Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell'Area Critica Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e
Chirurgia
CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN MEDICINA E CHIRURGIA TESI DI LAUREA
La legatura endoscopica di varici come profilassi primaria del sanguinamento da varici esofagee nel paziente cirrotico: quale possibile ruolo adiuvante della
terapia medica con beta-bloccanti non selettivi?
La nostra casistica in uno studio retrospettivo caso-controllo.
RELATORE CANDIDATO
Chiar.mo Prof. Santino Marchi Chiara Comunale
“Sii il cambiamento che vuoi vedere nel Mondo” Mahatma Gandhi
Introduzione
Cenni di fisiopatologia
La cirrosi epatica è una condizione clinica caratterizzata da alterazioni architetturali tipiche che si sviluppano progressivamente all'interno del parenchima epatico, e che, a livello clinico, può determinare complicanze anche fatali.
Indipendentemente da quale sia la causa della cirrosi, a livello istologico si assiste al progressivo instaurarsi di fibrosi intraparenchimale, con conseguente danno strutturale e sviluppo di noduli di rigenerazione (Fig.1). Ciò determina una riduzione della massa epatica funzionante e secondariamente un'alterazione del circolo epatico.
Fig.1 Confronto tra fegato normale e fegato cirrotico
Lo sviluppo di fibrosi è da correlarsi all'attivazione delle cellule stellate epatiche, con conseguente aumento della concentrazione di collagene e di altri componenti della matrice extracellulare.
1) presenza di setti fibrosi a ponte che collegano i tratti portali tra loro e con le vene epatiche terminali;
2) formazione di noduli parenchimali contenenti epatociti proliferanti circondati da materiale fibrotico, di diametro variabile (da qui la distinzione tra cirrosi micronodulare e macronodulare). Tale processo è la conseguenza di cicli di rigenerazione e cicatrizzazione degli epatociti;
3) sovvertimento dell'intera architettura epatica: dal punto di vista istologico gli spazi portali sono assenti e gli epatociti si dispongono in travate formate da due file di cellule sovrapposte, indice di una continua spinta rigenerativa in atto.
Dal punto di vista macroscopico, all'inizio il fegato può avere dimensioni aumentate, ma con il tempo il volume dell'organo si riduce e la consistenza aumenta. La fibrosi tende a retrarre la glissoniana verso l'interno determinando il tipico aspetto grinzoso della capsula. Al taglio si vedono i noduli rigenerativi e aree abbondanti di necrosi ed emorragia.
Il progressivo deposito di collagene I e II all'interno dello spazio di Disse determina la formazione di tralci fibrotici che causano la perdita delle fenestrature nelle cellule endoteliali dei sinusoidi. Si vengono così a creare nuovi vasi all'interno dei setti fibrotici che connettono le strutture vascolari portali alle vene epatiche terminali, dando luogo a shunt che cortocircuitano il parenchima epatico1.
Il sistema circolatorio di un fegato sano ha un'elevata compliance, è un sistema a bassa resistenza, capace di ospitare un elevato volume di sangue, come accade dopo i pasti, senza aumentare sostanzialmente la pressione epatica. Il fegato riceve sangue dalla vena porta e dall'arteria epatica, ramo del tronco celiaco, per una percentuale totale pari a circa il 30% dell'output cardiaco.
Il sangue nella vena porta, che deriva dalla confluenza del circolo venoso mesenterico, costituisce circa il 75% dell'afflusso epatico totale.
Il sangue venoso e quello arterioso convergono in un sistema ad elevata compliance, in canali vascolari specializzati chiamati sinusoidi epatici. Esiste una dinamica e compensatoria interazione tra il flusso epatico derivato dalla vena porta e dall'arteria epatica.
Quando il flusso portale al fegato diminuisce, come accade per esempio nella trombosi portale, l'afflusso arterioso aumenta per mantenere il flusso epatico totale a livelli costanti. Ugualmente, dopo un'occlusione dell'arteria epatica, il flusso
venoso epatico aumenta allo stesso modo. Tale meccanismo autoregolatore è chiamato “hepatic arterial buffer response”.
I sinusoidi sono altamente permeabili; in tal modo facilitano il trasporto di macromolecole agli epatociti che risiedono dal lato extra-luminale delle cellule endoteliali. La permeabilità è legata all'assenza della membrana basale e alle fenestrature delle cellule endoteliali che caratterizzano i sinusoidi. Un aspetto unico dei sinusoidi è rappresentato dallo spazio di Disse, uno spazio virtuale localizzato in sede extraluminale alle cellule endoteliali e adiacente agli epatociti, i cui costituenti cellulari sono rappresentati dalle cellule stellate e dalle cellule di Kupffer. Questi due tipi di cellule giocano un ruolo importante, insieme alle cellule endoteliali, nella regolazione dell'omeostasi e dell'emodinamica dei sinusoidi e possono contribuire alle alterazioni sinusoidali che si riscontrano nell'ipertensione portale.
In condizioni basali le cellule stellate si mantengono quiescienti e accumulano vitamina A. In risposta ad un danno esse si attivano, perdendo i depositi di vitamina A, proliferano, sviluppano un prominente reticolo endoplasmatico ruvido, secernono matrice extracellulare e diventano miofibroblasti contrattili. Di conseguenza esse acquisiscono un ruolo importante nella patogenesi della cirrosi. Infatti, si pensa che il meccanismo predominate della fibrosi sia proprio la proliferazione delle cellule stellate epatiche e la loro attivazione in cellule altamente fibrogeniche. Le cellule di Kupffer, invece, contribuiscono all'omeostasi generando citochine con potente azione vasodilatatrice come il TNF, e capaci di modulare l'espressione di geni nelle cellule stellate coinvolte nella fibrogenesi che comprendono il TGF-ß e i relativi recettori, la metalloproteinasi-2 e gli inibitori delle metalloproteinasi.
