Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove
Tecnologie in Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia
Tesi di Laurea
I MENINGIOMI INTRACRANICI MULTIPLI:
DEMOGRAFIA, ASPETTI CLINICI E RISULTATI
DEL TRATTAMENTO CHIRURGICO
RELATORE CHIAR.MO PROF. Paolo Perrini
CANDIDATO
Guglielmo Guerrazzi
Riassunto
Il meningioma è il tumore cerebrale più frequente. Origina dalle cellule dell’aracnoide ed è quindi un tumore extra-assiale. La sua localizzazione più comune è a livello intracranico, anche se può originare ovunque, localizzandosi a livello spinale solo nel 10% dei casi.
L’ezio-patogenesi dei meningiomi è sconosciuta, sebbene molti siano i fattori eziologici coinvolti.
Dal punto di vista anatomopatologico si distinguono tre gradi istologici secondo la WHO (World Health Organization). La maggioranza di questi tumori è comunque di basso grado (grado I) e questo correla con la loro lenta crescita nel corso degli anni.
La diffusione sempre maggiore della Risonanza Magnetica ha reso, nel corso degli anni, la diagnosi di meningioma spesso incidentale o conseguente a sintomi aspecifici come la cefalea.
La benignità clinica e istologica di queste lesioni fa sì che il loro management possa variare dalla resezione chirurgica alla radioterapia fino al semplice follow-up, in base alla sede e alle dimensioni della lesione. Dal punto di vista prognostico quindi la sopravvivenza media è ottima, fino a circa il 90% a 5 anni.
Nella maggior parte dei casi i meningiomi intracranici si presentano come lesioni singole. Con diagnosi di Meningiomi Multipli Intracranici (MMs) intendiamo la presenza di almeno due meningiomi intracranici separati tra loro nello spazio (senza evidenze neuroradiologiche o intraoperatorie di connessioni tra loro), in pazienti senza segni di neurofibromatosi e non necessariamente dello stesso sottotipo anatomopatologico. La loro scoperta si deve a Cushing che lì definì per la prima volta nel 1938. Nelle ultime decadi, l’incidenza dei MMs è aumentata dall’1 all’8-9% grazie al miglioramento della sensibilità diagnostica avuta con il progresso delle tecniche di studio imaging di risonanza magnetica.
neoplasie indipendenti l’una dall’altra o se invece rappresentino una forma frusta della NF2.
Dal punto di vista eziologico, anatomo-patologico e diagnostico non si riscontrano differenze rispetto ai meningiomi singoli.
La presentazione clinica è legata alle dimensioni e alla sede della lesione principale, verso la quale viene indirizzato il trattamento chirurgico. Le altre lesioni presenti (sincrone o metacrone), vanno solitamente incontro a follow-up radiologico, o eventualmente a un planning chirurgico, sempre in considerazione della sintomaticità e delle dimensioni delle stesse.
Nel nostro studio clinico abbiamo raccolto i dati concernenti 47 pazienti con meningiomi multipli intracranici sporadici trattati dal 2007 al 2016 nella Clinica Neurochirurgica di Pisa, escludendo tutti i casi legati a neurofibromatosi e a radioterapia. Dall’analisi dei parametri demografici, chirurgici e istologici abbiamo ricavato importanti risultati sull’epidemiologia, sulla storia naturale e sul management di questa patologia. Studi clinici futuri saranno fondamentali per ulteriori approfondimenti in merito.
RIASSUNTO ... 4 CAPITOLO I: MENINGIOMI ... 8 Introduzione ... 8 Fisiopatologia ... 9 Patogenesi molecolare ... 10 Fattori eziologici ... 15 Radiazioni ionizzanti. ... 15 Ormoni ... 20 Tumore mammario ... 21 Predisposizone Genetica ... 21 Trauma cranico ... 21
Uso del telefono cellulare ... 22
Fattori esogeni ambientali, occupazionali, alimentari e allergici ... 22
Storia familiare ... 22 Anatomia patologica ... 23 Macroscopica ... 23 Microscopica ... 24 Presentazione Clinica ... 33 Imaging ... 36 TC-Tomografia Computerizzata ... 36 Trattamento ... 44 Outcome ... 50
CAPITOLO II: MENINGIOMI MULTIPLI ... 52
Patogenesi: diffusione clonale, forma frusta della NF2 o tumori indipendenti?
... 58
Anatomia patologica ... 60
Presentazione Clinica ... 62
Neuroimaging ... 63
Gestione del paziente con MMs e trattamento ... 65
CAPITOLO III : STUDIO CLINICO ... 68
Introduzione ... 68
Materiali e metodi ... 68
Risultati ... 70
Dati demografici e radiologici ... 70
Dati chirurgici ... 73
Dati istologici ... 74
Discussione ... 75
Incidenza dei MMs ... 76
Storia naturale dei meningiomi multipli ... 77
Pro e contro dello studio ... 78
Conclusioni ... 79
CAPITOLO I : MENINGIOMI
Introduzione
I meningiomi intracranici sono tumori originanti dalle meningi del sistema nervoso centrale e rappresentano la neoplasia primitiva intracranica più frequente, fortunatamente di solito sono neoplasie benigne e a basso tasso di crescita.
Epidemiologia 1
L’incidenza dei meningiomi corrisponde al 33.8% di tutti i tumori primitivi del SNC. In particolare rappresentano il 20% dei tumori primitivi intracranici nel maschio e il 38% nelle femmine, nei bambini e adolescenti invece solo il 4,6%; Questi dati si traducono in un’incidenza annuale di 8,36 casi su 100'000 donne e di 3,61 casi su 100'000 uomini. In totale si calcolano circa 26'000 nuovi casi annui in U.S.A. Sono tumori la cui incidenza aumenta con l’invecchiamento, l’età media alla diagnosi è di 63 anni.2
Figura 1: tassi d’incidenza percentuale dei meningiomi rispetto ai tumori
Fisiopatologia
L’origine dei meningiomi è ritenuta essere dalle endomeningi, in particolare da una cellula meningoteliale specializzata: la “cap cell” dell’aracnoide. Questa cellula fa parte dei villi aracnoidei, segmenti microscopici delle meningi specializzati che protrudono all’interno dei seni e delle strutture venose maggiori. Strutturalmente sono costituiti da una capsula fibrosa esterna, prolungamento della circostante dura madre, che avvolge il villo fino all’apice escluso. A questo livello il sottostante strato aracnoidale con le rispettive cap cells è esposto al sangue venoso del seno in modo che il liquor cefalorachidiano possa essere riassorbito nel torrente ematico 3 .
Per adempiere i loro compiti, le cellule aracnoidali sono caratterizzate da un’elevata attività metabolica e formano un’ampia varietà di giunzioni cellulari che bilanciano rigidità e flessibilità dello strato meningeo. La presenza di queste specializzazioni funzionali e ultrastrutturali si trova anche nelle cellule originanti i meningiomi, confermandone la loro origine 2.
Le cap cell aracnoidali non sono localizzate solo a livello delle leptomeningi, possono trovarsi ovunque nel SNC: nei ventricoli, nella fessura silviana, nella regione pineale, vicino ai seni maggiori e alle vene cerebrali, intorno alla crista galli, sulla lamina cribriforme dell’etmoide e sui forami di uscita di alcuni nervi cranici. La localizzazione dei meningiomi è ovvio che dipenderà dalla concentrazione di queste cellule. L’origine più comune è a livello intracranico; in particolare dalla falce cerebrale (meningiomi parasagittali), dalle convessità laterali degli emisferi, dalle granulazioni del pacchioni nei seni venosi, dalla piccola ala dello sfenoide, dalla regione sellare, dalle docce olfattive e dai ventricoli cerebrali. Meno frequenti (10%), ma più problematici, sono i meningiomi localizzati a livello del compartimento sottotentoriale. 1
La localizzazione extracranica dei meningiomi è invece rara; solo il 10% di tutti i meningiomi origina dalle meningi spinali 4, altri possono originare nella regione infraorbitaria, pterigoidea e dei seni paranasali. In realtà, in letteratura si possono trovare casi di meningiomi in quasi tutti gli organi, per esempio parotidi, surrene
cute e polmone; l’origine è attribuita alla presenza ectopica di cellule meningoteliali per errori durante l’embriogenesi 5.
