1 INDICE
Riassunto ... 4
Introduzione ... 6
Materiali e Metodi ... 9
Risultati ... 15
Discussione ... 20
Bibliografia ... 27
2 INDICE DELLE FIGURE
Figura 1: Caratteristiche del sonno in base al cronotipo. ... 38
Figura 2: Correlazione tra le caratteristiche dell’alimentazione ed il punteggio della scala del cronotipo ... 39
Figura 3: Correlazione tra i parametri antropometrici, i valori di colesterolo HDL ed il punteggio della scala del cronotipo ... 41
Figura 4: Correlazione tra gli ormoni dello stress, la frequenza cardiaca basale ed il punteggio della scala del cronotipo ... 43
3 INDICE DELLE TABELLE
Tabella 1: Caratteristiche demografiche ed antropometriche ... 46
Tabella 2: Caratteristiche del sonno ... 47
Tabella 3: Introito alimentare ... 48
Tabella 4: Parametri endocrini e metabolici ... 49
4 RIASSUNTO
Introduzione: La ridotta durata del sonno ed una cattiva qualità del sonno sono fattori di rischio emergenti per l’epidemia dell’obesità. Il cronotipo, una caratteristica degli esseri umani che indica se sono e desiderano essere maggiormente attivi in un particolare periodo della giornata, è una variabile continua che varia da una tendenza mattutina (svegliarsi presto e concludere le attività quotidiane nelle prime ore della sera) ad una serale (svegliarsi tardivamente e proseguire le attività quotidiane nelle tarde ore della sera). Non è al momento chiaro quale ruolo il cronotipo rivesta nella tendenza all’aumento ponderale. I soggetti con cronotipo serale tendono ad avere abitudini alimentari scorrette e sono affetti da disturbi psicologici più frequentemente dei soggetti con cronotipo mattutino. Si ipotizza quindi che la tendenza alla vita serale possa alterare degli indicatori di salute in una popolazione di soggetti obesi cronicamente deprivati di sonno.
Materiali, Metodi e Risultati: Sono stati analizzati i dati alla visita di randomizzazione e di screening dello Sleep Extension Study (www.ClinicalTrials.gov, identifier NCT00261898), su di una popolazione (n=119) di soggetti obesi (IMC: 38,5 ± 6,4 kg/m2) e cronicamente deprivati di sonno (5,8 ± 0,8 ore di sonno per notte oggettivamente misurate con actigrafo da polso). La valutazione includeva il questionario di Horne e Ostberg per la definizione del punteggio del cronotipo, un diario alimentare tenuto per 3 giorni consecutivi, un diario del sonno tenuto per 14 giorni consecutivi parallelamente alla registrazione oggettiva del sonno mediante actigrafo da polso, e la misurazione degli eventi apnoici-ipopnoici nel sonno durante una notte.
5 Sono stati misurati i livelli di cortisolo libero urinario, adrenalina e noradrenalina su una raccolta urinaria nelle 24-h, i livelli plasmatici a digiuno al mattino di ACTH, cortisolo, glicemia, insulina e del profilo lipidico.
La tendenza alla vita serale si associava all’abitudine a mangiare tardivamente nell’arco della giornata sia nei giorni lavorativi che non. Si correlava inoltre ad un aumento dell’indice di massa corporea (IMC) e delle dimensioni delle porzioni alimentari e ad una diminuzione del numero degli episodi alimentari e dei valori di colesterolo HDL (HDL-C). Infine i soggetti con la tendenza alla vita serale (SS) presentavano valori di adrenalina urinaria, ACTH e frequenza cardiaca basale maggiore rispetto ai soggetti con tendenza alla vita mattutina (SM). Infine, i SS presentavano più frequentemente episodi apnoici ed ipopnoici indipendentemente dall’IMC o dalla circonferenza collo.
Conclusione: La tendenza alla vita serale si associava all’abitudine a mangiare tardivamente nell’arco della giornata con pasti meno frequenti è più abbondanti e a ridotti valori di HDL-C. Inoltre, i SS presentano più fenomeni apnoici-ipopnoici durante il sonno ed un aumento dei valori degli ormoni dello stress. La tendenza alla vita serale nei soggetti obesi cronicamente deprivati di sonno contribuisce all’aumento del rischio cardiovascolare.
6 INTRODUZIONE
La prevalenza dell’obesità nella popolazione adulta americana, con valori attestati intorno al 36%, ha raggiunto i livelli di un’epidemia [1]. Le ragioni di tale aumento oltre al mangiare di più ed al muoversi di meno non sono al momento chiare [2]. Pertanto il cercare di identificare dei fattori che contribuiscano all’epidemia dell’obesità è di primaria importanza per la salute pubblica. Parallelamente al dilagare dell’obesità si è verificata una progressiva riduzione della durata media del sonno: la percentuale di popolazione con una durata del sonno inferiore a 6 ore per notte è aumentata dal 20% nel 1985 al 25% nel 2004 [3]. La stretta connessione temporale di questi due fenomeni ha fatto supporre un legame tra obesità e diminuzione della durata del sonno [3]. E’ stato in precedenza indagato come una ridotta durata di sonno e la sindrome delle apnee ostruttive del sonno siano associati ad aumento dell’introduzione calorica con una predilezione per i cibi grassi e un’incrementata assunzione alcolica [4]. Si è inoltre speculato come una riduzione nella durata del sonno e una contestuale diminuzione della fase REM possano predisporre a variazioni del metabolismo basale tali da determinare un aumento ponderale [5].
