, 1993:107. (Clinical practice

(1) Review sistematica e Meta-analisi (2) Trial clinico randomizzato

(3) Trial clinico non randomizzato

(4) Studio osservazionale con gruppo di controllo studio di coorte caso-controllo survey (5) Studio descrittivo (6) Case report (7) Opinione dell’esperto

(50)

(51)

(2) Trial clinico randomizzato (3) Trial clinico non randomizzato (4) Studio osservazionale con gruppo di

controllo studio di coorte caso-controllo survey (5) Studio descrittivo (6) Case report (7) Opinione dell’esperto

(3) Trial clinico non randomizzato (4) Studio osservazionale con gruppo di

controllo studio di coorte caso-controllo survey (5) Studio descrittivo (6) Case report (7) Opinione dell’esperto Lancet 2006; 367: 413–418 Lancet 2006; 367: 413–418 ?? ?????????????????????????? ?????????? ???????????????????????????????????????????????????????????? ??

(52)

controllo studio di coorte caso-controllo survey (5) Studio descrittivo (6) Case report (7) Opinione dell’esperto ???????????????????????????????????????? ? Lancet 2007; 369: 920–26 Lancet 2007; 369: 920–26 ????????????????????????????????????????????????

(53)

53

Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 886–891Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 886–891

????????????????????????

The U.K. blood system has nearly eliminated female donors from the

production of high plasma volume products (FFP).

The first reports suggest a significant

decrease in TRALI reactions reported to the national transfusion surveillance system (SHOT [serious hazards of transfusion]).

(4) Studio osservazionale con gruppo di controllo studio di coorte

caso-controllo survey

(5) Studio descrittivo (6) Case report

(54)

BACKGROUND: Large intervention studies suggest that aspirin may reduce mortality when given to patients who present with strokes or transient ischemic attacks. We sought to determine whether patients who were already using aspirin at the time of an ischemic stroke had a lower mortality than those who were not.

METHODS: A prospective study was undertaken in 1,457 patients with acute ischemic stroke, 650 (45%) of whom were using aspirin prior to the stroke. Mortality was measured 4 weeks after the initial episode.

RESULTS: Prior use of aspirin was associated with lower 4-week mortality (14% versus 20%, P <0.01). The effect of prior aspirin use on mortality was independent of age, gender, other risk factors, and use of other medication. CONCLUSIONS: Prior use of low-dose aspirin may be associated with a small but significant reduction in stroke mortality.

Kalra L, et al. Does prior use of aspirin affect outcome in ischemic stroke? Am J Med 2000; 108:205

(55)

BACKGROUND: La sepsi puerperale ha un’elevata incidenza nelle donne che partoriscono nell’Ospedale di Vienna, ma non nelle donne che partoriscono a casa.

METHODS: Ho riguardato tutti i documenti di donne che sviluppano sepsi e di quelle che non la sviluppano; ho anche parlato con il personale dell’Ospedale per cercare di scoprire possibili cause.

RESULTS: Ho scoperto che la maggior parte delle sepsi avviene nella I Divisione, dove ad assistere le gravide sono medici e studenti. Questi eseguono tutti i giorni numerose autopsie e non si lavano le mani al termine. Questo non succede nella II Divisione dove sono le ostetriche ad assistere le gravide.

CONCLUSIONS: Medici e studenti trasferiscono

materiale cadaverico letale dalla sala autoptica nel canale vaginale delle gravide.

Semmelweiss IP. Assassini. Wien Med J 1847

Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865)

(56)

BACKGROUND: Medici e studenti trasferiscono

materiale cadaverico letale dalla sala autoptica nel canale vaginale delle gravide. La mortalità è molto alta.

METHODS: Ho obbligato tutti i medici e gli studenti a lavarsi (disinfettarsi) le mani dopo l’autopsia e prima del parto.