Figura 2: Illustrazione della complessa struttura delle granulazioni aracnoidee e
della loro relazione con il seno sagittale superiore. Da notare la continuità dei vari strati che vanno a formare lo spessore parietale che circonda le granulazioni. 1
Patogenesi molecolare
La principale alterazione genetica delle cellule dei meningiomi è la monosomia del cromosoma 22 dovuta alla perdita di eterozigosi della regione cromosomica
proteico a funzione oncosoppressiva rappresenta un precoce innesco alla formazione dei meningiomi, piuttosto che un elemento di progressione maligna; il motivo risiede nel fatto che può essere ritrovato in percentuali paragonabili in tutti e tre i gradi di malignità della classificazione WHO.
Alterazioni del cr. 22 sono riscontrabili in tutti i meningiomi che insorgono nella sindrome della NF2, nei meningiomi sporadici e nei MMs si ritrovano invece in circa il 50% dei casi.
Figura 3: schema sul gene NF2 del cromosoma 22, codificante l’oncosoppressore
La proteina merlina, conosciuta anche come shwannomina, è un membro della famiglia proteica 4.1. Questi peptidi collegano le proteine integrali di membrana al citoscheletro regolando la crescita, la proliferazione e la motilità cellulare. Nei meningiomi associati a mutazioni del suo locus, la proteina troncata/non-funzionale porta ad una perdita dell’inibizione da contatto con conseguente attivazione di numerosi segnali mitogenici a valle: ErbB, Ras/Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, WNT/Beta-catenina. 62
Dal momento che la merlina funziona con le proteine citoscheletriche è stato ipotizzato che le sue alterazioni possano andare modificare la conformazione cellulare a favore di un fenotipo simil-mesenchimale piuttosto che simil-epiteliale. Modificazioni del gene N2F2 si trovano nel 70% dei meningiomi fibroblastici e transizionali, mentre solo nel 25% dei meningoteliali. 6
I meningiomi di alto grado sono associati a cariotipi più complessi, la progressione neoplastica è caratterizzata dall’accumulo di più delezioni e più alterazioni cromosomiche; lesioni fondamentali sono le delezioni del braccio corto del cromosoma 1, la perdita dei cromosomi 6,10,14,18 e 19 e i guadagni dei cromosomi 1q,9q,12q,15q,17q e 20q. 2
Tutte queste alterazioni citogenetiche ovviamente vanno ad alterare anche il numero di cromosomi, solo il 33% dei cariotipi dei meningiomi è diploide: il 60% è ipoploide, il 4.5% è iperploide e il 2.5% ha altre alterazioni .
Figura 4: Fattori coinvolti nella progressione tumorale dei meningiomi. La
perdita del cromosoma 1p è uno step decisivo. Immunoistochimicamente, i tumori di grado maggiore sono associati a un minor numero di recettori progestinici e a un maggior tasso di proliferazione MIB-1. 1
Nei meningiomi wild-type per il gene NF2 sono state comunque identificate numerose altre mutazioni implicate nella patogenesi. Nel 5% di tutti i meningiomi possiamo trovare mutazioni di SMO, un attivatore della via di Hedgehog coinvolto anche in molti carcinomi basocellulari. Nel 13% si trovano mutazioni di AKT, un attivatore della via della fosfatidil-inositolo 3 chinasi. Nel 25% possiamo trovare invece mutazioni di TRAF7, un’ubiquitin-ligasi proapoptotica 78 .
Un altro studio ha trovato mutazioni di PI3KA in circa il 7% dei meningiomi, soprattutto quelli con localizzazione prossima alla base cranica. 9
Anche alterazioni del complesso mTor sembrano essere molto frequenti e con importanti potenziali implicazioni terapeutiche. 10
Fattori eziologici
Radiazioni ionizzanti.I meningiomi secondari alle radiazioni ionizzanti sono la forma più comune di neoplasia cerebrale radio-indotta riportata in letteratura. 11
Le radiazioni ionizzanti sono il più pericoloso fattore di rischio conosciuto oggi per i meningiomi, con un aumento dell’incidenza nei soggetti esposti di circa 6-10 volte rispetto ai non esposti.
Al Mefty et al. 12 hanno sviluppato criteri specifi per definire appropriatamente un meningioma radio-indotto:
1) Il tumore deve originare nel campo d’irradiazione.
2) Le caratteristiche istologiche devono differire da qualsiasi neoplasia precedente.
3) Deve passare un sufficiente periodo di latenza prima che si diagnostichi il meningioma (almeno 5 anni).
4) Non ci deve essere storia familiare di facomatosi. 5) Il tumore non deve essere una recidiva o una metastasi.
6) Il tumore non deve essere presente prima della terapia radiante.
Studi genetici recenti hanno dimostrato il caos cariotipico dei tumori radio-indotti; queste alterazioni sappiamo essere assenti nella maggioranza dei tumori non associati a radiazioni, la cui principale anomalia si trova a livello del cromosoma 22.
Le alterazioni cariotipiche ritrovate includono la perdita di materiale genetico sui cromosomi 1,6 e 22. Queste correlano direttamente con una più giovane età alla diagnosi, un maggior numero di tumori intracranici, un quadro istologico più aggressivo, un più rapido tasso di crescita, un maggior tasso di MMs e un più alto tasso di recidive. Inoltre, dato che l’esposizione a radiazioni è equamente distribuita tra maschi e femmine, la predominanza dei meningiomi radio-indotti nel sesso femminile rispetto a quello maschile si riduce 13 .
Figura 7: Meningioma radio-indotto a basso ingrandimento; mostra necrosi,
20Gy. La quantità di dose sembra correlare con la precocità d’insorgenza, la rapidità di crescita e il grado di malignità.
Secondo Salvati 15 et al. la latenza media tra il trattamento radioterapico e la diagnosi di meningioma, in pazienti irradiati con alte dosi, è di circa 19 anni. Chiare evidenze circa il ruolo delle radiazioni ad alte dosi nella tumorigenesi dei meningiomi sono state raccolte dai gruppi d’individui sopravvissuti ai bombardamenti atomici dell’ultima guerra mondiale.
Per quanto riguarda le fonti d’irradiazione a dosi medio-basse oggi si ritiene responsabile soprattutto la radioterapia stereotassica del cranio. Nel passato importanti esposizioni si sono avute, specialmente nei bambini, con il trattamento radioterapico per la tinea capitis e con le radiografie dentarie.
L’utilizzo di basse dosi radiazioni per il trattamento della tinea capitis è durato fino al 1950, questo è stato un importante fattore di rischio per lo sviluppo di meningiomi radio-indotti. Il lavoro di Modan 16 del 1974 sullo sviluppo di meningiomi dopo il trattamento con dosi di radiazioni inferiori ai 20Gy (basse e intermedie) è diventato un punto di riferimento in questo ambito. Nel suo studio retrospettivo evidenziò un aumentato rischio di meningiomi radio-indotti in 11'000 adulti sottoposti, in età infantile, a irradiazione del capo per tinea captis secondo il metodo di Adamson Kienbock (irradiazione dell’intero scalpo con 5-8Gy e la base cranica con 0,7Gy).
Figura 8: Cinque bambini ad un compleanno in Israele negli anni ’50 che
Figura 9: Studi imaging in una donna di 56 anni sottoposta a radioterapia per
tinea capitis all’età di 6 anni. Negli ultimi anni ha riscontrato una massa crescente sul suo scalpo e difficoltà nella deambulazione. Dalle immagini si nota anche un piccolo meningioma parasellare. Notare la presenza di alopecia, segno caratteristico d’irradiazione dello scalpo.
L’utilizzo di radiografie dentarie è stato definito un chiaro fattore di rischio da molti studi. Questo rischio è riportato essere maggiore per esposizioni multiple e avvenute in età infantile, soprattutto nelle decadi passate quando le dosi erano maggiori rispetto ai giorni d’oggi, dove il rischio è molto diminuito. 17
Oggi, l’uso di radiazioni nel range medio-basso coinvolge soprattutto la radiochirurgia e la radioterapia sterotassica. Dato il lungo periodo di latenza tra irraggiamento e insorgenza del meningioma, diversi studi non riportano un aumentato rischio di tumori dopo radiochirurgia in un periodo di follow-up medio di 6 anni 18 . Casi isolati di aumentato rischio esistono 19, ma la radiochirurgia non può ancora essere ritenuta responsabile di un aumento d’insorgenza dei
Per quanto riguarda la gestione dei meningiomi radio-indotti, il trattamento di scelta nella maggioranza dei casi rimane la resezione chirurgica; tuttavia alcuni aspetti dovrebbero essere considerati. L’atrofia del cuoio capelluto e l’alopecia sono condizioni molto frequenti in questi pazienti, conseguentemente il piano cutaneo deve essere manipolato il meno possibile, evitando l’uso di coagulatori monopolari o bipolari. Infezioni della ferita chirurgica e perdite di liquido cerebrospinale sono evenienze sufficienti per far porre la massima attenzione nella chiusura del lembo chirurgico, talvolta tanto da richiedere l’ausilio del chirurgo plastico.