In un recente studio epidemiologico condotto su una popolazione europea di 65.000 individui, è stato evidenziato che oltre alla durata del sonno anche la tipologia del ritmo sonno-veglia può influenzare il peso corporeo [6]. Il cronotipo è una caratteristica degli esseri umani che indica se sono e desiderano essere maggiormente attivi in un particolare periodo della giornata. Come nella maggior parte degli animali diurni, gli schemi di attività sono controllati dai ritmi circadiani endogeni. Secondo il cronotipo si
7 possono osservare oscillazioni dei cicli sonno/veglia di circa 2 ore rispetto alla media sia in anticipo che in ritardo. Uno studio sui gemelli dimostra che il 50% delle caratteristiche del cronotipo è un tratto ereditario [7]. A determinare il cronotipo concorrono poi fattori demografici, l’etnia, il sesso e l’età: la preferenza per la vita serale raggiunge un picco intorno ai 20 anni per poi ripresentarsi la tendenza alla vita diurna con l’avanzare dell’età; nel sesso maschile rispetto a quello femminile, mediamente ad ogni età, prevale la tendenza a svegliarsi tardivamente e proseguire le attività quotidiane nelle tarde ore della sera [7, 8]. Nel 1976, Horne e Ostberg crearono un questionario volto a classificare gli individui in base alle preferenze del ritmo sonno-veglia [9].
Nella società moderna, in particolare durante i giorni lavorativi, la tempistica del sonno notturno è influenzata dalle regole sociali, un fenomeno noto come “Jet-leg sociale” che spesso causa un risveglio precoce rispetto a quello naturale. Il soggetto con tendenza alla vita serale durante i giorni lavorativi dorme meno sia in termini di durata che di intensità/potere ristoratore del sonno [8, 10]. Tale tipologia di soggetti presenta un’elevazione della quota ansiosa, umore depresso, bassa autostima, ridotta performance scolastica e lavorativa con diminuita tolleranza agli stress psico-fisici. [11, 12]. Per quanto riguarda le abitudini alimentari, i soggetti con preferenza per la vita serale tendono ad avere una dieta meno equilibrata con predilezione per i cibi meno salutari ed un indice di massa corporea (IMC) più alto. [13, 14]
Il nucleo sovrachiasmatico, l’orologio biologico centrale, è costituito da un insieme di cellule singole ad attività oscillante, che lavorando in maniera sincrona (la luce rappresenta il principale fattore di sincronizzazione) regolano attraverso la modulazione
8 di complessi circuiti ipotalamici le seguenti funzioni: il ritmo sonno-veglia, la locomozione, e il comportamento alimentare. [15].
Le caratteristiche intrinseche del ritmo circadiano sono ben rilevabili in studi che mantengano costanti i fattori ambientali. I due cronotipi possono arrivare a differire di 2-3 ore nei ritmi circadiani di numerosi parametri biologici: temperatura corporea, produzione di melatonina, secrezione di cortisolo e numerosi altri ormoni [16].
Scopo di questo studio è analizzare la relazione tra i cronotipi, sonno, apporto alimentare e vari parametri metabolici e ormonali in una popolazione di soggetti obesi che dormono cronicamente meno di 6,5 ore per notte.
9 MATERIALI e METODI
Struttura dello studio e partecipanti
Questo è un lavoro satellite dello Sleep Extension Study, uno studio prospettico randomizzato e controllato condotto su una popolazione di soggetti obesi (IMC 30-55 kg/m2), uomini e donne in età pre-menopausa di età compresa tra i 18 ed i 50 anni, con durata di sonno abituale inferiore alle 6,5 ore per notte. Le caratteristiche dello studio sono state in precedenza riportate [17]. Sono stati randomizzati 126 partecipanti con rapporto 2:1 tra gruppo di Intervento (indotto ad incrementare la durata del sonno mediante indicazioni riguardanti una buona igiene del sonno) e gruppo di Controllo. I dati di questo studio sono stati ottenuti dalle valutazioni alla visita di randomizzazione, ovvero prima di qualsiasi intervento di tipo comportamentale volto ad allungare la durata del sonno.
Una raccolta urinaria nelle 24 ore è stata iniziata il pomeriggio stesso della visita di randomizzazione. Alle ore 8 del giorno successivo, dopo una notte di digiuno, sono stati effettuati i prelievi ematici e rilevati i parametri vitali e gli indici antropometrici. I partecipanti allo studio hanno compilato i seguenti questionari: Pittsburgh Sleep Quality Index, Epworth Sleepiness Scale, e il questionario di Horne e Ostberg [9, 18, 19]. E’stato registrato l’indice di apnea-ipopnea durante la notte successiva alla visita di randomizzazione [20, 21]. I partecipanti inoltre hanno compilato un diario del sonno ed indossato un accelerometro da polso per i successivi 14 giorni. Dei 126 pazienti della visita di randomizzazione, 119 hanno completato il questionario di Horne e Ostberg e 113 hanno compilato il diario alimentare per 3 giorni consecutivi.
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Consenso informato
Lo studio è stato condotto all’NIH Clinical Center di Bethesda, MD, USA, dopo approvazione della Institutional Review Board del NIDDK, e compare nel ClinicalTrials.gov (numero di identificazione: NCT00261898). Ogni soggetto ha firmato il consenso informato di partecipazione allo studio.
Valutazioni
(A) Questionario per la definizione del cronotipo
Il questionario di Horne e Ostberg è volto ad indagare la predilezione individuale per la tempistica del sonno e l’andamento della performance psico-fisica durante il giorno (il punteggio varia da 16 a 86) [9]. Si compone di 19 domande, di seguito alcuni esempi: “a che ora preferisci risvegliarti?”, “in quale momento della giornata ti senti stanco?” e “quale è l’orario migliore per sopportare uno stress fisico?”. In base al punteggio ottenuto è possibile distinguere il “soggetto mattiniero” (SM=punteggio: 50-86) dal “soggetto serale” (SS=punteggio 16-49). Il cronotipo può anche essere valutato come una variabile continua [22].