L'aumento delle resistenze nel circolo portale, la sua diminuita compliance e l'aumento del flusso possono contribuire all'innalzamento della pressione in questo distretto.
relazione all'ipertensione portale. I circoli collaterali vanno incontro a dilatazione e si formano nuovi vasi per compensare l'aumento della pressione nel sistema portale. Sfortunatamente questo processo è insufficiente per normalizzare la pressione portale 2.
L'inversione della direzione del flusso portale (da epatofugo a epatopeto) e le resistenze vascolari aumentate, possono essere considerate le cause delle principali modifiche meccaniche e vascolari della fibrosi. Tra i fattori meccanici si annoverano la fibrosi e la rigenerazione nodulare del fegato cirrotico, la distorsione dell'architettura vascolare, la capillarizzazione dei sinusoidi; tra i fattori vascolari, la vasocostrizione intraepatica ed il relativo aumento delle resistenze, la vasodilatazione del circolo sistemico e splancnico: meccanismi reversibili e dinamici target per la sperimentazione di nuove terapie3,4.
Alla base dell'aumento delle resistenze intraepatiche, infatti, abbiamo una diminuzione dell'ossido nitrico e un aumento dell'endotelina ad azione vasocostrittrice. In modelli sperimentali della cirrosi si nota una diminuzione dell'ossido nitrico (NO) a causa di una sua minor produzione da parte delle cellule endoteliali 5,6,7.
La mancanza di NO porta all'attivazione delle cellule stellate, che con la loro azione contrattile, determinano il restringimento dei sinusoidi e, di conseguenza, un aumento della pressione portale. Nella pratica clinica potremmo somministrare ai pazienti affetti da cirrosi farmaci donatori di ossido nitrico e potremmo osservare gli effetti benefici grazie al rilascio dell'attività contrattile delle cellule stellate 8,9.
Dall'altro lato però tali agenti possono causare un'esarcebazione del circolo iperdinamico.
Il circolo iperdinamico inoltre è caratterizzato da una vasodilatazione nel circolo periferico e splancnico, con una riduzione significativa della pressione arteriosa e un aumento dell'output cardiaco. La vasodilatazione, in particolare nel distretto splancnico, dovuta alla produzione di ossido nitrico dalle cellule endoteliali dei vasi spalcnici, permette un aumento del flusso portale 10.
L'eccessiva produzione di NO e la conseguente vasodilatazione, l'instaurarsi del circolo iperdinamico, l'iperemia nel circolo sistemico e splancnico, contrastano con
la circolazione epatica, nella quale la carenza di NO contribuisce ad aumentare le resistenze intraepatiche.
Altre evidenze supportano come primum movens nell'ipertensione portale, un difetto nelle cellule muscolari lisce, probabilmente a livello dei canali del potassio
11-15; per tale ragione molte terapie farmacologiche per ridurre la vasodilatazione
splancnica sono mirate proprio verso le cellule muscolari lisce, piuttosto che verso le cellule endoteliali.
Eziopatogenesi
La cirrosi epatica è una malattia evolutiva ad eziologia multifattoriale (da potus, dismetabolica, virale, autoimmune, esotossica, correlata a malattia di Wilson, fibrosi epatica congenita, sindrome di Budd-Chiari, criptogenetica).
Indipendentemente dall'eziologia, la storia naturale della cirrosi è complicata dall'insorgere di alcune importanti sequele. (ipertensione portale e sue conseguenze, ovvero emorragia da rottura di varici, splenomegalia, ascite, encefalopatia, peritonite batterica spontanea, sindrome epatorenale e epatocarcinoma).
Lo sviluppo dei circoli collaterali
In risposta all'ipertensione portale, si sviluppano circoli collaterali tra circolo portale e sistemico16 (Fig.2). Il flusso diretto al circolo portale è invertito in quanto la
pressione nel circolo portale diventa maggiore rispetto a quello sistemico, quindi la direzione del flusso si inverte. I siti preferenziali in cui si instaurano i circoli collaterali sono l'esofago distale, lo stomaco prossimale con la formazione di varici gastroesofagee, il plesso peri-ombelicale con il sistema del Retzius, il plesso emorroidario.
Fig.2 Immagine ecografica dei circoli collaterali al color-doppler
A livello gastroesofageo si individuano quattro zone particolarmente rilevanti per la formazione di varici 17.
- La zona gastrica, che si estende per 2-3 cm al di sotto della giunzione gastroesofagea, che comprende le vene longitudinali localizzate nella sottomucosa e nella lamina propria. Esse si dirigono insieme all'estremità superiore del cardias e drenano nelle vene gastrica breve e gastrica sinistra;
- la zona delle vene a palizzata, che si estende per 2-3 cm prossimalmente alla zona gastrica nell'esofago inferiore. Le vene di questa zona decorrono logitudinalmente e parallelamente in quattro gruppi corrispondenti alle pieghe della mucosa esofagea. La zona palizzata è il principale spartiacque tra il circolo portale e quello sistemico;
- più prossimalmente, la zona perforante, dove sussiste una rete di vene che prende il nome di vene perforanti perchè connettono le vene della sottomucosa dell'esofago con quelle esterne;
- la zona tronculare, quella più lunga, di circa 10 cm, localizzata prossimalmente alla zona perforante dell'esofago ed è caratterizzata da quattro vene longitudinali nella lamina propria.