Figura 10: Fotografia di un paziente con meningioma radio-indotto e le relative
In più, data l’alto tasso di recidiva dei meningiomi radio-indotti, è consigliato, quando fattibile, procedere a una resezione ossea e durale eccezionalmente ampia. Per i tumori della base cranica, dove ampi margini di resezione non possono essere ottenuti, si deve accettare un tasso di recidive maggiore.
Riguardo al follow-up post-operatorio di questi pazienti è obbligatorio uno studio imaging seriale. Le recidive sono maggiori (fino al 25,6% 20 ) e più precoci (fino a 4 anni prima 21 ) rispetto ai meningiomi non radio-indotti.
Ormoni
Nello studio dei difetti visivi bitemporali e dell’atrofia ottica correlata a un meningioma sellare, Cushing notò che uno dei pazienti ebbe un peggioramento dei sintomi durante la gravidanza ed un successivo miglioramento dopo il parto. Quest’associazione è stata poi confermata da evidenze di studi successivi, in particolare:
1) La maggiore incidenza di meningiomi nelle donne, in età post-puberale, rispetto agli uomini (2:1);
2) La presenza di recettori di estrogeni, progesterone e androgeni sulle cellule dei meningiomi;
3) L’associazione tra meningiomi e tumori mammari.
4) Modificazioni dimensionali dei meningiomi durante la fase luteinica del ciclo mestruale e durante la gravidanza; 22
5) Proliferazione in vivo di colture di cellule meningiomatose dopo esposizione estrogenica. 23
Riguardo alla correlazione tra rischio d’insorgenza di meningiomi con terapia ormonale sostitutiva e l’ uso di contraccettivi orali sono stati effettuati numerosi studi a riguardo che, seppur non definitivi, suggeriscono una correlazione positiva. 24
Un’altra importante correlazione positiva è stata trovata valutando il BMI e confermando un aumentato rischio di meningiomi per gli individui obesi. 24
Tumore mammario 25
Numerosi studi hanno affermato un’evidente associazione tra tumore mammario e meningiomi, in particolare è stato calcolato un aumento del rischio di 1,5-2 volte rispetto ai controlli sani. Numerose teorie sono state proposte per quest’associazione, tra cui fattori di rischio comuni, come elevati livelli ormonali endogeni o esogeni, e predisposizione genetica, come polimorfismi genetici.
Predisposizone Genetica
È un fattore di rischio indiscusso in pazienti affetti da neurofibromatosi di tipo 2 o da schwannomatosi. Circa la metà dei pazienti con NF2 hanno meningiomi, frequentemente essi sono multipli, intracranici e di grado avanzato. Anche i pazienti con MEN1, seppure di grado minore, hanno un aumentata predisposizione ai meningiomi 26 .
Trauma cranico 1
Nonostante numerosi piccoli studi caso-controllo riportino un aumentato rischio di meningiomi associati a trauma cranico, altri studi non riportano tale correlazione. Tale fattore eziologico resta quindi in dubbio meritando ulteriori approfondimenti.
Uso del telefono cellulare 1
Almeno 10 studi hanno esaminato la sua associazione con i tumori cerebrali. Al momento esistono solo lievi evidenze di un’associazione tra i due, anche se il periodo di studio dall’inizio dell’uso del telefono cellulare è relativamente breve e la valutazione della quantità del suo utilizzo è molto grezza.
Fattori esogeni ambientali, occupazionali, alimentari e allergici
Studi in merito a fattori ambientali e occupazionali sono stati inconclusivi. Lo stesso è stato riscontrato in un recente studio internazionale sull’associazione tra fattori alimentare e meningiomi.
Per quanto riguarda i fattori allergici, come asma ed eczema, piccole evidenze di associazione sono state ritrovate in accordo a studi più generali sui tumori del SNC. 27
Storia familiare
Pochi studi hanno esaminato la relazione tra rischio di meningioma e storia familiare di meningiomi. Malmer et al. 28 hanno esaminato il rischio di tumori nel coniuge e nei parenti di primo grado di pazienti affetti da tumori cerebrali e hanno riportato che una diagnosi di meningioma conferisce un doppio rischio solo nei parenti di primo grado, non nei coniugi.
Anatomia patologica
MacroscopicaI meningiomi si presentano come masse solitarie, ben demarcate, di colore marrone chiaro e con una superficie liscia o bozzoluta; sono adese alla dura madre con un’ampia e solida superficie di attacco.
I meningiomi tentoriali o falcini tendono tipicamente ad avere una forma bilobata o a manubrio. Eccetto i casi più aggressivi, i meningiomi sono ben separati dal sottostante tessuto nervoso cerebrale o spinale. Similmente, aree emorragiche e di necrosi sono di solito limitate ai tumori maligni. Raramente i meningiomi si estendono sulla superficie della dura madrea con una crescita laminare a placca. Questa forma si associa comunemente a trasformazioni reattive iperostotiche dell’osso soprastante ed è più frequente sulla cresta sfenoidale o nel seno cavernoso, dove s’invischia col contenuto del seno stesso.
L’espansione tumorale non avviene tramite invasione della pia madre e del tessuto nervoso sottostante ma tramite meccanismo compressivo.
I campioni prelevati dal tumore variano da una consistenza soffice e gelatinosa ad una dura e calcificata. Alla sezione, la mineralizzazione dovuta allo sviluppo dei corpi psammomatosi, conferisce una sensazione granulosa. La superficie di taglio è traslucente e grigio-pallida o omogenamente bruno-rossastra, soprattutto nei tumori con una particolare vascolarizzazione. Tumori con un alto contenuto lipidico, le forme xantomatose, mostrano strie lipidiche giallastre.
Figura 11: Grande meningioma di 5,5cm di diametro fotografato subito dopo la
sua asportazione.
Microscopica
Microscopicamente i meningiomi rappresentano il gruppo tumorale del SNC con il maggior numero di pattern istologici. I tre sottotipici istologici più frequenti sono quello meningoteliale (sinciziale), transizionale e fibroblastico; comunque uno stesso meningioma può mostrare più di un pattern istologico.
Secondo i criteri WHO, i meningiomi possono essere distinti in benigni (grado I), atipici (grado II) o anaplastici/maligni (grado III).
Figura 12 : Classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO)
del 2016 sui tumori del sistema nervoso centrale.
WHO GRADE I :
1. Meningoteliale
Questa variante mostra una crescita sinciziale ed è composta da cellule poligonali con un abbondante citoplasma eosinofilo e bordi indistinti. L’espansione cellulare uniforme è interrotta da trabecole di tessuto connettivo vascolarizzato che dividono la neoplasia in lobuli. I nuclei sono circolari o ovali con cromatina pallida. Una caratteristica citologica utile per la diagnosi è la presenza di pseudoinclusioni o di vacuoli nucleari. Queste caratteristiche nucleari sono più comunemente ritrovate in questo sottotipo ed originano da invaginazioni del citoplasma all’interno del nucleo.
2. Fibroso o Fibroblastico
La conformazione cellulare predominante è quella fusata, con la struttura tumorale costituita da un insieme di fasci di cellule sottili intrecciate tra loro. Nonostante la maggior parte dei meningiomi sia povera di reticolina, in questa variante si può ritrovare una rete ricca di collagene e reticolina.
La conformazione fusata delle cellule del meningioma fibroso può simulare uno schwannoma, questo deve suggerire un approccio più cauto alla diagnosi intraoperatoria definitiva.
3. Transizionale
I meningiomi transizionali sono un misto tra i meningiomi meningoteliali e fibrosi. In particolare questa variante contiene cellule meningoteliali disposte a spirale, alle volte intorno a vasi centrali, e occasionalmente interrotte da corpi mineralizzati concentrici (corpi psammomatosi).
4. Microcistico
Questi meningiomi sono composti da cluster cellulari lassi con processi lunghi e sottili contenenti vacuoli intercellulari di varie dimensioni che possono apparire vuoti o contenenti materiale mucinoso pallido, cellule xantomatose o vasi ialinizzati.