(B) Misurazione del sonno
Il sonno veniva misurato oggettivamente tramite un apparecchio di monitoraggio actigrafico minuto per minuto (Actiwatch-64, Mini Mitter/Respironics/Philips, Bend OR), costituito da un dispositivo di forma e dimensioni simili ad un orologio da polso [23]. Centoquindici partecipanti allo studio hanno indossato l’Actiwatch continuamente
11 per due settimane, durante la loro vita abituale; di questi, 89 hanno fornito indicazioni di quali giorni della registrazione fossero lavorativi e quali di riposo. L’addormentamento ed il risveglio sono stati considerati come i primi e gli ultimi 10 minuti con meno di un attività di accelerazione, integrando con i dati dei diari del sonno. Quando questi dati non risultavano disponibili (16/119) i valori sono stati estrapolati approssimando nel migliore dei modi. Le registrazioni dell’Actiwatch sono state analizzate dal software Actiware-Sleep versione 3.4. L’efficienza del sonno veniva definita come la percentuale di tempo passato a letto realmente dormendo. L’ora centrale del sonno (OCS) era intensa come il momento che divide a metà il periodo del tempo speso a letto dormendo.
Il Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) e la Epworth Sleepiness Scale (ESS) sono stati ottenuti tramite questionari volti rispettivamente a valutare la qualità del sonno ed il grado di sonnolenza diurna. Il PSQI può variare da 0 a 21; i punteggi più alti indicano un sonno di peggiore qualità e sopra a 5 ci si riferisce ad un sonno di cattiva qualità. Il dato riguardante la durata soggettiva del sonno è ottenuto da una singola domanda di tale questionario che chiede direttamente quante ore un soggetto ha l’impressione di dormire mediamente per notte. Il punteggio del ESS può variare da 0 a 24; i punteggi più elevati indicano una maggiore sonnolenza diurna e sopra 10 il livello di sonnolenza è definito come eccessivo [18, 19].
I disturbi respiratori del sonno sono stati valutati utilizzando un dispositivo portatile (Apnea Risk Evaluation System, Advanced Brain Monitoring Inc, Carlsbad, CA) che fornisce una stima dell’indice di distress respiratorio (RDI): il numero di apnee
12 o ipopnee per ora di sonno. [18, 19]. Un RDI maggiore di 5 è considerato patologico. Le informazioni relative al RDI erano disponibili in 100 partecipanti allo studio.
(C) Parametri antropometrici
Il peso, l’altezza, la circonferenza vita e la circonferenza collo sono state misurate approssimando alla prima cifra dopo la virgola sia per i chili che per i centimetri utilizzando rispettivamente una bilancia (SR555 SR Scales, SR Instruments, INC, Tonawanda, NY), un metro da muro (SECA 242, SECA North America East, Hanover, MD) ed un metro da sarto (la circonferenza collo è stata misurata con la testa in posizione tale da mantenere la linea di visione secondo il piano di Francoforte, la circonferenza vita al margine superiore della cresta iliaca). L’indice di massa corporea (IMC) è stato calcolato dividendo il peso corporeo espresso in Kg per il quadrato dell’altezza espressa in metri.
(D) Dosaggi di laboratorio
Il profilo lipidico (colesterolo totale, LDL-C, HDL-C e trigliceridi) e la glicemia sono stati misurati tramite metodi di dosaggio automatizzati (Synchron LX-20, Beckman-Coulter, Brea, California, USA). I livelli plasmatici di ACTH, cortisolo ed insulina sono stati misurati tramite chemioluminescenza (Immulite 2500, Siemens). Il cortisolo libero urinario e le catecolamine sono stati misurati da raccolta urinaria nelle 24 ore rispettivamente con cromatografia liquida a spettrometria di massa e cromatografia liquida ad alta-performance.
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(E) Misurazione dell’introito alimentare
Ai partecipanti sono state fornite istruzioni sia verbali che scritte su come tenere un
diario alimentare per 3 giorni consecutivi (2 giorni infrasettimanali ed uno giorno del fine settimana, con richiesta di specificare se si trattasse di giorni lavorativi o di riposo) riportando dettagliatamente qualsiasi cibo o bevanda introdotte. I dati dell’introito alimentare sono stati registrati con il Nutrition Data System for Research software (versione 2007-2010), sviluppato dal Nutrition Coordinating Center (NCC), University of Minnesota, Minneapolis, MN [22]. I dati raccolti nel diario alimentare venivano alla fine forniti come valore medio giornaliero dell’introito calorico e dei vari macronutrienti (carboidrati, grassi, proteine, alcol e caffeina). Si parla di “episodio alimentare” quando il contenuto calorico di una singola introduzione di cibo/bevanda superava le 20 Kcal e si distanziava di almeno 30’ da un'altra assunzione di cibo.
(F) Analisi statistiche
Le varabili a distribuzione gaussiana sono state analizzate tramite Q-Q plot. La media e la deviazione standard (DS) sono state calcolate per le variabili a distribuzione gaussiana; per le varabili con distribuzione non gaussiana sono stati ottenuti la mediana e l’intervallo interquartile (RDI, ACTH plasmatico, cortisolo sierico, HDL-C, LDL-C, trigliceridi, insulina, noradrenalina urinaria, adrenalina urinaria, cortisolo libero urinario, introduzione alimentare dopo le ore 20.00). Per le variabili a distribuzione non-gaussiana è stata eseguita la trasformazione logaritmica per effettuare le analisi
14 statistiche. Le analisi di comparazione tra i cronotipi sono state effettuate con t-test per dati non appaiati, ed il test esatto di Fisher per le variabili categoriche. Il t-test per dati appaiati è stato utilizzato per valutare le differenze nei parametri del sonno e dell’introito alimentare tra giorni lavorativi e non.
