Valutazione di alcuni parametri di funzionalita respiratoria nel paziente uremico in emergenza

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Capitolo 4

Studio clinico

4.1 Scopo della tesi

Lo scopo di questa tesi è valutare l’incidenza di ALI/ARDS in soggetti con danno renale acuto pervenuti presso l’Ospedale didattico “Mario Modenato” dell’Università di Pisa, mediante la valutazione di alcuni parametri di funzionalità respiratoria ricavati dall’emogasanalisi arterioso e la valutazione dell’aspetto delle lesioni polmonari mediante radiografia toracica. Inoltre si andrà a caratterizzare e comparare l’aspetto delle lesioni polmonari con gli indici emogasanalitici di funzionalità respiratoria, e con la gravità della patologia renale e determinare l’associazione tra le anormalità indicative di una patologia polmonare e l’outcome in cani azotemici.

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4.2 Materiali e Metodi

Criteri di inclusione

Nel nostro studio sono stati presi in considerazione cani pervenuti presso l’Ospedale didattico “Mario Modenato” del Dipartimento di scienze veterinarie dell’ Università di Pisa, nel periodo compreso tra gennaio 2014 e ottobre 2015. Sono stati inclusi nello studio casi appartenenti alla specie canina, ricoverati in Terapia Intensiva per danno renale acuto (AKI) o per danno renale acuto su preesistente malattia renale cronica (AKI/CKD).

I criteri di inclusione per i soggetti in AKI sono rappresentati da evidenze anamnestiche, cliniche, di laboratorio e di diagnostica per immagini riferibile ad una condizione di iperazotemia acuta (creatinina > 1,5 mg/dL) o incremento della concentrazione plasmatica della creatinina di almeno 0,3 mg/dL nelle 48 ore precedenti in soggetti non azotemici (Cowgill et al 2011). Il gruppo AKI/CKD è costituito da soggetti che presentano malattia renale cronica (CKD) da un periodo di tempo maggiore di tre mesi (Polzin D. et al 2010) e che presentano evidenze anamnestiche, cliniche, di laboratorio e di diagnostica per immagini riconducibili ad AKI su CKD. In tali pazienti è stata diagnosticata una riacuttizzazione di malattia renale cronica.

Vengono esclusi dal gruppo di studio i soggetti che presentano AKI di origine pre-renale o post-renale.

Tutti i soggetti in questo studio sono stati sottoposti a raccolta anamnestica dettagliata e ad una visita clinica completa sia generale che particolare dei singoli apparati. È stato effettuato un prelievo di sangue venoso dalla vena cefalica dell’avambraccio, la vena safena o la giugulare per la determinazione di alcuni parametri ematici. Prima dell’esecuzione del prelievo, si è proceduto alla tricotomia della parte e successiva disinfezione

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mediante Esoform mani-cute® (clorexidina digluconato e alcool al 95%, Ecolab, 2015).

Per ogni paziente è stato prelevato un volume di sangue variabile da 5 ad un massimo di 10 ml. Successivamente i campioni sono stati distribuiti nelle apposite provette:

- K3 EDTA (FLmedical) 1 ml di sangue per l’emocromo - Lithium heparin 2,5 ml di sangue per ricavare il plasma

- Provetta con granuli separatori 2,5 ml di sangue per ricavare il siero - Trisodium Citrete 3 ml di sangue per il profilo coagulativo

Nello specifico sono stati effettuati presso il laboratorio interno dell’Ospedale didattico dell’Università di Pisa i seguenti esami:

- Esame emocromocitometrico

- Profilo biochimico che comprende la valutazione delle proteine totali, albumina, globuline, proteina C reattiva, fosfatasi alcalina (ALKP), gamma glutamil trasferasi (GGT), aspartato amino trasferasi (AST ), alanina amino trasferasi (ALT), urea, creatinina, bilirubina totale

- Profilo coagulativo per valutare il tempo di protrombina, il tempo di protrombina parziale attivata e il fibrinogeno

Tutti i pazienti all’arrivo, dopo iniziale stabilizzazione, sono stati sottoposti ad esame radiografico toracico e prelievo arterioso per lo svolgimento dell’emogasanalisi arterioso.