Possono esserci cellule pleomorfe ma senza un particolare significato prognostico. Spirali, lobuli e corpi psammomatosi non sono comuni in questa variante.
5. Psammomatoso
I meningiomi psammomatosi contengono numerosi corpi psammomatosi che, in casi estremi, possono arrivare a rappresentare la maggioranza del tessuto neoplastico con un esiguo numero di cellule tumorali sparse. Nonostante i corpi psammomatosi si ritrovino in un’ampia varieta di meningiomi, i tumori più densamente calcificati restano i transizionali. Nella formazione dei corpi psammomatosi si pensa che abbiano un ruolo importante proteine dell’osso, come per esempio l’osteopontina prodotta dai macrofagi CD68 positivi.
6. Secretorio
I meningiomi secretori sono tipicamente lesioni meningoteliali o transizionali nei queli la differenziazione epiteliale ha generato lumi intracellulari. Questa variante è contraddistinta dalla presenza di inclusioni eosinofiliche e ialine globulari intensamente positive per l’acido periodico di schiff (PAS) e resistenti alla distasi, chiamate corpi pseuopsammomatosi.
Le cellule tumorali sono positive per l’antigene carcinoembrionale CEA e per le citocheratine, mentre le secrezioni luminali sono positive solo per CEA. I livelli di CEA possono essere monitorati per il follow-up di eventuali recidive tumorali.
7. Angiomatoso
I meningiomi angiomatosi sono caratterizzati da una predominanza di vasi sanguigni rispetto alle cellule meningoteliali. Gli abbondanti vasi sono di dimensioni medio-piccole e presentano pareti ialinizzate, alle volte simulando una malformazione vascolare. Atipie nucleari degenerative possono essere dimostrate in questa variante.
8. Metaplastico
I meningiomi metaplastici sono meningoteliali, fibrosi o transizionali con modificazioni metaplastiche che possono essere cartilaginee, ossee, xantomatose, mixoidi o lipomatose.
9. Linfoplasmacitico
I meningiomi linfoplasmacitici sono rari e tipicamente sono dati da forme meningoteliali, fibrose o transizionali accompagnate da un variabile infiltrato infiammatorio cronico. Un’infiltrazione linfoplasmacitica estesa, che alle volte include la formazione di follicoli linfocitari, può nascondere le componenti meningoteliali del tumore, richiedendo un’indagine immunoistochimica più approfondita per scartare l’ipotesi di un processo linfoproliferativo.
Questa variante può associarsi ad iperglobulinemia e ad anemia da malattia cronica.
WHO GRADE II:
1. Atipico
I meningiomi atipici, all’esame microscopico, variano rispetto alla loro controparte benigna per la presenza di:
§ Un’aumentata attività mitotica (4 o più mitosi per 10 campi ad alto ingrandimento (HPFs)).
O per la presenza di tre o più dei seguenti parametri: § Aumentata cellularità.
§ Cellule piccole con rapporto nucleo/citoplasma elevato.
§ Nucleoli prominenti (visibili già a basso ingrandimento 50 o 100x). § Struttura sheet-like con aree nelle quali non si vede una chiara
organizzazione architetturale ma una crescita disordinata.
§ Aree di necrosi focale o a carta geografica. Si deve specificare che l’embolizzazione preoperatoria può causare necrosi anche nei meningiomi benigni portando ad un rischio di sopravvalutazione diagnostica.
L’invasione cerebrale è di solito descritta come gruppi cellulari irregolari che infiltrano il tessuto nervoso senza l’interposizione dello strato piale. Questa infiltrazione può innescare una reazione gliotica. Immunoistochimicamente si può utilizzare la proteina gliofibrillare acida (GFAP) per evidenziare le strie di parenchima cerebrale che s’ insinuano tra le lingue di cellule tumorali. L’estensione del tumore all’interno dello spazio di Virchow-Robin non è considerata invasione cerebrale. La presenza di invasione cerebrale aumenta il rischio di recidive ed è considerata un’altra caratteristica dei meningiomi di grado II.
2. A cellule chiare
Costituisce una delle varianti più comuni del meningioma atipico; la distinzione dagli altri sottotipi è dovuta ad un coinvolgimento tipico di pazienti giovani e ad un decorso clinico più sfavorevole.
Questa classe tumorale emula gli altri tumori a cellule chiare ed è più comunemente localizzata nell’angolo cerebello-pontino o nella cauda equina. Immunoistochimicamente è simile agli altri meningiomi. Questi meningiomi sono caratterizzati da distese di cellule poligonali con citoplasma chiaro e nuclei rotondi. Per la diagnosi è utile la colorazione del citoplasma, grazie alla presenza del glicogeno, all’acido periodico di Schiff . Formazioni spirali non sono ben definite e corpi psammomatosi sono assenti. Vasi sanguigni ialinizzati possono invece essere ben presenti.
3. Cordoide
Così chiamato perché ricorda un cordoma, fu descritto per la prima volta da Kepes nel 1988. Sono meningiomi caratterizzati da cordoni di cellule eosinofile, epiteliali o fusiformi all’interno di uno stroma mixoide. Vi si può ritrovare una quantità variabile di linfociti e plasmacellule. In letteratura sono stati riportati sporadici casi di meningiomi cordoidi associati alla sindrome di Castleman. Similmente ai meningiomi rabdoidi, le sue caratteristiche divengono più prominenti più il meningioma diviene aggressivo o recidivante.
Figura 14: Meningioma atipico con necrosi focale (WHO II).
WHO GRADE III:
1. Anaplastico
Questa variante si riconosce per la sua aumentata cellularità, malignità cellulare e attività mitotica (più di 20 figure mitotiche per 10 campi ad alto ingrandimento). La necrosi è comune nelle forme maligne e atipiche. Fortunatamente la loro incidenza rispetto a tutti i meningiomi è bassa, andando dallo 0,9% al 10,6% in base allo studio, con una media del 2,8%.
2. Rabdoide
I meningiomi rabdoidi non sono comuni. A volte recidive di altri sottotipi di meningiomi possono acquisire caratteristiche rabdoidi. Le sue cellule sono riconosciute per il loro nucleo circolare ed eccentrico, per la cromatina vescicolare, per i nucleoli prominenti e per un abbondante citoplasma eosinofilico contenente filamenti intermedi a spirale.
3. Papillare
I meningiomi papillari sono definiti dalla presenza di un pattern di crescita tumorale perivascolare o pseudopapillare che coinvolge totalmente la massa tumorale o, più frequentemente, in associazione con altri pattern di crescita. Questi tumori frequentemente invadono l’encefalo e l’osso e possono manifestarsi anche con metastasi extracraniche. Allo stesso modo dei meningiomi a cellule chiare, questi tumori insorgono tipicamente nel paziente giovane.
Presentazione Clinica
4I meningiomi possono originare ovunque e la loro sintomatologia dipende dalla localizzazione e dal tasso di crescita della massa. Frequentemente la velocità di crescita è lenta e quindi spesso sono del tutto asintomatici.
Tumori asintomatici
Molti meningiomi sono asintomatici o minimamente sintomatici, uno studio prospettico su 5000 RMN cerebrali di pazienti adulti sani ha riportato la presenza di meningiomi nel 2,5% dei partecipanti. 29 In una meta-analisi su rilievi incidentali con RMN cerebrale in 20'000 bambini e adulti la prevalenza dei meningiomi era dello 0.29% 30. Si deduce che il numero di meningiomi incidentali è direttamente proporzionale all’età del paziente.
Studi di follow-up su pazienti con meningiomi asintomatici suggeriscono che la maggior parte dei tumori, su periodi di lunga durata, rimane delle stesse dimensioni o cresce molto lentamente.
Cefalea
È una manifestazione comune dei tumori cerebrali ma, in senso contrario, i tumori cerebrali sono raramente causa del mal di testa. Di solito si presenta come un mal di testa lieve e costante, occasionalmente pulsante. La localizzazione del dolore è spesso bifrontale, a volte peggiore dal lato del tumore. Casi di dolore severo sono limitati a condizioni di aumentata pressione intracranica o d’irritazione meningea. La sua severità tende a peggiorare col tempo oltre che con i cambi di posizione, che aumentano la pressione intracranica, e con il riposo notturno.