RESULTS: Il numero di sepsi puerperali è diminuito drasticamente dal 18,0% all’1,1%

CONCLUSIONS: Coloro che non dovessero seguire il metodo da me indicato sono da considerarsi degli

assassini

Semmelweiss IP. Assassini2. Wien Med J 1848

Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865)

EBM

(57)

(2) Trial clinico randomizzato (3) Trial clinico non randomizzato

(58)

An early cohort in search of favourable

outcomes

(59)

Gerarchia degli studi

 _{E’ uno studio}_{osservazionale}_{in cui la popolazione oggetto di studio viene suddivisa in}

due (o più) gruppi sulla base del grado di esposizione ad un certo agente (fattore di rischio o trattamento), e seguita nel tempo per valutare quanti individui in ciascun gruppo sviluppano la malattia (o l’outcome di interesse).

 _{Lo studio è spesso prospettico, ma può essere anche retrospettivo .}

(60)

(61)

Gerarchia degli studi

Lo studio caso-controllo

 _{E’ uno studio}_{osservazionale}_{in cui pazienti affetti da una malattia (casi) sono}

confrontati con un gruppo di controllo non affetto dalla malattia (controlli). Una volta selezionati in base alla presenza/assenza della malattia, i due gruppi vengono studiati per valutare il grado di esposizione a fattori di rischio.

 _{Lo studio è quasi sempre retrospettivo, ma potrebbe essere anche prospettico (dove}

prospettico è il reclutamento dei casi e/o controlli).

(62)

(63)

(64)

Gerarchia degli studi

EBM

La survey

(o cross sectional

survey)

 _{E’ uno studio condotto in un lasso di tempo molto breve su un campione}

rappresentativo della popolazione, con lo scopo di “fotografare” la situazione rispetto ad un quesito clinico specifico in un dato momento.

 Permette di rilevare soltanto misure di prevalenza di una malattia, mancando

per definizione un periodo di osservazione (follow-up) (Esempio: interviste postali o telefoniche.)

 Lo studio viene condotto in un dato momento ma il quesito potrebbe riferirsi

(65)

Gerarchia degli studi

Il Case report

 _{E’ lo studio che descrive il caso clinico di un singolo paziente sotto forma di storia.}

(66)

Case report

(67)

67

An 82-year-old lady presented with sudden, partial, painless visual loss in her right eye.

Fundoscopy revealed a reddish macula, typical of retinal artery occlusion, and an embolus in a branch of the central retinal artery. On general examination, a bruit was heard over the right carotid artery.

The commonest cause of retinal artery occlusion is thromboembolism.

Treatment should be immediate, because if the occlusion lasts longer than about 1 h, the ischaemic part of the optic nerve will atrophy, causing permanent visual loss.

There is no reliable treatment—but if the patient is seen within about 1 h of onset, pressure on the eyeball, firm enough to cause pain, with sudden release, can propel an embolus distally.

(A) Ischaemic patch on the retina. (B) Close-up view of macula. (C) Fluorescein angiography, showing very little filling

(68)

Una bambina di 2 anni viene coinvolta in un incidente a bassa velocità. L’air-bag si apre

violentemente. Al momento dell’incidente era seduta nel posto di fianco al guidatore, senza cinture.

Prima dell’arrivo dell’ambulanza è in coma e non respira più. Viene quindi rianimata sul luogo

dell’incidente. A parte diverse abrasioni ed ustioni, non vi sono altri segni di danno all’esame clinico.

La radiografia della colonna vertebrale cervicale mostra un distacco tra l’occipite e l’atlante (frecce) di 4 cm.

All’esame TC si dimostrano emorragia cerebrale, edema cerebrale grave, ematoma intracranico. Inoltre il midollo

(69)

equipaggiate con 2 air bags che si gonfiano in meno

di 1/25 di secondo ad una velocità di 322 km/ora.

I bambini sono particolarmente a rischio per lesioni

della testa e del collo da air bag a causa di un

rapporto testa/tronco più alto che nell’adulto e per

varie altre ragioni.