Le vene della zona palizzata sono maggiormente soggette a sanguinamento,
perchè a questo livello le vene perforanti non collegano le vene della sottomucosa con le vene periesofagee. Le varici nella zona tronculare, invece, sono meno soggette a sanguinamento perchè i vasi perforanti comunicano con le vene periesofagee portando alla decompressione delle varici. Le vene periesofagee drenano nel sistema delle vene azygos, infatti un aumento del flusso vascolare a tale livello è una caratteristica dell'ipertensione portale. Il drenaggio venoso dell'esofago inferiore appartiene alla vena portale. Il fondo dello stomaco drena, attraverso le vene gastriche brevi, nella vena splenica. Le varici che si sviluppano maggiormente a livello del fondo gastrico sono dovute alla presenza di un trombo nella vena splenica. A causa della vicinanza della vena splenica alla vena renale, è comune, nei pazienti con varici gastriche ed esofagee, la formazione spontanea di shunts splenorenali18,19. Lo sviluppo di circoli collaterali è cronico e continuo a
causa della persistenza dell'ipertensione portale e della progressione della cirrosi. Tali circoli collaterali si sviluppano grazie a meccanismi di angiogenesi, sviluppo di nuovi vasi, dilatazione e aumento del flusso nei vasi collaterali preesistenti 2,20. Allo
sviluppo di tali vasi contribuiscono anche VEGF e NO21,22. Infatti, somministrando
inibitori di VEGF e di NO, assistiamo ad un'attenuazione dello sviluppo di vasi collaterali22-26.
Le varici esofagee
Lo sviluppo di varici esofagee richiede la presenza di un gradiente pressorio portale di almeno 10 mmHg (Fig.3). Il gradiente pressorio normale vigente tra il sistema venoso cavale e portale è di circa 1-2 mmHg. Perhé si verifichi il sanguinamento da varici è necessario un gradiente di 12 mmHg associato ad altri fattori predisponenti 27, dato che non tutti i pazienti con tale gradiente pressorio
vanno incontro a sanguinamento.
Quando la parete della varice si assottiglia ed aumenta di diametro, in accordo a quanto asserito dalla legge di Laplace, la tensione della parete diventa eccessiva e la varice va incontro a rottura. Un sito dove avviene maggiormente la rottura è a
livello della giunzione gastroesofagea, dove non c'è un adeguato sostegno dalle strutture circostanti e si verifica un aumento della densità dei vasi.
La pressione portale si può misurare direttamente e indirettamente. Il metodo più comune utilizzato è la misurazione del gradiente pressorio della vena epatica (metodo indiretto). La misurazione della pressione della polpa splenica o la misurazione diretta della vena portale sono infrequenti, essendo approcci invasivi. L'endoscopia digestiva costituisce il principale metodo di primo livello per la valutazione del paziente con ipertensione portale. I pazienti cirrotici devono essere sottoposti a screening endoscopico per valutare la presenza e i caratteri delle varici esofago-gastriche ed il loro potenziale rischio di sanguinamento. I pazienti senza varici dovrebbero ripetere l'endoscopia ogni due/tre anni, mentre quelli che hanno varici di piccole dimensioni dovrebbero ripetere ogni uno/ due anni fino al momento in cui viene avviata la profilassi del sanguinamento28,29,30.
Mediante l'endoscopia le varici vengono classificate in tre categorie, secondo l'indice NIEC (NIEC, 1988):
- F1: varici ad andamento rettilineo che occupano 1/3 del lume dell'esofago.
- F2: il diametro delle varici occupa i 2/3 del lume dell'esofago e le stesse appaiono dilatate e tortuose.
- F3: le varici occupano tutto il lume dell'esofago fino ad ostruirlo ed hanno un aspetto tortuoso.
In base al colore vengono classificate in:
– Varici con prevalente colorazione bianca: hanno un aspetto roseo, con parete spessa e non si distingue la mucosa circostante;
– varici con prevalente colorazione bluastra: la parete si assottiglia e si vede il sangue scorrere all'interno delle varici (sono più soggette a sanguinamento).
Fig.3 Immagine endoscopia di varici esofagee
La profilassi del sanguinamento
Nei pazienti con cirrosi l'incidenza del primo sanguinamento da varici è circa il 12-15% all'anno e il rischio di mortalità associato a tale evento rimane alto, tra il 15 e 20%31.
Di conseguenza, la prevenzione per il primo sanguinamento da varici è considerato obbligatorio.
Studi randomizzati hanno confermato che l'utilizzo dei Beta-bloccanti rappresenta un trattamento efficace per la profilassi primaria nel sanguinamento di varici in pazienti con diagnosi di varici esofagee confermate all'endoscopia32. Il ruolo più
importante dei beta- bloccanti è quello di diminuire l'output cardiaco attraverso i recettori Beta1 e la vasocostrizione splancnica attraverso i recettori Beta2, portando ad una riduzione del flusso portale33,34. Inoltre una diretta riduzione del
collaterale portale35,36 e una diminuita compliance vascolare sembra contribuire alla
prevenzione del sanguinamento da varici durante il trattamento con propanololo 37.
Il gradiente pressorio del circolo venoso portale è utilizzato per monitorare i pazienti con ipertensione portale38,39,40,41che fanno uso di Beta bloccanti. I pazienti in cui il
gradiente pressorio diminuisce del 20% o si porta sotto i 12 mmHg sono considerati “hemodynamic responders” ed essi avranno una significativa riduzione del rischio di sanguinamento41,42.