Crisi epilettiche
Le crisi epilettiche sono presenti, nel periodo preoperatorio, nel 30% dei pazienti con diagnosi di meningioma intracranico. Il rischio di crisi epilettiche è maggiore in tumori non localizzati a livello della base cranica, esempio sono i tumori parasagittali e della falce cerebrale, e in tumori con importante edema perineoplastico. La precisa manifestazione epilettica dipende dalla localizzazione del tumore ed è tipicamente ripetitiva e stereotipata nello specifico paziente, tipico delle crisi associate a neoplasie cerebrali.
Rilievi focali
I rilievi focali sono causati dalla specifica localizzazione tumorale. Includono: − Difetti visivi: spesso non riconosciuti, sono comuni dei meningiomi che
interessano le vie ottiche.
§ Difetti del campo visivo; attribuibile a meningiomi parasellari.
§ Atrofia ottica in un occhio e papilledema nel controlaterale, la cosiddetta sindrome di Foster-Kennedy; attribuibile a meningiomi parasellari o subfrontali.
§ Perdita visiva unilaterale progressiva, che può essere misdiagnosticata con una neurite ottica; attribuibile a meningiomi della guaina del nervo ottico.
§ Lieve debolezza dei movimenti extraoculari; attribuibile a meningiomi del seno cavernoso.
− Modificazioni dello stato mentale. Meningiomi di grandi dimensioni della regione sub-frontale o della cresta sfenoidale possono manifestarsi con apatia, inattenzione, disturbi di memoria e dell’umore. È una sintomatologia subdola che può essere misdiagnosticata con patologie primitivamente psichiatriche.
− Debolezza delle estremità. In base alla sede si possono avere diversi pattern clinici:
§ I meningiomi parasagittali crescendo sulla falce cerebrale e comprimendo entrambe le aree motoria possono portare a una debolezza bilaterale degli arti inferiori, in assenza di lesioni midollari.
§ I meningiomi del forame magno possono causare una sequenziale e progressiva debolezza prima dell’arto superiore, poi inferiore, e, in seguito, dell’arto inferiore e superiore controlaterali.
§ I meningiomi spinali frequentemente manifestano una progressiva debolezza e addormentamento all’arto inferiore.
− Idrocefalo ostruttivo. I grandi meningiomi della fossa cranica posteriore possono ostruire il deflusso liquorale e causare idrocefalo; si manifestano con papilledema, mal di testa e nausea.
Imaging
1I meningiomi sono la lesione extra-assiale riscontrata più frequentemente in neuroradiologia. L’alta frequenza di diagnosi incidentali riflette il 2% di prevalenza di meningiomi all’autopsia. 31
Storicamente il loro studio era effettuato tramite roentgenogrammi semplici e tramite angiografia diagnostica convenzionale; con l’introduzione di TC e RMN la sensibilità e l’accuratezza diagnostica sono fortemente aumentate. Negli anni recenti abbiamo assistito allo sviluppo di altre tecniche più avanzate, come la spettroscopia, la RMN a perfusione, la scintigrafia con indio 111 e la tomografia a emissione di positroni (PET).
TC-Tomografia Computerizzata
Nonostante l’indagine imaging di scelta per la valutazione di un sospetto meningioma o di un meningioma conosciuto sia la RMN, la TC è più accessibile e più indicata per un rapido screening in condizioni di urgenza. Per questa ragione, molti meningiomi sono inizialmente rilevati con TC indicate per altre ragioni. La TC ha un ruolo nello studio dei meningiomi grazie alla sua superiorità nella dimostrazione degli effetti della neoplasia sull’osso adiacente, nello specifico evidenziando la distruzione o l’iperostosi ossea. Inoltre è più sensibile nell’identificazione di calcificazioni psammomatose all’interno del tumore (rilevate circa nel 25% dei meningiomi).
I meningiomi benigni tipicamente appaiono come masse extra-assiali circolari o allungate con una porzione periferica adesa alla dura. Alla TC, comparati con la massa cerebrale, sono di solito isodensi ma alle volte possono essere iperdensi o
Con l’utilizzo del mezzo di contrasto si rileva un’omogenea captazione prima e dopo la somministrazione ma, dipendentemente dalla consistenza del tumore (presenza di calcio, lipidi o aree di necrosi), possono trovarsi anche aree di eterogeneità.
L’iperostosi della zona craniale limitrofa è fortemente suggestiva di meningioma benigno; questa è la caratteristica meglio dimostrata dallo studio TC a finestra ossea che appare come un ispessimento corticale iperdenso. L’iperostosi tipicamente indica un’infiltrazione ossea del meningioma. In uno studio, l’infiltrazione ossea dimostrata radiologicamente corrispondeva all’infiltrazione ossea dimostrata istologicamente in 25 su 26 pazienti analizzati. Con la RMN è più complicato, ma non impossibile, accertare la presenza d’iperostosi.
Dobbiamo specificare che la tendenza all’iperostosi, seppur significando infiltrazione ossea, non è caratteristica dei tumori di grado WHO più elevato che invece tendono ad una vera a propria distruzione ossea.
Metastasi durali o altre neoplasie (plasmocitomi, leiomiomi), possono avere un’apparenza simile al meningioma ma la presenza di lesioni litiche del neurocranio o della base cranica possono aiutare a differenziarli.
Figura 16: TC a finestra ossea che mostra l’azione infiltrativa di un meningioma
Anche le calcificazioni sono tipiche del meningioma ma non sono patognomoniche, altre neoplasie extra-assiali (come i condromi) possono contenerle. La morfologia e il volume delle calcificazioni sono varie. Aneurismi parasellari trombizzati e schwannomi originanti dal seno cavernoso possono mimare un meningioma, per questo masse extra assiali della base cranica dovrebbero essere attentamente valutate prima di assegnare una diagnosi definitiva.
Figura 18: (A) Una sottile rima di ipodensità rappresenta il fluido cerebrospinale
(CSF) che circonda un grande meningioma frontale sinistro. Questa è una caratteristica che indica la natura extra-assiale del tumore. Da notare l’edema vasogenico nel parenchima cerebrale adiacente (ipodenso) al di fuori del margine
con estensione verso l’orbita laterale destra. Questa è la deviazione risultante dalla presenza del meningioma del nervo ottico e dei muscoli, con proptosi del globo. Vi ritroviamo anche l’iperostosi dell’ala sfenoidale, della parete orbitaria laterale e dell’osso squamoso del temporale.
RMN - Risonanza Magnetica
Circa l’85-90% dei meningiomi ha caratteristiche tipiche, tra queste un meningioma può essere definito come una massa extra-assiale isointensa, sia in T1 che in T2, rispetto alla corteccia cerebrale, con enhancement omogeneo dopo somministrazione di gadolinio e con un enhancement specifico della sua “coda durale” che riflette l’infiltrazione neoplastica durale e/o la componente vascolare drenante dalla dura adiacente.
Un core eccentrico di riduzione del segnale è spesso presente e rappresenta il peduncolo vascolare che penetra il punto di origine del meningioma. Aree d’ipointensità interne al tumore possono essere dovute a calcificazioni o a zone con vascolarizzazione assente, sono difficili da distinguere a meno che la non sia chiara la presenza di ramificazioni vascolari.
I meningiomi possono essere sferici o allungati (a forma di placca), multipli, e spesso prendono origine da un seno durale, carattere importante per la pianificazione chirurgica. Questi tumori inoltre tendono a non rispettare il confine durale e possono andare a estendersi da entrambi i lati della falce cerebrale e del tentorio, questa caratteristica non è specifica di altre neoplasie.
L’iperostosi ossea può essere apprezzata alla RMN, in particolare se florida, come visto nei meningiomi a placca. Appare come un’area d’ispessimento osseo
interessano l’arteria carotide interna sopraclinoidea. L’encasement alle volte può anche portare a ischemia cerebrale.
Nonostante la maggioranza dei meningiomi benigni siano innocui dal punto di vista della diffusione metastatica, potrebbero comunque presentarsi serie complicanze secondarie all’invasione dei seni durali (con o senza trombosi), stenotizzando e trombizzando importanti strutture arteriose, come il tronco encefalico. Lo studio vascolare con RMN o con angiografia convenzionale è spesso utile per l’analisi preoperatoria dettagliata delle strutture vascolari adiacenti.
L’edema associato al meningioma si ritiene essere vasogenico in origine, probabilmente legato alla secrezione da parte del tumore di VEGF, piuttosto che il risultato dell’effetto massa sulla struttura nervosa adiacente o di una congestione vascolare per infiltrazione venosa. La presenza di edema intra-assiale si è vista essere predittiva di future recidive tumorali.