Le correlazioni tra il punteggio del cronotipo e le variabili studiate sono state valutate mediante regressioni lineari semplici, corrette per sesso, età e parametri antropometrici. Il modello di analisi multivariata fordward stepwise (p < 0,05 per rimanere, p ≥ 0,10 per uscire) è stato utilizzato al fine di individuare dei possibili predittori del cronotipo utilizzando ogni variabile che vi fosse correlata linearmente (p < 0,10). Tale modello è stato corretto per età e sesso. Le analisi statistiche sono state effettuate con SPSS (version 19, IBM SPSS North America, Chicago, IL).
15 RISULTATI
Caratteristiche demografiche ed antropometriche e differenze tra i cronotipi
Circa 2/3 dei partecipanti allo studio erano SM con un’età media maggiore di 3 anni rispetto ai SS (Tabella 1). Tra i due cronotipi non erano invece rilevabili differenze nel rapporto maschi-femmine e nella composizione razziale. I due gruppi avevano simili caratteristiche antropometriche eccetto che i SM mostravano una frequenza cardiaca a riposo significativamente più bassa. Nella popolazione totale (N=119) il punteggio medio ottenuto dal questionario per la valutazione del cronotipo era 53,7±9,9 (media±DS), senza differenze tra i due sessi (p=0,63): nei maschi 52,9±9,7 (n=27), nelle femmine 54,0±10,0 (n=92);
Caratteristiche del sonno
Come atteso per i soggetti con una ridotta durata del sonno, il 29% dei partecipanti riportava eccessiva sonnolenza diurna (Epworth Sleepiness Scale) e l’84% lamentava una cattiva qualità del sonno (Pittsburgh Sleep Quality Index). Relativamente a questi due parametri non si osservavano differenze tra i due cronotipi (Tabella 2).
Le differenze tra i due cronotipi emergevano nella durata del sonno riportata nei diari: i SM riferivano di dormire significativamente meno rispetto ai SS durante i giorni lavorativi; tale differenza non era invece presente nei giorni non lavorativi (Tabella 2). Tali differenze non erano rilevabili dall’actigrafo da polso, in quanto i dati oggettivi di durata e di efficienza del sonno non mostravano differenze tra i due cronotipi né nei giorni lavorativi né in quelli non-lavorativi. Come atteso, entrambi i gruppi dormivano soggettivamente (diari) ed oggettivamente più a lungo nei giorni non
16 lavorativi rispetto a quelli lavorativi. I SM presentavano una prevalenza dimezzata di apnee del sonno rispetto ai SS.
In figura 1 sono riportate le caratteristiche oggettive del sonno nei due cronotipi. Sia nei giorni lavorativi che non-lavorativi, i SM andavano a dormire prima rispetto ai SS e si svegliavano prima. Durante i giorni non–lavorativi rispetto a quelli lavorativi, i SM andavano a letto alla stessa ora ma si svegliavano 49 minuti più tardi (p < 0,001); i SS vanno a letto 29 minuti più tardi (p < 0,019) e si svegliano 53 minuti più tardi (p< 0,001).
Introito alimentare
Per quanto riguarda le abitudini alimentari non vi erano differenze tra i due cronotipi né nell’introito calorico totale, né nella dimensione delle porzioni e nel numero di episodi alimentari, sebbene durante i giorni lavorativi i SM rispetto ai SS tendessero ad assumere porzioni di cibo più piccole e più frequentemente (Tabella 3). Durante i giorni lavorativi, i SM facevano colazione 1 ora e 20 minuti prima rispetto ai SS e dopo le ore 20 mangiavano approssimativamente il 50% di calorie in meno. Una simile tendenza veniva osservata anche durante i giorni non lavorativi. In accordo, al decrescere del punteggio della scala del cronotipo i partecipanti dopo le 20 introducevano più calorie, e durante la giornata consumavano porzioni più voluminose in un minor numero di episodi alimentari (Figura 2). Gli alimenti consumati dopo le 20 contenevano meno carboidrati (49±16% vs. 53±10%; p=0,021) e proteine (12±7%
vs.14±4%; p=0,006), con una tendenza al maggior contenuto di grassi (34±14% vs.32±7%; p=0,069) rispetto agli alimenti consumati prima delle 20. Non vi erano
17 tuttavia differenze tra i due cronotipi nella quantità totale di grassi (p=0,14), carboidrati (p=0,84); e proteine (p=0,89) assunti dopo le 20.
Correlazioni tra i cronotipi ed i parametri antropometrici e del profilo lipidico
Al diminuire del punteggio della scala del cronotipo si osservava un aumento dell’IMC, della circonferenza collo ed una diminuzione del HDL-C (Figura 3). Ad una variazione di 10 punti nel punteggio del cronotipo di associava ad una modifica di 1,2 kg/m2 dell’ IMC (o 3,8 kg di peso), di 0,6 cm della circonferenza collo e di 2,4 mg/dL dei valori di HDL-C. Tutte le correlazioni sono state corrette per il sesso.
Aspetti metabolici ed endocrinologici
I SM avevano livelli più bassi di ACTH plasmatico e valori urinari di adrenalina tendenzialmente minori rispetto ai SS (Tabella 4). I SM mostravano inoltre una frequenza cardiaca a riposo più bassa rispetto ai SS. Tali differenze permanevano in seguito a correzione per il sesso.
Al diminuire del punteggio della scala del cronotipo si osservava un aumento dei livelli plasmatici dell’ACTH, dell’adrenalina e della noradrenalina urinarie e della frequenza cardiaca basale (Figura 4).
18 Il RDI risultava direttamente correlato con i valori plasmatici di ACTH (R=0,132; p=0,009) e con i valori di noradrenalina urinaria (R=0,112; p=0,004). Il RDI risultava inversamente correlato al punteggio della scala del cronotipo dopo correzione per l’IMC (R=-0,011, p=0,018) e la circonferenza collo (R=-0,009, p=0,037). Dopo correzione per l’IMC, il punteggio della scala del cronotipo rimaneva correlato con il primo episodio alimentare della giornata (R=-0,059, p<0,001), l’introduzione calorica dopo le ore 20.00 (R=-0.687, p=0.001), la percentuale di introduzione calorica dopo le 20.00 (R=-0,445, p=0,001), i valori di HDL-C (R=-0,002, p=0,035), la dimensione delle porzioni (R=0,025, p=0,052), ed il numero degli episodi alimentari (R=-0,554,
p=0,079).