Il danno cervicale è causato da un’iperestensione

violenta. Per prevenire tali danni i bambini con meno

di 12 anni dovrebbero viaggiare solo dietro e con la

cintura di sicurezza allacciata.

(70)

Valutare la qualità

(71)

BMJ 2003;327:1459–61

……we feel assured that those who

advocate evidence based medicine and

criticise use of interventions that lack an

evidence base will not hesitate to

demonstrate their commitment by

volunteering for a double blind,

randomised, placebo controlled,

crossover trial.

Valutare la fattibilità

(72)

Gerarchia degli studi

EBM

Il trial clinico controllato

randomizzato

 Disegno di studio relativamente giovane, introdotto nella ricerca medica circa 50 anni

fa. Primo importante clinical trial nel 1948, con confronto tra streptomicina e riposo a letto per il trattamento della tubercolosi.

 E’ uno studio sperimentale sugli esseri umani disegnato per valutare l’efficacia di uno

o più forme di trattamento (inteso in senso generale).

 Il campione di studio viene suddiviso in due (o più) gruppi: uno assegnato a ricevere

l’intervento (o gli interventi) oggetto di studio, l’altro il trattamento di controllo (terapia standard o placebo).

 Il trial viene definito randomizzato quando l’assegnazione del trattamento

(sperimentale e di controllo) ai due gruppi non viene decisa dal medico (o da altri) ma avviene in modo del tutto casuale.

(73)

 L’idea chiave del clinical trial randomizzato è confrontare gruppi di pazienti che

differiscono soltanto per il trattamento somministrato.

 Questo si ottiene grazie all’allocazione randomizzata (i.e. totalmente casuale) ad

un trattamento o all’altro - tutti i pazienti reclutati nello studio hanno la stessa probabilità di ricevere un trattamento o l’altro.

 L’allocazione di un paziente ad un trattamento deve essere imprevedibile

(allocation concealment)

Gerarchia degli studi

(74)

A cosa serve la randomizzazione ?

EBM

Se la dimensione del campione è

sufficientemente ampia, assicura, che i

determinanti dell’outcome, sia quelli noti che

quelli non noti, si distribuiscano a caso tra il

gruppo di trattamento e quello di controllo.

(75)

L’analisi secondo l’intention to treat

2000

1000

70

100

955

875 A

B

A = stent coronarico

B = by pass aorto-coronarico

CONSORT II

(76)

In 2006, Arthur Amman, President of Global Strategies for HIV

Prevention, made a disquieting remark:

“I recently met a physician from southern Africa, engaged in perinatal

HIV prevention, whose primary access to information was abstracts

posted on the internet.

Based on a single abstract, they had altered their perinatal HIV

prevention program from an e ective therapy to one with lesser

ﬀ

e cacy.

ﬃ

Had they read the full text article they would have undoubtedly realized

that the study results were based on short-term follow-up, a small pivotal

group, incomplete data, and unlikely to be applicable to their country

situation.

Their decision to alter treatment based solely on the abstract’s

(77)

Hopewell S, Clarke M, Moher M, Wager E, Middleton P, Altman DG, Schulz KF, and the CONSORT Group

Lancet 2008; 371 (January 26):281-3

Items to be included when

reporting randomised

trials in journal or

conference abstracts

Items to be included when

reporting randomised

trials in journal or

conference abstracts

(78)

(79)

Un paziente dovrebbe essere arruolato in un trial clinico

randomizzato solo nel caso in cui vi sia sostanziale incertezza su

quale sia il trattamento migliore.

L’interesse che si protegge è quello futuro della popolazione dei

pazienti.

(80)

Lancet 2002; 360: 1267

We remain cautious and critical of the conclusion of the ISAT trial,

and believe that this study has not effectively answered the question of what is the preferred mode of therapy because of fundamental flaws in the study design……..

Of the 9559 patients who were eligible for inclusion, 78% were

excluded. Only 9% of the patients refused to participate, and the remaining 69% were excluded by the treating physician. This is not true randomisation, nor does it represent an intention-to-treat

randomised trial.