Il prelievo arterioso è stato effettuato a livello dell’arteria dorsale, o metatarsale, del piede che si localizza sulla superficie anteriore dell’arto posteriore, appena medialmente rispetto all’asse mediano, al di sopra del

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garretto e del metatarso prossimale. Questa arteria decorre affiancata, appena medialmente, al tratto distale del tendine del muscolo estensore lungo delle dita, fra il secondo e il terzo osso metatarsale, come mostrato nell’immagine 1.

Immagine 1 viene mostrata l’anatomia della regione del metatarso del cane, in particolare l’andamento dell’arteria metatarsale (Lori S. Waddel et al 2013).

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Foto 1 materiale necessario per poter effettuare il prelievo arterioso: rasoio per la tricotomia, materiale disinfettante quale betadine (Polivinilpirrolidone iodio, Ecolab, 2015) e alcool etilico 95% (Mediaser srl), crema anestetica(Prilocaina e lidocaina, Emla® AstraZeneca, 2015), parafilm® (poliolefine e cera paraffinica, Pechiney plastic packeging, 2015), siringa da 1ml (Pic®), eparina vister® (eparina 5000 UI/ml, Teva, 2015)

Per lo svolgimento del prelievo arterioso è stata effettuata una tricotomia accurata sulla superficie anteriore della regione metatarsale, dove verrà svolto il prelievo. Viene applicato un anestetico locale in crema (Emla® 5% AstraZeneca,2015) a base di una miscela eutettica in basi libere di lidocaina e prilocaina in rapporto 1:1. La zona viene coperta da una pellicola di poliolefine e cera paraffinica (parafilm® Pechiney plastic packeging, 2015) e si attende l’effetto dell’anestetico per 15-20 minuti.

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Immagine 2 crema anestetica Emla 5%® (lidocaina e prilocaina,AstraZeneca, 2015)

Nel frattempo viene preparata la siringa per poter effettuare il prelievo. In questo studio è stata utilizzata una siringa da 1 ml della Pic , che viene eparinizzata inserendo all’interno eparina vister® 5000 U.I /ml (eparina, TEVA, 2015), fino a bagnare l’intera parete della siringa. Si svuota completamente e si fa entrare e fuoriuscire aria per 3 volte in modo tale da ridurre il più possibile l’errore analitico per la diluizione del sangue con l’eparina stessa (Andrea A. Monnig 2013). Per lo stesso motivo è necessario riempire la siringa di sangue fino ad 1 ml (Hopper Kate et al 2005).

Prima della puntura arteriosa, si è proceduto alla disinfezione della cute facendo passaggi alternati di betadine (Polivinilpirrolidone iodio, Ecolab, 2015) e alcool etilico 95%. Il prelievo è stato eseguito mediante reperimento dell’arteria attraverso la palpazione dell’arteria dorsale del piede appena medialmente al tratto distale del tendine del muscolo estensore lungo delle dita sulla superficie anteriore della regione metatarsale e si inserisce l’ago e quando questo supera la parete vasale si aspira il sangue arterioso.

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Foto 2 la foto mostra come viene effettuato il prelievo arterioso

Foto 3 mostra come viene effettuato il prelievo arterioso

Una volta prelevato il campione ematico ed estratto l’ago si è proceduto alla immediata compressione del sito di prelievo, onde evitare la formazione di

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ematomi o stravasi. La compressione deve essere mantenuta per circa 3 minuti come suggerito da Taylor 2012. La siringa successivamente è stata sigillata per impedire il contatto del sangue arterioso con l’aria ambiente. L’analisi del sangue è stata effettuata nel più breve tempo possibile, entro due minuti dal prelievo.

Il campione di sangue arterioso è stato analizzato dalla macchina per emogasanalisi Emogas ABL 700 Series Radiometer Copenhagen (2010), progettata per l’esecuzione di campioni di sangue intero per i parametri pH, pO2, pCO2, cK+, cNa+, cCa2+, cCl–, cGlu, cLat, cCrea, ctBil e per i parametri co-ossimetrici ctHb, sO2_{e le frazioni di emoglobina FO2Hb,} FCOHb, FMetHb, FHHb e FHbF).

L'analizzatore ABL700 è un'unità completa costituita da differenti moduli con funzioni specifiche, controllata da un software completo. In particolare ogni modulo è costituito dalla camera di misura contenente gli elettrodi a cui corrisponde un analita da analizzare come pCO2, pO2, cCl-_{, cCa}2+_{, cK}+_{, cNa}+ , cGlu e cLat (foto 4). È presente inoltre un modulo ossimmetria costituito dallo spettrofotometro per la misurazione di ctHb, so2, FHHb, FO2Hb, FCOHb, FMetHb, FHbF, ctBil.