La pre-profilassi primaria consiste nella prevenzione per lo sviluppo di varici esofagee43. In uno studio randomizzato, condotto daGroszmann RJ, Garcia-Tsao G,
Bosch J, et al. del 2005, sono stati arruolati 213 pazienti cirrotici con un gradiente pressorio portale maggiore di 6 mmHg e sono stati trattati con Beta-bloccanti. Tale studio ha dimostrato che il Beta-bloccante non previene la formazione di varici, ma la sua assunzione in questa fase della malattia si associa ad un aumento del numero di eventi avversi che richiedono lo stop del trattamento44. Di conseguenza
l'utilizzo del Beta-bloccante nella pre-profilassi primaria non è indicato43. Un
ulteriore studio,di De Franchis R. Revising del 2010, è stato condotto su 206 pazienti cirrotici senza varici o con piccole varici che utilizzavano Beta bloccante per circa un anno e riportavano un aumento del diametro delle varici, rispetto ad un gruppo trattato con placebo45 .Il rischio di risanguinamento nei pazienti
sopravvissuti al primo sanguinamento da varici è del 60% e la mortalità del 30%. La profilassi secondaria con il Beta bloccante ha mostrato un'effettiva riduzione sia del rischio di risanguinamento che della mortalità46,47. Le raccomandazioni per questi
pazienti sono quelle di utilizzare la combinazione del Beta bloccante e la legatura delle varici per via endoscopica48. Oltre al propanololo, è stato studiato l'effetto del
carvedilolo ed esso ha una proprietà vasodilatante dovuta all'attività intrinseca anti alfa1 adrenergica e alla sua capacità di rilasciare ossido nitrico49. Il carvedilolo
riduce la pressione portale, non solo attraverso la diminuzione del flusso portale collaterale, ma anche attraverso una diminuzione delle resistenze vascolari epatiche. Nei pazienti in trattamento con carvedilolo è stata documentata una diminuzione della pressione arteriosa proporzionalmente al dosaggio50.
l'effetto delle specie reattive dell'ossigeno52-54. Esso diminuisce maggiormente il
gradiente pressorio portale rispetto al propanololo50,55,56. Sono stati fatti studi,nel
2005, mettendo a confronto il carvedilolo e la legatura delle varici. Il carvedilolo diminuisce l'incidenza di sanguinamento, però la mortalità rimane invariata in entrambi i gruppi57.
Un ulteriore effetto positivo dei Beta-bloccanti è quello di prevenire lo sviluppo dell'ascite. Sono stati studiati infatti pazienti con cirrosi compensata e ampie varici che assumevano Beta bloccanti, vedendo una riduzione del rischio di sviluppo di ascite e le complicanze ad essa correlate.
La legatura profilattica di varici
La procedura di legatura endoscopica di varici ha preso il posto della sclerosi endoscopica, sia come procedura da eseguirsi in elezione, sia come trattamento in urgenza.
Tramite l'utilizzo di un apposito kit da legatura, viene posizionato un laccio elastico alla base della varice, determinandone così una progressiva trombosi e necrosi (Fig.4). Nelle prime due settimane dalla procedura, nella sede dell'avvenuta legatura è possibile osservare un'escara sulla base di posizionamento del laccio, che col tempo tende a cadere lasciando il posto alla mucosa cicatrizzata (Fig.5). Talvolta è necessario ripetere la procedura fino alla completa eradicazione delle varici.
La legatura riduce l'incidenza del primo sanguinamento dal 22% al 13% nei pazienti con medie e grosse varici esofagee a 2-3 anni di distanza dalla procedura, ma questo non si traduce in una migliore sopravvivenza.
Tra le complicanze legate alla procedura, l'insorgenza di ulcera esofagea iatrogena. Nella letteratura scientifica sono state messe a confronto le due metodiche di profilassi, la legatura e la terapia con Beta bloccate. Le differenze sono state notate attraverso 14 trials condotti tra il 2002 e il 2005.
La superiorità della legatura è stata osservata in quattro trials58,59,60,61 mentre nei
restanti dieci non c'era nessuna differenza62-70.
una prova60,71.
Fig.4: Kit da legatura
SCOPO DELLO STUDIO
Scopo del presente studio retrospettivo caso-controllo è stato quello di confrontare in due popolazioni di soggetti cirrotici, l’efficacia terapia medica con beta-bloccanti non selettivi in aggiunta alla legatura endoscopica di varici esofagee, contrapposta al solo trattamento di legatura endoscopica come profilassi primaria del sanguinamento, in termini di sopravvivenza a lungo termine e di comparsa del primo episodio di emorragia, pertanto quello di evidenziare il possibile ruolo adiuvante della terapia medica.
MATERIALI, PAZIENTI E METODI 1. POPOLAZIONE IN STUDIO
Per la realizzazione di questo studio retrospettivo caso-controllo, sono stati arruolati 56 pazienti cirrotici afferiti c/o il nostro centro di Endoscopia Digestiva dal primo gennaio 2012 al venti ottobre 2016.
Principale criterio di inclusione è stato includere pazienti che non avessero mai avuto alcun episodio di sanguinamento, o avessero mai effettuato trattamenti endoscopici sulle varici. Unico criterio di esclusione è stato la presenza di più di due comorbidità in modo da rendere maggiormente omogenea la popolazione.
La stessa popolazione è stata suddivisa in due sottogruppi, di cui uno (Gruppo LEV) costituito da 28 pazienti sottoposti a procedura di legatura endoscopica profilattica di varici esofagee, contrapposto a 28 controlli (Gruppo LEV+BB), in profilassi primaria con beta-bloccanti non cardio-selettivi, che assumevano Propanololo 40 mg, frazionato in due
somministrazioni giornaliere sottoposti in un secondo momento alla medesima procedura di LEV per aumentato rischio di emorragia.