Britz GW, Newell DW, West GA, Lam A. Lancet 2003; 361:431

We remain cautious and critical of the conclusion of the ISAT trial,

and believe that this study has not effectively answered the question of what is the preferred mode of therapy because of fundamental flaws in the study design……..

Of the 9559 patients who were eligible for inclusion, 78% were

excluded. Only 9% of the patients refused to participate, and the remaining 69% were excluded by the treating physician. This is not true randomisation, nor does it represent an intention-to-treat

randomised trial.

Britz GW, Newell DW, West GA, Lam A. Lancet 2003; 361:431

In ISAT, the required clinical equipoise allowing randomisation did not exist in

80% of the 9278 patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage assessed for eligibility.

In ISAT, the required clinical equipoise allowing randomisation did not exist in

80% of the 9278 patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage assessed for eligibility.

(81)

In patients with a ruptured intracranial

aneurysm, for which endovascular coiling

and neurosurgical clipping are therapeutic

options, the outcome in terms of survival

free of disability at 1 year is significantly

better with endovascular coiling.

In patients with a ruptured intracranial

aneurysm, for which endovascular coiling

and neurosurgical clipping are therapeutic

options, the outcome in terms of survival

free of disability at 1 year is significantly

better with endovascular coiling.

(82)

L’analisi di sottogruppi

EBM

N Engl J Med 2004;350:2247-56.

Background We conducted a multicenter, randomized, double-blind trial to compare the effect of fluid resuscitation

with albumin or saline on mortality in a heterogeneous population of patients in the ICU.

Methods We randomly assigned patients who had been admitted to the ICU to receive either 4 percent albumin or

normal saline for intravascular-fluid resuscitation during the next 28 days. The primary outcome measure was death from any cause during the 28-day period after randomization.

Results Of the 6997 patients who underwent randomization, 3497 were assigned to receive albumin and 3500 to

receive saline; the two groups had similar baseline characteristics. There were 726 deaths in the albumin group, as compared with 729 deaths in the saline group (relative risk of death, 0.99; 95 percent confidence interval, 0.91 to 1.09;

(83)

The primary outcome measure was death from any cause during the 28-day period after randomization.

Death from any cause within 28 days after randomization was also examined in 6

predefined subgroups according to: - the presence or absence of trauma, - the presence or absence of severe sepsis, - the presence or absence of the ARDS at baseline.

(84)

This difference in the relative risk of death was due to the

greater number of patients with trauma and an associated

brain injury.

(85)

Domandina

Usiamo o no

l’albumina nei

(86)

L’analisi di sottogruppi

EBM

Un sottogruppo appropriato è rappresentato da un gruppo di pazienti con caratteristiche

di partenza comuni (baseline parameters); in altre parole i sottogruppi devono essere

definiti all’inizio (at baseline) prima della randomizzazione.

Yusuf S, JAMA 1991; 266: 93

Il risultato complessivo di un trial clinico randomizzato è usualmente una stima più

affidabile dell’effetto del trattamento nei vari sottogruppi che non gli effetti osservati

nei vari sottogruppi.

Yusuf S, JAMA 1991; 266: 93

Un’analisi di sottogruppo che dimostra un’interazione qualitativa (il trattamento è

positivo in un sottogruppo e negativo in un altro) difficilmente può essere vero, dato

che i partecipanti al trial condividono un numero sufficiente di caratteristiche tale da

rendere tale interazione improbabile.

Horton R, Lancet 2000; 355:1033

Se si includono troppi sottogruppi, aumenta in modo sostanziale la probabilità di

trovare una differenza “statisticamente significativa” per puro effetto del caso

(multiplicity o multiple comparisons).

Assmann SF, Lancet 2000;355:1064

(87)

FARM6JS3R5. Gattinoni L, Pesenti A, Caironi P, Fumagalli R, Latini R, Tognoni G.