Lo strumento per la misurazione dell’emogas è costituito inoltre da un ingresso siringa, soluzione di lavaggio (per il lavaggio del sistema di trasporto dei liquidi al termine delle diverse attività dell’analizzatore), modulo Autocheck, contenitore di scarico per la raccolta di liquidi di scarico, touch screen a colori e stampante termica.

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foto 4 elettrodi presenti nella macchina di emogasanalisi ABL 700 Series

Foto 5 macchina per la lettura del campione ematico per emogasanalisi presente all’Ospedale didattico “Mario Modenato” dell’Università di Pisa

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Foto 6 inserimento del campione nell’apposito spazio per lo svolgimento dell’emogasanalisi

I pazienti sono stati poi sottoposti ad esame radiografico nelle proiezioni latero-laterale destra e sinistra (foto 7). Le radiografie sono state effettuate mediante l’apparecchio radiografico digitale ad alta frequenza 400-100 (Multimage, Cosmovet). L’animale viene posizionato in decubito laterale e ne viene misurata l’altezza massima del torace. Tale dato insieme alla regione radiografata e al normotipo dell’animale vengono inseriti nella macchina stessa che automaticamente calcola i parametri di esposizione necessari (KV e mAS) (foto 9). La cassetta verrà infine processata mediante lettore digitale FCR Capsula X (Fujifilm) (foto 10). Le radiografie vengono in seguito refertate dal docente di diagnostica per immagine dell’Università di Pisa.

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Foto 7 posizionamento del cane nel decubito latero-laterale

Foto 8 Posizionamento del cane nella corretta posizione . È possibile vedere il radiologico presente presso l’Ospedale didattico “Mario Modenato”

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Foto 9 parametri radiografici inseriti per una radiografia del torace

Foto 10 Lettore digitale presente presso l’ospedale didattico “Mario Modenato” dell’Università di Pisa

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Analisi statistiche

I dati statistici sono stati ricavati dal programma Graphpad Prism 6 ® per Mac, i test utilizzati sono i seguenti:

- È stata valutata la correlazione del gruppo 2 (PaO2/FiO2 compreso tra 200 e 300 mmHg) e gruppo 3 (PaO2/FiO2> 300 mmHg) con creatinina, urea, albumina, fosforo, ematocrito, potassio, calcio, PaO2/FiO2, A-a, SO2, PCO2, PaO2 con il Mann Whitney test, considerando significativi valori di p<0,005. - È stata valutata la correlazione tra il rapporto PaO2/FiO2 e la creatinina, urea e albumina con il Pearson test considerando significativi valori di p<0,05.

- È stato svolto il test One Way Anova tra i soggetti a cui è stato dato un punteggio di 1,2,3,4 in base al pattern polmonare e PaO2/FiO2, A-a, PCO2, SO2, PaO2, urea, creatinina e albumina.

- È stato svolto il test One Way Anova tra i soggetti deceduti per problematiche respiratorie, deceduti per altre cause e sopravvissuti con PaO2/FiO2, A-a, PCO2, SO2, PaO2, urea, creatinina, albumina e il punteggio attribuito in base all’aspetto delle lesioni polmonari .

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4.3 Risultati

4.3.1Casistica

Sono valutati 29 soggetti di specie canina ricoverati presso l’Unità di Terapia Intensiva dell’Ospedale Didattico Veterinario “Mario Modenato” per danno renale acuto (AKI). Sono stati inclusi soggetti di varie razze (vedi Tabella 1), maschi e femmine (vedi Tabella 2), di età compresa tra i 4 mesi e gli 11 anni (mediana 7 anni) (vedi Tabella 3). I cani sono stati ricoverati in Terapia Intensiva in media di 5 giorni (1-15 giorni)

Tabella 1 distribuzione delle varie razze nella popolazione in esame 4% 7% 4% _7% 7% 4% 11% 4% 11% 4% 4% 7% 4% 4% 7% 4% 7% 4%

Razze

Beagle Border Collie Hovawart Breton Boxer Whippett Golden retriver Rottweiler Pastore tedesco Weimaraner

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Tabella 2 Distribuzione del sesso