Per ogni singolo paziente sono stati registrati tutti gli accessi per le procedure endoscopiche effettuate, e, laddove necessario, per gli interventi endoscopici terapeutici in urgenza, durante il periodo di follow-up di 57 mesi.
Tutti gli esami sono stati eseguiti con la stessa strumentazione (endoscopio Olympus®, modello GIF-N180 standard).
La procedura di LEV è stata effettuata mediante apposito kit da legatura Boston Scientific Speedband Superview Super 7TM Multiple Band Ligator.
Le varici esofagee sono state classificate per ciascun paziente sulla base della classificazione NIEC (Merkel et al., 2000) in varici di grado lieve (F1, occupanti meno di 1/3 del raggio dell’esofago in media insufflazione) di grado medio (F2, occupanti i 2/3 del lume del raggio esofageo) e di grado severo (F3, occupanti più dei 2/3 del raggio).
Il rischio di eventuale sanguinamento è stato valutato sulla base della presenza di segni rossi sovrapposti a varici esofagee di qualsiasi dimensione.
Nella mucosa gastrica è stata identificata la presenza di varici e gastropatia ipertensiva portale (PHG).
La procedura di LEV profilattica è stata eseguita per tutti i pazienti in regime di ricovero, e non sono mai state registrate complicanze da gestire in acuto (emorragie digestive da sanguinamento di varici o rottura di ematocisti), né successivi episodi di sanguinamento da rottura di escara dopo caduta dei lacci.
Il buon esito della procedura è stato verificato mediante monitoraggio delle condizioni generali del paziente nelle 72 ore successive, nonché endoscopicamente, con esecuzione di EGDS di controllo in regime ambulatoriale, ad un mese dalla seduta di LEV.
Il follow-up si è articolato registrando tutte le procedure endoscopiche 16
programmate a 1, 6, 12, 24, 36, 48 e 57 mesi dalla LEV.
L’evento emorragico è stata identificato considerando gli episodi di emorragia digestiva alta, manifestatisi con ematemesi, melena o anemizzazione, causati da rottura di varici esofagee o ematocisti, o comparsa di white nipple. L’eventualità del sanguinamento determinava l’uscita dallo studio per i pazienti di entrambi i gruppi.
Per i due differenti gruppi di trattamento è stata valutata la sopravvivenza media.
Inoltre, è stata valutata l’insorgenza di emorragia digestiva alta nei gruppi sopracitati, tra soggetti sottoposti a LEV profilattica e soggetti di controllo posti in terapia medica successivamente sottoposti a LEV, considerando tale parametro come periodo libero da emorragia.
Una sotto-analisi che considerasse ugualmente il periodo libero da emorragie e la sopravvivenza è stata eseguita sulle due popolazioni suddivise per Child (A, B o C) e evidenza di HCC e/o trombosi portale. 2. ANALISI STATISTICA
Tutti i dati sono stati espressi come media e deviazione standard (ds). L’analisi statistica sulle popolazioni è stata realizzata mediante il test t-Student e l’analisi della varianza per la stima dei valori medi, il test Mann-Whitney U ed il Kruscar-Wallis per le variabili continue ed il Pearson chi-quadro test con correzione di Yate per le variabili categoriche. Inoltre è stata utilizzato il test ANOVA per eseguire un’analisi statistica univariata. L’incidenza cumulativa del tasso di sopravvivenza ed il periodo libero da ematemesi sono stati valutati mediante l’utilizzo delle curve di Kaplan-Meier e le differenze sono state stimate mediante l’utilizzo del Log-Rank Test. Abbiamo infine considerato statisticamente significativo un valore di p < 0.05. L’analisi statistica è stata effettuata su piattaforma Mac mediante l’utilizzo del Software SPSS versione 18.0 (IBM, Tokyo, Giappone).
RISULTATI
1. DATI EPIDEMIOLOGICI, CLINICI E FOLLOW-UP DEI PAZIENTI AFFETTI DA IPERTENSIONE PORTALE
Dei 56 soggetti arruolati, la popolazione risultava composta da 41 di sesso maschile e 15 di sesso femminile (M/F ratio 2.7), con età media (±ds) di 63.5 (±19.09) anni.
L’eziologia dell’epatopatia era in 34 casi (61% del totale) virale (da infezione cronica da HCV o HBV), e nei restanti 22 (39% del totale), non virale (esotossica 27%, dismetabolica 32%, legata a CSP o CBP 9%, criptogenetica 14%, da altre cause − malattia di Wilson, mielofibrosi, fibrosi epatica congenita − 18%).
La stratificazione in base alla classe di Child-Pugh attribuiva 35 soggetti (62%) alla classe A, 15 (27%) alla classe B, e 6 (11%) alla C. L’analisi della presenza di complicanze, ha evidenziato epatocarcinoma (HCC) in 15 dei totali 56 pazienti (27%), trombosi dei rami portali in 20 casi (36%), entrambe le condizioni in 11 soggetti (20%) e almeno una delle due in 13 (23%).
In Tabella 1 sono le caratteristiche dei due gruppi.
Tabella 1: caratteristiche epidemiologiche nei due gruppi (LEV e LEV+BB) Gruppo LEV Gruppo LEV+BB P
Popolazione 28 28 n/a
Maschi vs Femmine 19 vs 9 22 vs 6 0.54
Età media 64.25+13.72 64+11.71 n/a
Eziologia virale Eziologia non-virale 13 15 20 8 0.1 HCC 5 10 0.39
Trombosi vena porta 11 9 0.9
Trombosi VP su HCC 5 6 0.95
Il risultato dell’esame endoscopico ha evidenziato che in nessun caso erano presenti varici F1, in 23/56 pazienti (41%) erano varici F2, e di questi, 16 (69%) presentavano segni rossi sovrapposti (RWM/CRS). In 33/56 (59%) pazienti erano presenti varici F3 e di questi, 26 (79%) presentavano segni rossi (RWM/CRS).