Efficacia della somministrazione di albumina nel rimpiazzo/espansione volemica dei pazienti con sepsi severa e shock settico.

(88)

Il problema dei test multipli

EBM

• Per ogni test eseguito, l’errore α (fissato dal valore soglia di p) é basso. Se si

eseguono test multipli sugli stessi dati (es. analisi di sottogruppo), la

probabilità globale di errore α aumenta col numero dei tests.

• Esempio: su 100 analisi di sottogruppo eseguite sulla popolazione di studio

(maschi vs femmine, vecchi vs giovani, europei vs africani, etc), ci

aspettiamo che 5 siano positive per il solo effetto del caso.

• In presenza di test multipli, l’errore α va controllato riducendo il valore

soglia di p per ogni singolo test (es. correzione di Bonferroni: p

_corr

= p/n.

tests)

Esempio. ISIS-2 trial: aspirina vs placebo nell’infarto miocardico acuto

(89)

(90)

(91)

controllo studio di coorte caso-controllo survey (5) Studio descrittivo (6) Case report (7) Opinione dell’esperto Lancet 2006; 367: 413–418 Lancet 2006; 367: 413–418

(92)

controllo studio di coorte caso-controllo survey (5) Studio descrittivo (6) Case report (7) Opinione dell’esperto Lancet 2007; 369: 920–26 Lancet 2007; 369: 920–26

(93)

93

The U.K. blood system has nearly eliminated female donors from the

production of high plasma volume products (FFP).

The first reports suggest a significant

decrease in TRALI reactions reported to the national transfusion surveillance system (SHOT [serious hazards of transfusion]).

(1) Review sistematica e Meta-analisi (2) Trial clinico randomizzato (3) Trial clinico non randomizzato

(4) Studio osservazionale con gruppo di controllo studio di coorte

caso-controllo survey

(5) Studio descrittivo (6) Case report

(1) Review sistematica e Meta-analisi (2) Trial clinico randomizzato (3) Trial clinico non randomizzato

(94)

BACKGROUND: Large intervention studies suggest that aspirin may reduce mortality when given to patients who present with strokes or transient ischemic attacks. We sought to determine whether patients who were already using aspirin at the time of an ischemic stroke had a lower mortality than those who were not.

METHODS: A prospective study was undertaken in 1,457 patients with acute ischemic stroke, 650 (45%) of whom were using aspirin prior to the stroke. Mortality was measured 4 weeks after the initial episode.

RESULTS: Prior use of aspirin was associated with lower 4-week mortality (14% versus 20%, P <0.01). The effect of prior aspirin use on mortality was independent of age, gender, other risk factors, and use of other medication. CONCLUSIONS: Prior use of low-dose aspirin may be associated with a small but significant reduction in stroke mortality.

Kalra L, et al. Does prior use of aspirin affect outcome in ischemic stroke? Am J Med 2000; 108:205

(95)

Vienna, ma non nelle donne che partoriscono a casa.

METHODS: Ho riguardato tutti i documenti di donne che sviluppano sepsi e di quelle che non la sviluppano; ho anche parlato con il personale dell’Ospedale per cercare di scoprire possibili cause.

RESULTS: Ho scoperto che la maggior parte delle sepsi avviene nella I Divisione, dove ad assistere le gravide sono medici e studenti. Questi eseguono tutti i giorni numerose autopsie e non si lavano le mani al termine. Questo non succede nella II Divisione dove sono le ostetriche ad assistere le gravide.

CONCLUSIONS: Medici e studenti trasferiscono

materiale cadaverico letale dalla sala autoptica nel canale vaginale delle gravide.

Semmelweiss IP. Assassini. Wien Med J 1847

(96)

BACKGROUND: Medici e studenti trasferiscono

materiale cadaverico letale dalla sala autoptica nel canale vaginale delle gravide. La mortalità è molto alta.

METHODS: Ho obbligato tutti i medici e gli studenti a lavarsi (disinfettarsi) le mani dopo l’autopsia e prima del parto.