I meningiomi “cistici”, cosiddetti per aree focali d’intensità pari a quella del liquor (o aree di attenuazione alla TC), non sono veramente cistici nella loro interezza. Questi reperti possono risultare dal liquor cefalorachidiano adiacente intrappolato o da reperti cistici intratumorali.
Modificazioni xantomatose all’interno dei meningiomi sono infrequenti e derivano dall’accumulo di lipidi all’interno delle cellule meningoteliali piuttosto che da una metaplasia cellulare.
I meningiomi intraventricolari originano da nidi di cellule aracnoidali dei plessi coriodei. Questi tumori rappresentano solo l’1-2% di tutti i meningiomi ma sono le più comuni neoplasie intraventricolari del paziente adulto. Queste lesioni possono divenire abbastanza grandi; nonostante le loro dimensioni però causano minor effetto massa e minor edema locale per la loro crescita intraventricolare.
Figura 19: tipico reperto di meningioma alla risonanza magnetica. (A) RMN
coronale T1 pesata post-contrasto dimostra un omogeneo enhancement e la coda durale di un meningioma della convessità parietale a destra. (B) Un grande meningioma falcino che si estende da entrambi i lati della falce cerebrale.
A
B
C
Figura 21: RMN assiale (A), coronale (B) e sagittale (C) di un grande
meningioma della convessità frontale a sinistra.
Menigniomi atipici (WHO II) e maligni (WHO III)
Rappresentano rispettivamente il 6 e il 2% di tutti i meningiomi. Sono tipicamente caratterizzati dalla loro natura aggressiva, invasiva e tendente alla recidiva. Tendono a penetrare il parenchima cerebrale attraverso lo spazio perivascolare subaracnoideo e possono erodere la dura verso l’osso cranico. L’irregolarità del confine con l’encefalo, cosiddetta “mushrooming”, è stata attribuita come caratteristica dei meningiomi maligni, ma secondo alcuni autori è un marker di malignità non attendibile.
L’aggressività e la tendenza alla recidiva dei meningiomi maligni sono collegate e direttamente proporzionali al grado di osteolisi cranica adiacente, al grado d’invasione parenchimale e all’estensione del coinvolgimento piale e corticale. Il tasso di recidive di meningiomi atipici e maligni resecati grossolanamente è riportato essere del 48% a 10 anni. I meningiomi maligni hanno anche una maggiore tendenza ,rispetto alla loro controparte benigna, a disseminare attraverso il fluido cerebrospinale o attraverso la via ematica (al polmone e ad altri organi).
Trattamento
L’obiettivo principale della terapia neurochirurgica di un meningioma è l’attuazione della craniotomia e la rimozione del tumore con la sua base durale senza causare alcuna morbidità.
In ogni caso, complicanze di una certa entità si possono verificare, soprattutto per lesioni vicine a strutture vascolari o ad aree eloquenti.
La natura tipicamente benigna di questi tumori, l’alto numero di lesioni asintomatiche riscontrate in studi autoptici e l’aumentata quantità di meningiomi incidentali riscontrati all’imaging, in aggiunta al tasso di crescita tumorale imprevedibile e variabile in ogni individuo, hanno introdotto la possibilità di un trattamento conservativo con un attento follow-up clinico-radiologico.
In accordo, Olivero et al. 32 nel loro studio retrospettivo hanno osservato 60 pazienti per un periodo di 32 mesi: nessuno di essi è divenuto sintomatico e il 48% non ha mostrato crescita tumorale. Il tasso di crescita medio rientrava tra i 2.4 e 5.3 mm l’anno.
Firsching 33 ha dimostrato che il 29% dei meningiomi erano incidentali e asintomatici e che il loro tasso di crescita annuo non superava il cm3.
interpretare con la dovuta flessibilità. Ovviamente la scelta finale sarà sempre basata sul giudizio personale del neurochirurgo di riferimento.
Età e performance status compatibili con un approccio chirurgico: meningiomi asintomatici o incidentali.
Numerosi studi 32 , 33 hanno dimostrato che circa 2/3 dei meningiomi incidentali non mostrano tassi di crescita significativi durante il follow-up. I fattori coinvolti a favore di una crescita del tumore sono la giovane età e le caratteristiche radiologiche: l’iperintensità alla RMN della lesione con lo studio in T2 e la presenza di calcificazioni. Non ci sono invece evidenze che il volume, la sede e la presenza di tumori più piccoli siano direttamente collegati al tasso di crescita della neoplasia.
La comparsa di sintomatologia tende ad avvenire più frequentemente nei pazienti anziani. Comunque, non c’è una dimensione critica oltre la quale è certo che i meningiomi siano sintomatici; alcuni autori considerano come cut-off i 3cm, con l’eccezione dei tumori che coinvolgono i seni venosi o il nervo ottico.
Lesioni in individui molto giovani o associate a edema parenchimale dovrebbero essere monitorate molto frequentemente se non trattati. È consigliato iniziare il follow-up radiologico subito dopo 3-4 mesi, per escludere la possibilità di una lesione maligna, poi proseguirlo ogni 6 mesi, per escludere la crescita tumorale, e infine continuarlo ogni anno.
Età e performance status compatibili con un approccio chirurgico: meningioma sintomatico.
Il trattamento standard per meningiomi sintomatici in pazienti giovani è la resezione chirurgica (Figura 22); l’efficacia della chirurgia dipende dall’estensione della resezione chirurgica. I principi della resezione del meningioma proposti da Simpson nel 1957 sono ancora validi nella predizione
delle recidive 34 . La resezione totale del tumore dovrebbe essere seguita dalla resezione della dura e dell’osso coinvolti. Il risultato della resezione ovviamente dipende dalla localizzazione del meningioma. Complessivamente circa 2/3 dei meningiomi possono essere resecati del tutto 35 .
In caso di resezione subtotale, sia la radioterapia stereotassica sia la radiochirurgia si sono dimostrate valide terapie adiuvanti. La radioterapia stereotassica è usata soprattutto per tumori grandi o infiltranti strutture critiche; un esempio è il nervo ottico che non può tollerare l’elevata quantità di radiazioni somministrate in un'unica seduta come con la radiochirurgia. In ultimo, la chemioterapia può essere un’ opzione nei casi in cui sia la chirurgia sia la radioterapia hanno fallito, principalmente nei i tumori di alto grado e particolarmente aggressivi 36 . In letteratura il trattamento medico dei meningiomi è comunque sempre stato molto discusso. Il miglior regime chemioterapico documentato (ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina) è stato inizialmente usato per i meningiomi maligni, ma con una scarsa efficacia 37 . Un altro agente chemioterapico promettente, la temozolamide, non ha mostrato né una risposta parziale e né completa negli studi di fase II 38. Anche l’idrossiurea ha mostrato risultati minimi o addirittura nulli in un esiguo numero di studi a riguardo.
Età e performance status non compatibili con un approccio chirurgico: meningioma asintomatico o diagnosi incidentale di qualsiasi dimensione.
Questi pazienti dovrebbero essere trattati conservativamente. Sulla base delle nostre conoscenze riguardo alla storia naturale dei meningiomi, è consigliato che il primo follow-up radiologico debba avvenire entro 4 mesi per escludere il prima possibile un tumore a rapida crescita o tumori di diversa origine. In seguito, il follow-up a lungo termine sarà eseguito con RMN annuali.
Età e performance status non compatibili con un approccio chirurgico: meningioma sintomatico e di piccole dimensioni.
In questi pazienti l’osservazione dovrebbe continuare finché le dimensioni del tumore rimangano stabili e finché i sintomi lo permettano. Comunque, dovrebbe essere data seria considerazione alla possibilità del trattamento chirurgico dopo una chiara discussione su rischi e benifici con paziente e famiglia.
Nei pazienti monitorati con studi RMN seriali, il follow-up dovrebbe seguire il pattern classico già citato in precedenza.
Nei pazienti in cui si decide di intervenire, è giusto considerare come trattamenti primari la radioterapia stereotassica e la radiochirurgia poiché sono in grado di offrire un buon controllo locale e un aumento della sopravvivenza con minima morbidità. Se con la radioterapia c’è comunque un rischio rilevante (es. lesione del nervo ottico) il chirurgo può scegliere di attuare un trattamento chirurgico resettivo.