In un modello statistico forward stepwise, correggendo per sesso e per età, sono stati elaborati come predittori del cronotipo tutti i parametri che correlavano linearmente con il punteggio della scala del cronotipo (p<0,10 sempre correggendo per il sesso): durata soggettiva del sonno nei giorni lavorativi, RDI, IMC, circonferenza collo, numero degli episodi alimentari, dimensione delle porzioni, frequenza cardiaca, HDL-C, ACTH plasmatico, adrenalina e noradrenalina urinarie. Le seguenti variabili non correlavano linearmente (p<0.10) con il punteggio della scala del cronotipo: Pittsburgh Sleep Quality Index, Epworth Sleepiness Scale, durata soggettiva del sonno nei giorni non-lavorativi, durata oggettiva del sonno ed efficienza del sonno sia nei giorni lavorativi che non, introduzione calorica totale, circonferenza vita, insulina, glucosio, colesterolo totale, trigliceridi, LDL-C e valori sierici ed urinari di cortisolo. Per rimanere nel modello statistico era richiesta una significatività statistica con p<0,05 (Tabella 5).
19 Al primo step la noradrenalina urinaria insieme all’età ed al sesso spiegavano il 26% della variabilità del punteggio della scala del cronotipo. Al secondo step, l’introduzione del RDI aumentava tale percentuale al 34%. Tale modello statistico manteneva pertanto sia la noradrenalina urinarina che il RDI come predittori significativi con correlazione negativa, del punteggio della scala del cronotipo.
20 DISCUSSIONE
In questa popolazione di soggetti obesi cronicamente deprivati di sonno la tendenza a svegliarsi tardivamente e proseguire le attività quotidiane nelle tarde ore della sera era associata ad abitudini alimentari scorrette con tendenza a mangiare più tardi durante la giornata sia nei giorni lavorativi che non-lavorativi, facendo nell’arco della giornata meno pasti/spuntini con porzioni più abbondanti. I SS tendevano inoltre ad avere più frequenti episodi di apnea-ipopnea durante il sonno rispetto ai SM, con livelli più elevati di ormoni dello stress ed una maggiore frequenza cardiaca. Si osservava inoltre un aumento dell’IMC ed una diminuzione del HDL-C passando dal cronotipo mattutino al cronotipo serale.
Il mangiare meno frequentemente è stato riportato come fattore di rischio per l’aumento ponderale ed è un’abitudine riscontrata nei soggetti con IMC elevato [25]. Due pasti al giorno rispetto a tre risultano meno efficaci nel ridurre il senso di sazietà e nell’indurre l’ossidazione dei grassi in donne normopeso mantenute a dieta isocalorica [26]. Risultati simili sono stati osservati in una popolazione di maschi adulti ai quali è stato ridotto l’abituale numero di pasti giornalieri da quattro a tre per un mese: si osservava una ridotta ossidazione dei grassi ed un aumento della massa grassa [27]. In accordo con i risultati di questo studio, i soggetti con tendenza alla vita serale consumavano il doppio di calorie dopo le ore 20:00 ed avevano IMC più elevato rispetto a soggetti normopeso a parità di introito calorico nell’arco dell’intera giornata [28]. In uno studio cross-over non randomizzato, un maggior calo ponderale ed una maggiore ossidazione dei grassi venivano osservati in donne obese che venivano istruite ad assumere 2/3 dell’introito calorico la mattina piuttosto che la sera. In tale studio veniva parallelamente osservato
21 una maggior perdita di massa grassa rispetto alla massa magra nei soggetti alimentati con maggior carico calorico serale; il susseguirsi casuale dei due tipi di regime dietetico potrebbe aver influenzato il risultato osservato [29]. L’introduzione calorica nelle tarde ore della giornata risultava meno saziante e comporta un assunzione calorica totale maggiore nell’arco delle 24 ore [30]. A tal proposito, nel nostro studio è stato osservato che i cibi introdotti dopo le ore 20:00 contengono meno proteine. Tale alterazione potrebbe ridurre il potere saziante del cibo poiché è noto che le proteine hanno un maggior potere saziante rispetto ai carboidrati [31]. Il nostro studio è inoltre in linea con uno studio finlandese, condotto su 4500 soggetti adulti con un IMC medio 27 kg/m2, dal quale emergeva che nei soggetti serali vi erano abitudini alimentari non salutari [32].
Nella popolazione in studio, la tendenza alla vita serale era associata a bassi valori di HDL-C ed a maggiori valori di IMC e circonferenza collo. In una popolazione di soggetti normopeso i soggetti serali tendevano ad avere un IMC maggiore [14]. Il “jetlag sociale” (ovvero la differenza tra le abitudini del sonno nei giorni lavorativi e in quelli non-lavorativi) è riportato direttamente correlato con l’IMC in soggetti sovrappeso ed obesi [4]. In accordo, i soggetti sovrappeso ed obesi portatori del polimorfismo 3111C del gene CLOCK associato con la tendenza alla vita serale, sono più resistenti al calo ponderale [33].
In questo studio, dove i soggetti sono lasciati liberi di avere il ritmo sonno-veglia desiderato, non sono state evidenziate differenze nella qualità del sonno e nel livello di sonnolenza diurna tra i cronotipi. Questi dati sono in accordo ai risultati di uno studio polisonnografico di confronto tra 12 soggetti mattinieri e 12 soggetti serali, lasciati
22 dormire secondo le proprie abitudini in un laboratorio del sonno: non sono state evidenziate differenze nella qualità del sonno e nel tempo totale del sonno registrato con EEG [10]. Il riscontro di un raddoppio dell’incidenza di fenomeni apnoici nel sonno nei SS rispetto ai SM indipendentemente dalla circonferenza collo e dal IMC è il dato di questo studio ad oggi non ancora riportato in letteratura. Tale risultato ha importanti implicazioni considerando l’impatto negativo delle apnee del sonno sulla salute.