In 8/56 casi (14%) erano presenti anche varici gastriche, e in 8 soggetti (14%) segni di gastropatia ipertensiva portale di grado lieve-moderato. In Tabella 2 sono i dati inerenti la distribuzione del grado di varici e la presenza di segni rossi nelle due popolazioni, la presenza o meno di varici gastriche e gastropatia congestizia.
Tabella 2: caratteristiche endoscopiche dei due gruppi in studio
Gruppo LEV Gruppo LEV+BB P
Varici F1 0 0
0.587
Varici F2 10 13
Varici F3 18 15
Segni rossi (RWM/CRS) 21 21 n/a
Varici gastriche (GOV + IGV) 4 4 n/a
PHG 8 7 0.951
Al termine del follow-up è stato osservato un miglioramento della grandezza delle varici esofagee di poco superiore nel gruppo LEV rispetto al gruppo LEV+BB, ma non statisticamente significativo (p=0.99). Infatti nel gruppo LEV è stata osservata una riduzione da F3 o F2 ad almeno un grado minore fino alla completa scomparsa in 26/28 (93%) pazienti, nel gruppo LEV+BB il miglioramento è stato osservato in 24/28 (86%).
Il numero di decessi registrato è stato di 11 su 56 soggetti (il 19.6%), ed il numero di eventi emorragici di 6 (11%). In Tabella 3 sono riportati i dati dettagliati riferiti alle due popolazioni oggetto del presente studio.
Tabella 3: mortalità e emorragie digestive nei due gruppi
Gruppo LEV Gruppo LEV+BB P
Decessi EDA 0 1 0.98
Decessi (SER o Sepsi o altro) 4 6 0.811
Emorragie rottura varici 2 4 0.729
2. SOPRAVVIVENZA LIBERA DA EDA
Lo studio delle curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier nei due gruppi per la stima della probabilità di non presentare emorragia nell’arco dei 57 mesi di follow-up, non evidenzia una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi, pertanto non è possibile determinare un reale beneficio legato all’aggiunta del beta-bloccante (Fig. 1).
Fig. 1: Sopravvivenza – libera da EDA (gruppo totale)
LEV+BB
p>0.05
LEV
La stessa probabilità è stata studiata suddividendo i gruppi in base alla classe di Child in cui veniva inquadrato il paziente al momento dell’ingresso in studio. Nel periodo di osservazione non ci sono state variazioni clinico-laboratoristiche tali da far shiftare i pazienti dalla classe di appartenenza al momento dell’arruolamento ad una classe di gravità superiore. Confrontando i valori delle curve di sopravvivenza ottenute per i soggetti appartenenti alla classe A di Child, sembra che l’aggiunta del beta-bloccante alla procedura di LEV garantisca una sopravvivenza libera da EDA: non si verificano in alcun caso infatti eventi emorragici nel gruppo LEV+BB (Fig. 2).
Fig. 2: Sopravvivenza – libera da EDA – Classe Child-Pugh A
p<0.05
LEV+BB LEV
Analizzando il sottogruppo di pazienti appartenenti alla classe B, si nota come l’aggiunta del beta-bloccante non migliori la sopravvivenza libera da EDA, anzi gli episodi di emorragia sono più frequenti nel gruppo dei pazienti in terapia farmacologica (Fig. 3).
Fig. 3: Sopravvivenza – libera da EDA – Classe Child-Pugh B
p<0.05
LEV+BB LEV
Se si analizza la popolazione di soggetti appartenenti alla classe C di Child (Fig. 4) la situazione è sovrapponibile tra i due gruppi
Fig. 4: Sopravvivenza – libera da EDA – Classe Child-Pugh C
p>0.05
LEV+BB LEV
Anche l’analisi della popolazione di soggetti che presentavano evidenza radiologica di HCC e/o trombosi dei rami portali non ha evidenziato la superiorità dell’aggiunta della terapia medica, anzi nel gruppo LEV+BB l’incidenza degli episodi di EDA appare lievemente maggiore (Fig. 5).
Fig. 5: Sopravvivenza – libera da EDA – popolazione con HCC (e/o TP)
p>0.05
LEV+BB LEV
3. DECESSI
La popolazione trattata, così come quella di controllo, è stata valutata in termini di mortalità legata a complicanze della cirrosi ed alla sua possibile evoluzione in epatocarcinoma (insufficienza epatica, sindrome epato-renale), sia ad emorragia digestiva da rottura di varici esofagee. Analizzando la popolazione in toto (Fig. 6, non si osservano differenze statisticamente significative tra i due gruppi, sebbene la sopravvivenza al termine del follow-up sia maggiore nei soggetti trattati solo endoscopicamente (88% vs 76%).
Fig. 6: Sopravvivenza cumulativa – Decesso (gruppo totale) p>0.05 LEV+BB LEV 25
Le analisi successive sono state effettuate distribuendo la popolazione secondo le classi di Child.
Nel gruppo in classe A non sussiste differenza statisticamente significativa tra i due trattamenti (Fig. 7).
Fig. 7: Sopravvivenza cumulativa – Decesso – Classe Child-Pugh A
Analizzando il gruppo nella classe B di Child, la differenza tra i due trattamenti raggiunge la significatività statistica, con un vantaggio a favore della sola LEV. L’aggiunta della terapia medica con beta-bloccante pertanto non apporta alcun vantaggio sulla sopravvivenza (Fig. 8).