RESULTS: Il numero di sepsi puerperali è diminuito drasticamente dal 18,0% all’1,1%

CONCLUSIONS: Coloro che non dovessero seguire il metodo da me indicato sono da considerarsi degli

assassini

Semmelweiss IP. Assassini2. Wien Med J 1848

(97)

(98)

Che tipo di studio fu quello realizzato da

Semmelweis nella I parte?

Che tipo di studio fu quello realizzato da

Semmelweis nella II parte?

Come avrebbe potuto migliorare le sue

prove di efficacia del trattamento

antisettico?

omande

EBM

Osservazionale

caso-controllo

Osservazionale

caso-controllo

Sperimentale con

controllo storico

Sperimentale con

controllo storico

Introducendo un

gruppo di controllo

e randomizzando i

pazienti

Introducendo un

gruppo di controllo

e randomizzando i

pazienti

(99)

pseudonimo di Louis Destouches

Lo scrittore maledetto 1894-1961

Tesi di laurea in Medicina, Sorbona 1924:

“Il dottor Semmelweis”.

(100)

ubblicare

EBM

1. scegliere outcome importanti per i malati

2. disegnare studi di qualità elevata

3. presentare i risultati in modo chiaro ed efficace

…

(101)

By STEPHEN J. DUBNER and STEVEN D. LEVITT Published: September 24, 2006

How do you get doctors to wash their hands?

nce Semmelweis had these doctors wash their hands with an antiseptic solution, the mortality rate plummeted. But Semmelweis’s mandate, as crucial and obvious as it now seems, has proved devilishly hard to enforce. A

multitude of medical studies have shown that hospital personnel wash or disinfect their hands in fewer than half the instances they should. And doctors are the worst offenders, more lax than either nurses or aides.

Reasons? Arrogance? ‘Hey, I couldn’t be carrying the bad bugs. It’s the other hospital personnel.’

……So the hospital needed to devise some kind of incentive scheme that would increase compliance ………. They’d try to “catch” a doctor who was washing up, giving him a $10 Starbucks card as reward. You might think that the highest earners in a hospital wouldn’t much care about a $10 incentive — “but none of them turned down the card”.

…….When the nurse spies reported back the latest data, it was clear that the hospital’s efforts were working — but not nearly enough. Compliance had risen to about 80 percent from 65 percent, but the Joint Commission required 90 percent compliance.

…… after they finished their lunch, Murthy handed each of them an agar plate — a sterile petri dish loaded with a spongy layer of agar. “I would love to culture your hand,” she told them. They pressed their palms into the plates, and Murthy sent them to the lab to be cultured and photographed.

(102)

(103)

Statistica descrittiva

Statistica inferenziale e test d’ipotesi

Dimensione campionaria

Classificazione degli studi primari

Studi secondari: revisioni sistematiche e meta-analisi

Definizione di outcome

Misure di rischio

(104)



_{Sintesi qualitativa: Revisione condotta in maniera sistematica, con}

protocollo che preveda l’uso di metodologia standardizzata e

riproducibile



_{Nasce in alternativa alla review tradizionale (“narrativa”) condotta}

da esperti del settore. Rispetto a questa e’:



Decisamente piu’ impegnativa



Libera (se ben condotta) dalla soggettivita’ di giudizio

La review sistematica

EBM



_{Prevede la raccolta di (possibilmente) tutti gli studi effettuati su}

un dato argomento



_{Prevede definizione a priori di:}



Tipo di studio da includere (es.: RCT)

(105)



_{Strumenti di ricerca:}

1. database computerizzati

2. voci bibliografiche

3. contatti con gli autori, meetings, dissertazioni, abstract, tesi, altro

(“gray literature”)

Ramritu et al.

(106)

Flow-chart di inclusione/esclusione degli studi

Kelly et al.

Ann Intern Med 2008; 148:284-94

Meta-analysis: Effectiveness of Drugs for Preventing Contrast-Induced Nephropathy