Tabella 3 percentuale dei pazienti suddivisi in base all’età 62% 24%

10% 4%

Sesso

Maschi Femmine Femmine sterilizzate Maschi castrati

7% 4% 4% 11% 15% 4% 15% 7% 18% 11% 4%

Età

4 mesi 1 anno 3 anni 4 anni 5 anni 6 anni 7 anni 8 anni 9 anni 10 anni 11 anni

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I pazienti pervenuti presso l’Ospedale Didattico per danno renale acuto presentano varie eziologie della malattia. 15 soggetti su 29 (51,7%) presentano danno renale acuto di origine tossinfettiva di cui 1 è risultato positivo al test MAT (Microscopic Agglutination Test) per la leptospirosi (L. icteroaemorragiae), 1 soggetto su 29 (3,4%) ha sviluppato AKI in seguito a colpo di calore, 2 soggetti su 29 (6,8%) sono stati ricoverati per sospetta intossicazione di cui uno in seguito all’ingestione accidentale di una dose eccessiva di ibuprofene, ed 11 pazienti su 29 (37,9%) presentano AKI su CKD, tra questi 2 soggetti con sindrome nefrosica.

Alla presentazione i valori ematici sono i seguenti:

Mediana Range (valori max e min) Valori di riferimento RBC (M/µL) 4,85 1,66-8,77 5,65-8,87 HTC (%) 29,3 11,4-54,5 37,3-61,7 Prot. Tot (g/dL) 6,5 5,1-12,8 5,8-7,8 Alb (g/dL) 2,8 2-5 2,6-4,1 Urea (mg/dL) 341 132-626 15-55 Crea (mg/dL) 9 4,8-19,7 0,6-1,5 Calcio (mg/dL) 10,65 5,7-14,2 8,7-11,8 Fosfati (mg/dL) 14,5 5,3-23,7 2,5-5 Potassio (mEq/L) 4,3 3-6,9 3,9-5,5

Tabella 4 Esami ematici del gruppo di studio. RBC=Eritrociti , HTC=ematocrito, Prot tot= proteine totali, Alb=albumina, Crea=creatinina

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I pazienti in AKI sono stati collocati nella propria categoria di appartenenza secondo le linee guida IRIS (Cowgill 2012) negli stadi AKI 1,2,3,4 o 5, tenendo in considerazione il valore di creatinina, la produzione urinaria e la necessità di terapia sostitutiva renale. È risultato che il 13,4% (1/29) dei soggetti appartengono allo stadio 3, il 55,2% (16/29) allo stadio 4, e il 41,4% (12/29) allo stadio 5.

Valori emogas analitici del gruppo di studio:

Mediana Range (valori max e min) Valori di riferimento PaO2(mmHg) 95,2 49,4-11,6 80,9-103 PCO2 (mmHg) 31,1 17,9-40,1 36-43,5 PaO2/FiO2 (mmHg) 453 235-552 >400 SaO2 (%) 99,7 75,7-101,8 98,5-99,2 A-a (mmHg) 24,9 12,7-68,8 0-10

Tabella 5 valori emogas analitici del gruppo di studio.

I pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi in base al rapporto PaO2/FiO2.

- Gruppo 1: comprende i soggetti con PaO2/FiO2 < 200 mmHg

- Gruppo 2 : comprende i soggetti con PaO2/FiO2 compresa tra 200 e 300 mmHg

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- Gruppo 3: comprende i soggetti con PaO2/FiO2> 300 mmHg

In particolare nessun soggetto è rientrato nel gruppo 1, mentre il 13,8% (4/29) appartiene al gruppo 2, e l’86,2% (25/29) al gruppo 3.

È stato assegnato inoltre un punteggio ai pazienti in base all’aspetto e alla gravità delle lesioni polmonari rilevato alla radiografia toracica (B. Kohn et al 2010):

-Grado 1: pattern interstiziale ai lobi caudali

-Grado 2 : pattern interstiziale ai lobi caudali con aumentata radiopacità per possibile lieve pattern alveolare sottostante

-Grado 3: pattern interstiziale reticolare micronodulare diffuso lieve/moderato -Grado 4: pattern interstiziale reticolare micronodulare diffuso grave con aree di consolidamento alveolare

Al 48,3% (14/29) dei pazienti è stato assegnato un punteggio di 1, al 31% (9/29) un punteggio di 2, al 13,8% (4/29) un punteggio di 3 e al 6,9% (2/29) un punteggio di 4 (Tabella 6).