Nel FINRISK 2007, uno studio condotto su un ampia popolazione di finlandesi, non è stata riscontrata alcuna differenza della durata del sonno tra i cronotipi [34], ma i soggetti serali tendevano più frequentemente a lamentare insonnia, ad usare più frequentemente sonniferi ed a riportare incubi. In tale studio, nell’ambito dei soggetti serali gli uomini tendevano a dormire significativamente meno rispetto alle donne. In questo studio, la durata oggettiva del sonno non risultava significativamente diversa tra i cronotipi, anche se i SS riferivano di dormire circa 40 minuti di più durante i giorni lavorativi rispetto ai SM. Inoltre la durata soggettiva del sonno risultava più lunga rispetto a quella oggettivamente misurata con l’actigrafo in entrambi i cronotipi sia nei giorni lavorativi che non lavorativi. Non è possibile dare una spiegazione della diversità tra la durata soggettiva ed oggettiva del sonno. Tale discrepanza potrebbe essere spiegata dal fatto che i SS impegnavano più tempo ad addormentarsi poiché tendevano ad avere un’ “attivazione serale”, quindi un aumento dei “comportamenti attivi” prima di andare a letto. In accordo, i partecipanti allo studio riportavano di dormine più a lungo durante i giorni non-lavorativi rispetto a quelli lavorativi. Da notare che la maggior parte degli studi epidemiologici volti a studiare il rapporto tra sonno e peso corporeo sono basati su misure soggettive del sonno [3]. E’ comunque chiaro, in
23 questo studio come in altri, come la durata soggettiva del sonno non corrisponda perfettamente a quella oggettiva misurata con actigrafo da polso.
L’aumento del tempo necessario ad addormentarsi osservato in questo studio nei SS potrebbe essere spiegato anche in rapporto ad un altro fattore: la qualità della luce. Durante le ore di veglia i SS sono meno esposti alla luce, specialmente nella fascia tra i 100 e 500 lux corrispondente all’intensità media delle luci da interno [33]. L’esposizione alla luce prima di andare a dormire ritarda il rilascio della melatonina e potrebbe contribuire all’aumento del tempo necessario ad addormentarsi [36]. Inoltre, le attività svolte influenzano direttamente l’orologio ipotalamico e nelle ore serali possono ritardare il processo di addormentamento [37]. Nella routine quotidiana i tipi serali hanno un picco di attività intorno alle 22:30, mentre i tipi mattinieri raggiungono tale picco molto prima, intorno alle 13:00 [16].
E’ intrigante la possibilità che l’accoppiamento preferenziale, definito come il non casuale accostamento di individui in base al fenotipo ed a fattori culturali, possa influenzare il cronotipo. Una relazione positiva tra questi elementi è stata riportata da uno studio tedesco su 84 coppie [38]. L’accoppiamento preferenziale è stato recentemente riportato come un possibile fattore contribuente all’epidemia dell’obesità. [39]. Come è noto che i soggetti serali tendono ad avere un maggior peso corporeo fin dall’età giovanile, studi futuri potranno stabilire se l’accoppiamento preferenziale rispetto ad altri fattori di rischio abbia un ruolo additivo o sinergico nel predisporre all’obesità.
Rispetto ai SM i SS hanno valori di adrenalina urinaria maggiori del 20-30% ed elevati valori di ACTH plasmatico, ad indicare un’attivazione del sistema simpatico e dell’asse
24 ipotalamo-ipofisi-surrene. In aggiunta, i valori di noradrenalina urinaria risultavano ai limiti alti della norma. In accordo a precedenti riscontri [12], la frequenza cardiaca basale è più alta nei SS. Sempre nei soggetti serali è stata inoltre riportata un alterazione nella variabilità dei livelli di frequenza cardiaca ed una ridotta capacità far fronte allo stress [40]. La correlazione tra cronotipi e livelli plasmatici di ACTH focalizza l’attenzione sulla nota alterazione dei meccanismi di regolazione a feed-back dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene in soggetti con apnee del sonno ed obesi [41, 42]. La presenza di apnee del sonno è nota aumentare i valori di noradrenalina urinaria e di ACTH plasmatico [42, 43]. Tuttavia, la tendenza all’aumento dei valori di noradrenalina urinaria nei soggetti serali risultava indipendente dall’aumento dei fenomeni di apnoici. A sua volta, due caratteristiche prevalenti nei soggetti serali come la sindrome da iperventilazione cronica (respiro rapido e profondo), e la tendenza ad un sonno più superficiale, sono fattori predisponenti alla sindrome delle apnee ostruttive del sonno [44, 45].
Il punteggio medio della scala del cronotipo di 53,7 tende in direzione della tipologia serale; uno studio neo-zelandese su 2526 soggetti con età media di 40 anni riportava un punteggio di 58,1 [46], uno studio francese su 526 soggetti con età media di 51 riportava un punteggio di 59,6 [47]. Non è chiaro se tale variabilità sia imputabile a fattori culturali e/o etnici.
Da studi su gemelli risulta che la componente genetica spiega più del 50% della variabilità del cronotipo [48]. Sebbene con l’avanzare dell’età vi sia una tendenza a diventare più mattutini, il peso dell’età nella determinazione del cronotipo è inferiore rispetto a quello della predisposizione genetica [48]. Come recentemente riportato, la
25 diffusione dell’energia elettrica e l’esposizione alla luce artificiale hanno ridotto il ruolo della luce naturale nella regolazione dell’orologio biologico interno [49]. L' entità dell'effetto sincronizzazione della luce naturale dipende comunque dall’orologio biologico interno [50].