Si evince che, al contrario dei pazienti giovani, la resezione chirurgica è un trattamento di terza linea nei pazienti più anziani. In 75 pazienti di 60 anni sono stati riportati tassi di mortalità peratoria del 6.6% e di morbilità peri-operatoria del 48%39; questi dati potrebbero essere addirittura maggiori in pazienti ancora più anziani. Come terapia adiuvante la chirurgia, si raccomanda la radioterapia stereotassica ogniqualvolta il tumore non sia completamente rimosso; deve essere posta molta attenzione per non incorrere in nuovi deficit radio-indotti, soprattutto in casi in cui il tumore residuo sia localizzato vicino a strutture radio-sensibili.
Età e performance status non più compatibili con un approccio chirurgico: meningioma sintomatico e tentativo precedente di resezione chirurgica fallito.
In caso di fallimento della chirurgia o di resezione subtotale in pazienti molto anziani, piuttosto che sottoporre il paziente a ulteriori terapie, si consigia di iniziare un attento monitoraggio per rilevare eventuali crescite del tumore. Se poi il tumore richiederà altre terapie, si consiglia la radioterapia stereotassica, anche in tumori già irradiati. La chemioterapia può essere usata in casi estremi.
Età e performance status compatibili con un approccio chirurgico: meningioma sintomatico e di grandi dimensioni.
Se i sintomi sono minimi, il paziente potrà essere sottoposto a monitoraggio seriale con RMN. Se compaiono segni di deterioramento neurologico, la radioterapia stereotassica o la chirurgia devono essere contemplate. La resezione chirurgica potrebbe essere necessaria per ridurre l’effetto massa e la compressione critica di strutture nervose. L’obiettivo della chirurgia di ridurre la massa tumorale può essere raggiunto anche con l’aiuto della radioterapia stereotassica o radiochirurgia.
Età e performance status non più compatibili con un approccio chirurgico: meningioma sintomatico, di grandi dimensioni e tentativo precedente di resezione chirurgica fallito.
La chirurgia o la radioterapia di salvataggio possono essere usate per la continua progressione di un tumore sintomatico. In queste condizioni si possono anche
Figura 22 : Dettagli dell’intervento di asportazione del voluminoso meningioma
di convessità frontale sinistro mostrato in RMN nella figura 21.
A
B
C
D
Il paziente era giunto alla nostra attenzione per la comparsa di una marcata difficoltà nel linguaggio. La TC post-operatoria (F) mostra l’asportazione completa in assenza di complicanze .
Outcome
41La sopravvivenza media a 5 anni per i pazienti con diagnosi di meningioma è del 91.3% 42. L’estensione della resezione chirurgica del tumore è il fattore principale nella prevenzione delle recidive. Il grading di Simpson sulla rimozione chirurgica dei meningiomi è mostrato nell’immagine. Un aspetto troppo spesso trascurato di questo grading è che si riferisce esclusivamente sulla rimozione di tumori intradurali, e quindi non considera per esempio i tumori del seno sagittale che potrebbero essere rimossi completamente. La recidiva dopo resezione totale del tumore si ha nell’11-15% dei casi, sale al 29% quando la rimozione è incompleta e arriva al 37-85% dopo una resezione parziale 43 ,44.
Ovviamente i meningiomi maligni hanno un maggior rischio di recidiva rispetto ai benigni. Il tasso complessivo di recidiva a 20 anni è risultato del 19% in uno studio e del 50% in un altro 43 .
Uno studio retrospettivo di 135 meningiomi non maligni seguiti 5-15 anni dopo l’intervento ha dimostrato un tasso di recidiva del 4% con resezione totale, del 60% con resezione parziale senza radioterapia e del 32% con radioterapia 45 . Inoltre il tempo di latenza prima della comparsa della recidiva è risultato maggiore nel gruppo con radioterapia. Questi risultati dimostrano una maggior efficacia della radioterapia sui meningiomi parzialmente resecati. Alternativamente si può seguire il paziente con TC o RMN e utilizzare la radioterapia in caso di documentata progressione.
CAPITOLO II : MENINGIOMI MULTIPLI
I meningiomi intracranici multipli (MMs) sono definiti come due o più meningiomi identificati contemporaneamente o sequenzialmente in differenti regioni dell’encefalo.
La distinzione tra “MMs” e “meningiomatosi” non è ancora ben definita ed entrambi i termini sono oggi usati intercambiabilmente. La frequente associazione con la neurofibromatosi (NF) ha contribuito ulteriormente alla difficile inquadratura di questa patologia.
Secondo Mufson e Davidoff il primo caso di meningiomi multipli in un paziente senza facomatosi è stato scoperto da Anfimov e Blumenau nel 1889 46 .
Nel 1938, Cushing ed Eisenhardt hanno usato per la prima volta il termine “MMs” con riferimento a “qualcosa più di un meningioma ma meno di una sua diffusione, in assenza di stigmate della Neurofibromatosi”. 47
Negli studi successivi i MMs sono stati usati per definire i numerosi piccoli meningiomi diffusi al di sotto della dura madre come manifestazione clinica della neufofibromatosi 48; Alcuni suggeriscono che tutti i casi di MMs siano una variante della neurofibromatosi 49; Eljamel è invece rimasto vago sulla definizione di MMs come malattia indipendente o come spettro della NF2 50.
Oggigiorno, i MMs sono comunemente definiti dalla presenza di almeno due meningiomi separati nello spazio (senza evidenze neuroradiologiche o intraoperatorie di connessioni tra loro), in pazienti senza segni di neurofibromatosi e non necessariamente dello stesso sottotipo anatomopatologico.
L’incidenza di MMs in tutti i pazienti con meningiomi, nei primi studi scientifici era dell’1 - 2%47 ; con l’introduzione della TC nella pratica clinica siamo passati
Overview della letteratura
Nonostante il tasso d’incidenza sia in aumento, gli studi clinici sui MMs sono scarsi.
L’ultima review in merito risale a venti anni fa 53, la quale, partendo dagli studi di Cushing del 1938, raccolse tredici studi per un totale di 73 pazienti con MMs. L’incidenza totale riportata era del 2,6% ma spaziava tra i diversi studi dallo 0,9% al 16%; questo a causa dei diversi periodi di pubblicazione dei vari studi che arrivavano a 60 anni di differenza, lasso di tempo in cui si ebbero importanti sviluppi tecnici di neuroimaging, chirurgia e follow-up.
Nella letteratura più recente il grado di discordanza è molto minore e il tasso di incidenza molto più simile; per esempio Huang 54 riporta un’incidenza dell’8,6% solo leggermente inferiore allo studio di Lynch di tre anni dopo (8,9%) 55.
Tabella 1: Review della letteratura. Is to lo gy (% ) WH O I : 3 4 (8 7. 2) WH O I I: --WH O I II : 5 ( 12 .8 ) WH O I : 2 1 (9 5. 4) WH O I I: 1 ( 4. 6) WH O I II :--WH O I : 5 5 (9 3. 2) WH O I I: 4 ( 6. 8) WH O I II : -Co m pl ic an ce (% ) NA 16. 6 NA Re cu rr en ce (% ) NA 3 (2 7. 3% ) 11 (2 8. 2) Lo ca li za ti on ( % ) 25 conve xi ty (64. 1) 7 fa lx (17. 9) 5 skul l ba se ( 12. 8) 2 te nt or ium ( 5. 1) 11 conve xi ty (50. 0) 7 fa lx (31. 9) 3 skul l ba se ( 13. 6) 1 te nt or ium ( 4. 5) 37 c onve xi ty (38. 9 ) 17 fa lx (17. 9) 32 skul l ba se (3 3. 7) 6 te nt or ium ( 6. 3) N° o f me ni ng io ma s ove ra ll re m ov ed (% ) [ra ng e fo r pa ti en t] 39 39 (100) [2-6] 22 22 (100) [2-7] 95 59 (62 ) [2 -6] Me an n ° of su rg er y [ra ng e] 1. 75 [1 -3] 2, 43 [1 -5] NA Me an a ge at f ir st su rg er y [ra ng e] 57. 6 [8 0-43] 59 [4 2-84] 58 [2 7-85] Ov er al l (% ) NA 62 (8.9 ) 456 (8.6 )
Fattori eziologici
OrmoniHuang 54 ha dimostrato che i recettori progestinici sono maggiormente espressi nei meningiomi di grado I e ancora di più nei MMs dove, di conseguenza, la prevalenza femminile raggiunge il 90% rispetto a quella maschile. Il ruolo ormonale è molto più importante nei MMs rispetto a quanto lo sia nei meningiomi singoli.