26
p>0.05
LEV+BB LEV
Fig. 8: Sopravvivenza cumulativa – Decesso – Classe Child-Pugh B
p<0.05
LEV+BB LEV
Anche nel gruppo Child C, non sembra esserci alcun beneficio legato all’utilizzo del beta-bloccante (Fig. 9).
Fig. 9: Sopravvivenza cumulativa – Decesso – Classe Child-Pugh C
p<0.05
LEV+BB LEV
Infine, l’analisi dei due gruppi in relazione alla presenza di complicanze (HCC e trombosi portale, o una delle due componenti), evidenzia ancora una volta come l’utilizzo del beta-bloccante non apporti vantaggio sulla sopravvivenza (Fig. 10), anzi la differenza è statisticamente significativa a vantaggio della sola LEV, risultando al termine del follow-up vivi l’80% dei soggetti, contro il 60% di coloro in trattamento medico adiuvante con Propanololo.
Fig. 10: Sopravvivenza cumulativa – Decesso – popolazione con HCC (e/o TP)
p<0.05
LEV+BB LEV
DISCUSSIONE
I dati in letteratura emersi dai vari studi e raccolti nella Consensus VI di Baveno, permettono di identificare nella dimensione delle varici e nella presenza di segni rossi il rischio aumentato di sanguinamento. A questi parametri endoscopici si aggiunge la classe di Child-Pugh di appartenenza.
Secondo le linee guida, nei casi di varici di grado F2-F3 secondo l’indice NIEC, la profilassi primaria si può realizzare indifferentemente sia con terapia medica con beta-bloccanti non selettivi, sia con la procedura endoscopica di legatura di varici.
Il farmaco prescelto per la terapia medica è il propanololo.
Nella letteratura scientifica esiste un articolo a riguardo, pubblicato nel 2005 da Sarin SK, Wadhawan M, Agarwal SR,Tyagi P,Sharma BC, in cui vengono messi a confronto, come nel nostro studio, i pazienti che hanno eseguito soltanto legatura e quelli che ,oltre alla legatura, hanno assunto anche Beta-bloccante72. Come terapia farmacologia viene utilizzata il
Propanololo.
Sia la legatura delle varici che la terapia farmacologica con Beta bloccante sono efficaci per la profilassi primaria . L'aggiunta del Beta bloccante alla legatura non diminuisce il rischio di sanguinamento o la morte per valori significativi. In effetti però l'aggiunta del Beta bloccante diminuisce la ricorrenza delle varici.
Altri studi riguardo la profilassi del sanguinamento da varici sostengono che la doppia terapia profilattica (LEV+BB) sia più efficace rispetto alla sola legatura.
Inoltre mettendo a confronto le singole terapie a confronto, la legatura è più efficace nel prevenire il primo sanguinamento da varici.
Secondo i dati emersi dal nostro studio, circa il presentarsi di eventi emorragici di pertinenza varicosa esofagea in due popolazioni poste a
confronto in un tempo di 57 mesi, di cui una costituita da soggetti sottoposti a sola LEV, l’altra sottoposta a LEV in aggiunta a terapia medica con Propanololo 40 mg frazionato in due somministrazioni/die, solo i soggetti con epatopatia cirrotica appartenente alla classe A di Child sembrano giovarsi della terapia medica: in questo gruppo infatti per tutta la durata del follow-up non si verifica mai alcun evento emorragico (mentre gli eventi emorragici nei soggetti sottoposti a LEV sfiorano il 10%, percentuale comunque minima).
Nel sottogruppo di soggetti appartenenti alla classe B la terapia medica non apporta alcun vantaggio: anzi, contrariamente a quanto esposto per il gruppo A, l’incidenza di eventi emorragici è nettamente superiore (30% di eventi al termine del follow-up contro lo 0% dei pazienti sottoposti a sola LEV).
Nella classe C di Child, la gravità dell’epatopatia di base sovrasta il beneficio di qualsiasi trattamento: l’incidenza di episodi di EDA già a pochi mesi dall’ingresso in studio sfiora infatti il 50% in entrambi i gruppi. Nei soggetti con presenza di complicanze legate all’epatopatia cronica, quali HCC e/o trombosi portale, l’aggiunta di terapia medica non apporta alcun beneficio, essendo le percentuali degli eventi emorragici poco dissimili tra i due gruppi.
Una seconda analisi è stata realizzata valutando come parametro la sopravvivenza a lungo termine, anche in questo caso analizzando la popolazione nel suo insieme e nelle sottoclassi di appartenenza di Child, e come ultimo parametro, in base alla presenza o meno di complicanze. I decessi potevano indifferentemente essere causati da emorragia da rottura di varici, o complicanze come sindrome epato-renale o insufficienza epatica.
L’analisi della popolazione in toto non mostra differenze statisticamente significative tra i due gruppi.
Stratificando per Child, si nota differenza a favore però della sola 30
procedura endoscopica, solo nel gruppo di soggetti appartenenti alla classe B: infatti già a 10 mesi di follow-up la popolazione in terapia medica in aggiunta alla LEV si riduce del 30%, mentre al termine canonico del follow-up rimangono in vita fino all’85% dei soggetti sottoposti a sola LEV.
Nella classe C di Child la gravità dell’epatopatia prevalica il ruolo della terapia, sia essa solo endoscopica o anche medica.
Infine, nel caso di complicanze legate all’epatopatia (HCC e/o trombosi portale), la terapia medica non sembra apportare alcun vantaggio: la sopravvivenza dei soggetti che assumono beta-bloccante già a 12 mesi di follow-up è solo del 60%, mentre nel gruppo dei casi sono in vita al termine del follow-up fino all’80% dei soggetti.