La trasversalità dei dati di questo studio impediscono di stabilire un nesso causa-effetto tra i parametri analizzati. Inoltre la singola determinazione dei parametri ormonali non permette di evidenziale le eventuali differenze nei ritmi circadiani ormonali. E’ noto che tali ritmi possono risultare spostati anche di due o tre ore a seconda del cronotipo [9]. Ad esempio, l’ACTH ha un acrofase intorno alle 10 del mattino, essendo il prelievo dello studio intorno alle 8 del mattino, nei SM siamo potenzialmente più vicini a cogliere tale picco [51]. Un altro limite di questo studio risiede nella sbilanciata distribuzione della popolazione con 2/3 sei soggetti appartenenti al cronotipo mattutino ed 1/3 al cronotipo serale. Infine, non sono disponibili dati polisonnografici per l’analisi del sonno.
In conclusione, in questa popolazione di soggetti obesi e cronicamente deprivati di sonno, il cronotipo serale è associato ad un aumento degli ormoni dello stress, ad un elevazione della frequenza cardiaca a riposo, ad un aumento dei fenomeni apnoici del sonno, ad una diminuzione dei livelli di HDL-C ed ad una tendenza all’aumento dell’IMC. Questi ultimi due parametri sono importanti predittori del rischio di mortalità cardiovascolare [52]. I risultati di questo studio sono rilevanti per la salute pubblica di numerosi soggetti obesi che presentano il jet-leg sociale e sono cronicamente deprivati di sonno. E’ importante sostenere la diffusione di una maggiore consapevolezza, sia in campo medico che in tutta la società, dell’importanza del cronotipo e delle conseguenze
26 negative derivanti dal “forzare” il nostro orologio interno. L’approccio clinico al paziente obeso deve essere multidisciplinare ed a 360 gradi, e necessita di tenere in considerazione il cronotipo e l’igiene del sonno. Simili valutazioni devono essere applicate nei settori nei quali esiste il lavoro a turni. Studi controllati sono necessari al fine di meglio comprendere gli effetti dell’esposizione alla luce artificiale sui vari parametri endocrini e metabolici nei diversi cronotipi.
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38 Figura 1. Caratteristiche del sonno in base al cronotipo.
Le barre orizzontali rappresentano la misurazione oggettiva del tempo di sonno tramite actigrafo da polso. L’ora del coricarsi (media±DS) e del risveglio (media±DS) riportate separatamente nei giorni non-lavorativi e lavorativi nei soggetti mattinieri (SM = barre bianche) e nei soggetti serali (SS = barre nere). L’ora centrale del sonno (OCS) (media±DS) è rappresentata dal diamante bianco.
39 Figura 2. Correlazione tra le caratteristiche dell’alimentazione ed il punteggio della scala del cronotipo.
Correlazione tra il punteggio della scala del cronotipo ed il numero degli episodi alimentari (A), la dimensione delle porzioni (B), e la percentuale di introduzione alimentare dopo le ore 20:00 (C). N=113 per tutte le correlazioni. I valori di R2 , βe p in ogni correlaziono sono stati ottenuti correggendo per il sesso. I punti neri rappresentano le donne i diamanti bianchi rappresentano gli uomini.
41 Figura 3: Correlazione tra i parametri antropometrici, i valori di HDL-C ed il punteggio della scala del cronotipo.
Correlazione tra il punteggio della scala del cronotipo e l’IMC (A), la circonferenza collo (B), ed i valori di HDL-C (C), rispettivamente. N=119 per tutte le correlazioni. I valori di R2 , β e p in ogni correlazione sono stati ottenuti correggendo per il sesso. I punti neri rappresentano le donne i diamanti bianchi rappresentano gli uomini.
42 +
43 Figura 4: Correlazione tra gli ormoni dello stress, la frequenza cardiaca basale ed il punteggio della scala del cronotipo.
Correlazione tra il punteggio della scala del cronotipo (asse delle ascisse) e i livelli plasmatici di ACTH (n=118; A), i valori urinari di adrenalina (n=110; B) e noradrenalina (n=114; C), e la frequenza cardiaca a riposo (n=113; D). I valori di R2 , β e p in ogni correlazione sono stati ottenuti correggendo per il sesso. I punti neri rappresentano le donne i diamanti bianchi rappresentano gli uomini.
46 Tabella 1: Caratteristiche demografiche ed antropometriche
Cronotipo mattutino (punteggio 50 - 86) n = 80 Cronotipo serale (punteggio 16 – 49) n = 39 p
Punteggio scala del cronotipo (range 16–86) 59,1 ± 6.8 42,7 ± 5,0 <0,001 Età (anni) 41,7 ± 5,9 38,6 ± 7,8 0,019 Sesso femminile 76% 80% 0,692 Afro-americani/ Bianchi/Altre razze (n) 54/38/9 72/28/0 0,054* 0,219** IMC (kg/m2) 38,2 ± 6,3 39,1 ± 6,6 0,470 Circonferenza vita (cm) 113,0 ± 13,6 114,7 ± 11,5 0,510 Circonferenza collo (cm) 38,8 ± 3,8 39,6 ± 3,8 0,340 Frequenza cardiaca a riposo (bpm) 68,4 ± 10,1 74,0 ± 10,1 0,007
I valori sono riportati come media ± DS. Le comparazioni tra gruppi che risultavano significative (p<0,05) mediante t-tests o test esatto di *Fisher sono evidenziate il grassetto. *Test esatto di Fisher effettuato considerando tutte le etnie; ** Test esatto di Fisher effettuato escludendo la categoria “altre razze”.