Touat et al 56 , nei loro recenti studi hanno riportato un efficace trattamento con mifepristone (RU 486), steroide sintetico con alta affinità per i recettori progestinici e glucocorticoidi, per tre pazienti donne con MMs. Tutte e tre le pazienti dopo un trattamento di durata dai 5 ai 9 anni hanno mostrato una risposta clinica e radiologica di lunga durata. Ovviamente, essendo i meningiomi di grado II e III solitamente mancanti di recettori progestinici, la terapia antiprogestinica non potrà mai essere una scelta efficace per loro.
Ancora prima di loro Vadivelu et al. nel 2010 presentarono un altro caso dimostrante l’efficacia della terapia progestinica per i meningiomi multipli 57 .
Figura 24 : Rilievi con RMN T1 pesata con gadolinio in una paziente donna di 54
anni trattata con mifepristone (200mg/day). In alto (Dicembre 2003): meningiomi multipli prima dell’inizio della terapia con mifepristone (volume tumorale totale: 36 cm2). In basso (Settembre 2013) : risposta importante e duratura dopo 10 anni di trattamento con mifepristone (volume totale: 10 cm2 , riduzione del 72%). 56
Radiazioni
I meningiomi radio-indotti si manifestano come lesioni multiple con una maggiore frequenza rispetto ai meningiomi non radio-indotti. In particolare, Al Mefty et al. 12 nei loro studi hanno dimostrato un’incidenza di MMs post-radioterapia del 31% -che arrivava al 35.7% in pazienti sottoposti ad alte dosi- rispetto ad un incidenza dello 0.58%-2.8% in pazienti senza storia di irraggiamento a testa e collo.
Pazienti con meningiomi radio-indotti sono inoltre più giovani della media e hanno tumori con un grado di malignità maggiore rispetto ai tumori non radio-indotti.
Figura 25 : Meningiomi radio-indotti in un paziente sottoposto a cinque
resezioni, si nota il comportamento clinico aggressivo di questi tumori. Si osservano le immagini di RMN pre e post-operatorie l’una accanto all’altra, associate a quattro delle cinque resezioni compiute. Il paziente è stato anche sottoposto a trattamento con gamma knife e interferone prima della quarta resezione.
Genetica
Oltre ai vari altri fattori come traumi, radiazioni e ormoni, ci sono sufficienti prove per affermare che i meningiomi multipli originino a partire da specifiche alterazioni genetiche. Il primo gene scoperto essere coinvolto nei meningiomi è il gene NF2 localizzato sul cromosoma 22q; alterazioni di NF2 si trovano prevalentemente nei meningiomi multipli associati a NF2 ma anche nel 60% dei MMs sporadici.
Numerosi altri geni sono stati identificati nei MMs sia sporadici, sia associati a NF2, sia associati a radiazioni o traumi. Tra questi i principali sono quelli della superfamiglia delle proteine 4.1 che, oltre ad includere la merlina codificata dallo stesso NF2, includono la proteina 4.IB (DAL-1) e la proteina 4.1R 58 .
Patogenesi: diffusione clonale, forma frusta della NF2 o tumori
indipendenti?
I meccanismi patogenetici dei MMs sono difficile materia di dibattito e rappresentano un’importante opportunità d’indagine verso i meccanismi di cancerogenesi e di diffusione neoplastica nel sistema nervoso centrale.
Ad oggi sono state postulate tre possibili teorie che spiegherebbero l’origine dei MMs.
La prima teoria, sostenuta prevelentemente diverse decadi fa, sosteneva che i MMs originassero da mutazioni genetiche ereditate e che quindi fossero una più semplice forma frusta della neurofibromatosi di tipo 2 59 . Con forma frusta di una malattia s’intende una variante, di solito meno frequente della forma completa, in cui si manifestano solo alcuni, o addirittura uno solo, dei segni clinici tipici. In conformità a questa teoria, i pazienti con MMs avrebbero dovuto mostrare uguali mutazioni di NF2 in ogni meningioma così come nel loro pattern genetico costituzionale. L’eterogeneità della malattia dal punto di vista clinico, nonostante la neurofibromatosi di tipo 2 sia una malattia autosomica dominante, era invece spiegata grazie alla grande variabilità dell’espressività genica della relativa mutazione 60 . In ogni caso, il progresso e il miglioramento delle tecniche genetiche e di biologia molecolare hanno ampiamente screditato questa teoria della forma frusta della NF2.
differiscano nei pattern mutazionali del gene NF2, alterato nel 50% dei meningiomi sporadici 6. Inoltre non si dovrebbero riscontrare mutazioni del patrimonio genetico costituzionale delle cellule bianche del sangue periferico. Questo modello è ampiamente supportato da studi istologici e citologici che hanno mostrato evidenti differenze microscopiche e cariotipiche tra i MMs dello stesso paziente.6162
Similmente, Turgut 53 ha notato come siano presenti numerose aree di cellule leptomeningee al di sotto della dura madre capaci, sotto lo stimolo ormonale, di originare meningiomi multipli in diverse regioni del SNC. Attualmente evidenze che confermino tale teoria sono comunque scarse.
L’ultimo modello sostiene che avvenga un singolo evento trasformante e che, in seguito, si abbia una diffusione di cloni neoplastici attraverso le meningi. Questo porterebbe a tumori multipli ma tutti originanti da una stessa cellula neoplastica primitiva. Questi cloni neoplastici diffusi saranno caratterizzati dalle stesse mutazioni di NF2 ma con una sequenza nel DNA periferico somatico wild-type. In accordo con questa teoria, Larson ha dimostrato l’origine monoclonale di 15 MMs in 4 pazienti diversi andando ad analizzare i cromosomi X in ogni meningioma e riscontrando pattern di inattivazione sovrapponibili all’interno di ogni paziente63 .
Stangl et al. 52 hanno effettuato un’ analisi con microsatelliti per identificare le alterazioni genetiche all’interno di pazienti con MMs, in particolare studiando il braccio lungo del cromosoma 22. Hanno collezionato 39 MMs in 12 pazienti. Mutazioni di NF2 sono state ritrovate nell’83% dei pazienti – confermando il ruolo di questa mutazione nella patogenesi dei meningiomi- ma nessuno di questi era portatore di mutazioni nella propria linea germinale. In questo modo hanno escluso definitivamente l’ipotesi che i MMs costituissero una forma frusta della NF2. In più, in 6 pazienti su 10 con NF2 mutato, hanno riscontrato la stessa identica mutazione nei vari tumori di ciascun individuo. Curiosamente, tutti i pazienti con più di due meningiomi rientravano nei sei pazienti con la medesima mutazione di NF2. Negli altri quattro pazienti, tre mostravano alterazioni
differenti e l’altro mostrava alterazioni genetiche visibili solo in uno dei due tumori. Basandosi su questi dati, hanno affermato che i meningiomi multipli in pazienti con più di due lesioni possano derivare da un singolo clone metastatico; dopodiché hanno aggiunto che qualche paziente con diagnosi di due meningiomi poteva aver sviluppato questi tumori indipendentemente l’uno dall’altro, con alterazioni molecolari alla base ovviamente diverse.
Diversi autori 52, 64, 65 hanno indirizzato i loro studi su pattern molecolari diversi riportando casi di MMs nei quali mancavano sia la perdita di eterozigosi del cromosoma 22 sia mutazioni singole di NF2. Molto probabilmente si tratta di meccanismi d’inattivazione di NF2 diversi dalle classiche mutazioni o di un interessamento di altri geni onco-soppressori situati su altri cromosomi (vedi capitolo sui fattori eziologici e sulla patogenesi molecolare dei meningiomi) 7 8 9 10.
Anatomia patologica
Dal punto di vista macroscopico la comparazione con i meningiomi singoli evince differenze solo in termini di dimensioni. Nello specifico, la metà delle masse tumorali dei MMs ha un diametro medio inferiore a 2 cm mentre la maggior parte dei meningiomi singoli sono superiori a 2 cm. Le dimensioni molto varie dei diversi MMs all’interno dello stesso paziente dimostrano come ogni tumore origini in momenti diversi 54 .
Dal punto di vista microscopico, per predire la storia naturale e il comportamento di un dato meningioma ci serviamo del suo grado di malignità piuttosto che del suo istotipo patologico specifico. Nonostante non siano state trovate rilevanti correlazioni tra il comportamento di un meningioma e la sua istologia, caratteristiche più aggressive sono state indentificate in gruppi speciali, come nei