Secondo quanto emerso quindi pare possibile concludere che l’aggiunta della terapia medica con beta-bloccante può avere un ruolo adiuvante sulla sopravvivenza libera da eventi emorragici solo nei pazienti appartenenti alla classe A di Child: ciò verosimilmente appare in relazione alla minore gravità dell’epatopatia e quindi ad un ruolo a lungo termine svolto dal beta-bloccante nel ridurre anche la velocità di progressione del danno epatico.
La letteratura scientifica riporta il ruolo duplice del Beta bloccante nella cirrosi epatica. Esso infatti viene utilizzato nella profilassi del sanguinamento da varici esofagee e per le complicazioni che sopraggiungono in seguito alla cirrosi epatica. Il Beta bloccante utilizzato è il Carvedilolo. Tale farmaco ha un potente effetto antiossidante e antifibrogenico.
Ciò viene riportato nella letteratura scientifica grazie ad un articolo pubblicato nel 2012 da Hamdy N., El-Demerdash E73. Per dimostrare,
infatti, gli effetti del Beta bloccante è stato condotto un esperimento in cui veniva indotta un'epatotossicità attraverso l'azione del Tetracloruro di Carbonio. Dopo due settimane ai pazienti è stato aggiunto Carvedilolo
(10mg) osservando un significativo cambiamento della funzione epatica e una riduzione delle lesioni istopatologiche indotte dal Tetracloruro di Carbonio.
Il carvedilolo contrasta la ridotta attività degli enzimi antiossidanti, migliora l'infiammazione indotta dal Tetracloruro di Carbonio.
Infine riduce i livelli dei marker epatici i fibrosi, riduce l'accumulo di collagene e l'espressione delle cellule stellate epatiche.
Un altro ruolo svolto dal Beta bloccante, riportato da un articolo pubblicato nel 2013 da Thiele M., wiest R., Gluud RR., Albillos A., Krag A.74, sembra quello di rallentare o addirittura prevenire l'insorgenza
inevitabile dell'epatocarcinoma, stadio ultimo della cirrosi epatica. Infatti esso diminuisce l'incidenza dei fattori di crescita epatocellulari, riduce lo stato infiammatorio, inibisce la neoangiogenesi, riduce la produzione dei fattori di crescita endoteliali.
Proprio per questi motivi negli ultimi tempi hanno ricevuto maggior attenzione gli effetti non emodinamici del Beta bloccante.
L'altro ruolo del Beta bloccante sarebbe quello di migliorare la permeabilità gastrointestinale e ridurre di conseguenza la traslocazione batterica. Infatti nei pazienti cirrotici abbiamo un aumento della permeabilità gastrointestinale che consente il movimento dei batteri,attraverso l'epitelio intestinale, nel circolo sanguigno.
In letteratura scientifica tale ruolo viene esposto nel 2013 durante l' EASL (European Association for the study of liver)75. Al congresso è stato
presentato uno studio in cui 50 pazienti cirrotici venivano trattati con Beta bloccante. Prima del trattamento farmacologico le anomalie di permeabilità gastrointestinali erano presenti nel 72% dei casi, dopo invece nel 59% e si assisteva anche ad una diminuzione del gradiente pressorio portale con HPVG < 20mmHg, indicando anche un miglioramento della patologia esofagea.
Pertanto nel resto dei pazienti è verosimile ipotizzare direttamente un 32
trattamento endoscopico di legatura profilattica di varici, riducendo così un eventuale tempo finestra di attesa nella speranza di un buon esito della terapia medica ed intervenendo quindi con maggiore tempestività.
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Ringraziamenti
Vorrei ringraziare la Dottoressa Maria Teresa Urbano senza il cui aiuto tale tesi non sarebbe esistita; grazie anche a chi ha contribuito a metterla insieme.
Ringrazio i miei COLLEGHI che hanno condiviso con me questo percorso sui quali ho sempre trovato un appoggio.
Ringrazio le mie AMICHE e i miei AMICI, che mi hanno accompagnato in questi anni, che hanno saputo starmi vicino e aiutato a credere in me stessa. Un ringraziamento particolare è per la mia SORI, la quale mi è sempre stata accanto.
Grazie a DON RENZO, guida e luce di un cammino arduo.
Ringrazio mio ZIO LUCA per il sostegno costante dato in questi anni, dimostratosi sempre paziente e pronto ad aiutarmi nello studio.
Grazie a JACOPO, che mi ha supportato e sopportato nell'ultimo anno di questo percorso e mi ha sempre spronato a guardare il mondo con positività.
Ringrazio mio fratello GABRIELE, le mie adorate sorelle COSTANZA e CATERINA, perchè hanno sempre pensato che potessi riuscire a realizzare il mio sogno. Voglio ringraziare anche mio cognato GIACOMO, che ha dimostrato di essere presente come un fratello, e, allo stesso tempo, MARTINA, rivelatasi capace di ascoltarmi e capirmi. Un pensiero va alla mia nipotina REBECCA che è sempre riuscita a strapparmi un sorriso.
Un grazie speciale va ai miei genitori, BENEDETTA e LEONARDO, senza i quali non avrei raggiunto tale traguardo; a loro dedico questa tesi.
Per ultima, ma non meno importante, ringrazio mia NONNA, perchè mi ha sempre tenuto per mano in questi anni e so che oggi sarebbe fiera di me. Questo traguardo è anche per lei.
Indice
Introduzione...pag.3-14 Scopo dello studio...pag.15 Materiali e Metodi...pag.15-17 Risultati...pag.18-28 Discussione...pag.29-33 Bibliografia...pag.33-42 Ringraziamenti...pag.43 44