47 Tabella 2: Caratteristiche del sonno
Cronotipo mattutino (punteggio 50 - 86) n = 80 Cronotipo serale (score 16 – 49) n = 39 p Pittsburgh Sleep
Quality Index score 8,0 ± 2,7 8,6 ± 2,9 0,263
Epworth Sleepiness
Scale score 8,4 ± 4,5 7,6 ± 4,5 0,387
Durata soggettiva del sonno (min)
Giorni lavorativi 361 ± 561 403 ± 51 0,002
Giorni non-lavorativi 420 ± 63 421 ±39 0,947
Durata oggettiva del sonno (min)
Giorni lavorativi 339 ± 521 346 ± 64 0,576
Giorni non-lavorativi 386 ± 611 379 ± 60 0,625
Efficienza del sonno (%)
Giorni lavorativi 81,5 ± 5,7 81,3 ± 8,2 0,914
Giorni non-lavorativi 81,1 ± 7,5 81,0 ± 7,8 0,964
Misurazione degli eventi apnoici-ipopnoici durante il sonno
RDI (eventi/h)# 5 (2 – 12) 10 (7 – 16) 0,018
RDI > 5 (eventi/h) 47% 81% 0,001*
I valori sono riportati come media ± DS, #mediana ed intervallo interquartile per le variabili a distribuzione non-gaussiana, o in %. Le variabili non gaussiane sono state trasformate in valore logaritmico prima di procedere con le analisi statistiche. Le comparazioni tra gruppi che risultavano significative (p<0,05) mediante t-tests o test esatto di *Fisher sono evidenziate il grassetto. 1 La durata del sonno è differente si giorni lavorativi e non lavorativi sia nei SM (soggettiva ed oggettiva: p<0,001) che nei SS (soggettiva: p=0,053; oggettiva: p=0,005).
48 Tabella 3: Introito alimentare
Giorni lavorativi Giorni non-lavorativi
Cronotipo mattutino Cronotipo serale p-value Cronotipo mattutino Cronotipo serale p Introito calorico totale (kcal) 2129 ± 631 2276 ± 815 0,373 2383 ± 928 2378 ± 883 0,922 Dimensione delle porzioni (kcal) 461 ± 177 545 ± 219 0,065 599 ± 273 622 ± 380 0,751 Episodi alimentari al giorno (n) 4,9 ± 1,5 4,4 ± 1,5 0,175 4,2 ± 1,2 4,3 ± 1,6 0,568 Primo episodio alimentare della giornata (h:min) 7:17 ± 1:31 8:38 ± 1:52 <0,001 8:56 ±2:30 9:59 ± 2:32 0,075 Introito calorico dopo le 20:00 (kcal) 299 ± 354 677 ± 460 <0,001 327 ± 354 537 ± 480 0,028 Introito calorico dopo le 20:00 (% dell’introito calorico totale) 14 ± 15 30 ± 18 <0,001 14 ± 15 24 ± 20 0,009
I valori sono riportati come media ± DS. I valori dell’introito calorico sono stati comparati mediante t-test separatamente nei giorni lavorativi e non. I valori statisticamente significativi (p<0,05) sono riportati in grassetto.
49 Tabella 4: Parametri endocrini e metabolici
I valori sono riportati come media ± DS, #mediana ed intervallo interquartile per le variabili a distribuzione non-gaussiana. $ Parametri misurati su campioni di plasma a digiuno al mattino.Sono riportati i valori di p per il t-tests.
Cronotipo mattutino (punteggio 50 - 86) n = 80 Cronotipo serale (punteggio 16 – 49) n = 39 p Parametri endocrinologici
ACTH plasmatico al mattino
(pg/ml)# 17 (12 – 24) 21 (16 – 32) 0,019
Cortisolo sierico al mattino
(µg/dL)# 9 (6 – 12) 10 (6 – 14) 0,530
Cortisolo libero urinario
(µg/24h)# 17 (12 – 24) 19 (10 – 28) 0,885 Noradrenalina urinaria (µg/24h)# 39 (28 – 56) 45 (37 – 61) 0,052 Adrenalina urinaria (µg/24h)# 3 (2 – 5) 4 (3 – 7) 0,039 Parametri metabolici Insulina (mU/l)#,$ 9 (7 – 14) 10 (6 – 16) 0,674 Glucosio (mg/dL)$ 88.6 ± 10.5 90.1 ± 9.6 0,465 Colesterolo totale (mg/dL)$ 178.9 ± 36.7 177.1 ± 35.5 0,806 Trigliceridi (mg/dL)#,$ 91 (62 – 133) 75 (55 – 106) 0,214 HDL-C (mg/dL)#,$ 48 (42 - 58) 49 (41 – 52) 0,513 LDL-C (mg/dL)#,$ 106 (91 – 125) 116 (89 – 134) 0,532
50 Tabella 5: Modello di analisi multivariata
Modello Step 0: Sesso + età Modello Step 1: Sesso +Età + Noradrenalina urinaria Modello Step 2: Sesso +Età + Noradrenalina urinaria + RDI Modello per la predizione del punteggio del cronotipo R2 = 0,019 p = 0,578 R2 = 0,259 p = 0,001 R2 = 0,339 p <0,001 Sesso β = -0,038 p = 0,773 β = 0,021 p = 0,856 β = 0,072 p = 0,530 Età β = 0,137 p = 0,306 β = 0,273 p = 0,028 β = 0,302 p = 0,012 Noradrenalina urinaria (µg/24h) N.A. β = -0,531 p <0,001 β = -0,512 p <0,001
RDI (eventi/hour) N.A. N.A. β = -0,290
p = 0,013
Questa tabella rappresenta un modello corretto per sesso e per età, ottenuto tramite un analisi multivariata forward stepwise. Sono riportati i valori di R2 e di p per il modello e
i coefficienti di regressione β per le singole variabili che predicono il punteggio del cronotipo. I valori di p significativi (<0,05) sono riportati in grassetto.