Tabella 6 mostra la percentuale dei vari pattern polmonari riscontrati nel gruppo di studio

48,30%

31%

13,80%

6,90% Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

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PaO2 (mmHg) PaO2/FiO2 (mmHg) A-a (mmHg) SaO2 (%) PCO2 (mmHg) Grado 1 94,95 (55-116) 452 (264-552) 23,8 (12,8-61,2) 100,5 (86,5-101,7) 31,25 (25,5-40,1) Grado 2 96,8 (49,4-112) 461 (235-531) 24,9 (12,7-68,8) 99,8 (75,7-101,8) 29,1 (17,9-34,3) Grado 3 86,55 (51,3-99,2) 412 (244-472) 31,4 (19,9-64,8) 97,15 (84,5-100,5) 30,35 (28,6-34,2) Grado 4 68,2 (54,9-70,7) 299,5 (262-337) 50,4 (35-65,8) 86,6 (78,9-94,3) 34,7 (30,2-39,2)

Tabella 7 mostra in base al grado assegnato alle lesioni polmonari la mediana e il range dei valori degli indici di funzionalità respiratoria

Urea (mg/dL) Creatinina (mg/dL) Albumina (g/dL) Grado 1 315,5 (133-626) 8,1 (4,8-12,7) 2,95 (2,3-3,6) Grado 2 365 (132-434) 11 (6,8-19,7) 2,45 (2,2-3,5) Grado 3 299 (198-341) 7,55 (5,5-9,7) 2,65 (2,5-3,4) Grado 4 456 (344-568) 17,35 (16,7-18) 2,25 (2-2,5)

Tabella 8 mostra in base ai diversi gradi in cui sono suddivisi i pattern polmonari la mediana e il range di urea, creatinina e albumina

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Immagine 1 radiografia che mostra un aumento diffuso della radiopacità, riferibile a pattern interstiziale micronodulare-alveolare ( più grave ai lobi caudali). A questo paziente è stato assegnato un punteggio di 4.

Il 58,6% (17/29) dei pazienti reclutati sono stati sottoposti a terapia emodialitica intermittente presso il servizio di emodialisi e purificazione ematica veterinaria (SEPEV) dell’ospedale didattico “Mario Modenato” dell’Università di Pisa. Essi presentavano un valore di mediana per l’urea di 333 mg/dL (132-568), e un valore di mediana per la creatinina di 9 mg/dL (5,2-19,7).

Il 41,4% (12/29) dei soggetti è stato dimesso; tra questi il 25% (3/12) è stato dimesso con prognosi sfavorevole a causa della gravità della patologia. Il 51,8% (15/29) dei soggetti dello studio sono deceduti, tra questi il 73,3% (11/15) per cause polmonari. Tra i pazienti deceduti per cause polmonari al 36,4% (4/11) era stato assegnato, in base alla radiografia toracica, un

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punteggio di 1, al 27,3% (3/11) un punteggio di 2, al 18,2% (2/11) un punteggio di 3 ed infine al 18,2% (2/11) un punteggio di 4.

Infine al 6,9% (2/29) dei soggetti è stata effettuata l’eutanasia (vedi tabella 8)

I pazienti deceduti sono morti in media dopo 4,5 giorni dall’ inizio del ricovero (range 2-15 giorni ).

Tabella 8 mostra l’outcome dei pazienti

Tra i soggetti che hanno effettuato la dialisi la % di mortalità è del 58,8% (10/17), tra questi il 70% (7/10) è morto di cause polmonari.

45% 48%

7%

Outcome del gruppo di studio

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4.3.2Analisi statistiche

Mann-Whitney test sul valore di creatinina tra i due gruppi di studio

Dal test statistico Mann-Whitney test non è stata evidenziata una correlazione statisticamente significativa (p>0,005) dei valori di creatinina tra il gruppo 2 (PaO2/FiO2 compreso tra 200 e 300 mmHg) e 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg).

Figura 1 Mann-Withney test fra gruppo 2 (PaO2/FiO2 compresa tra 200 e 300

mmHg) e gruppo 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg) che mette in correlazione i valori di

creatinina gruppo 2 gruppo 3 0 5 10 15 20 25

p=0,3154

creat in in a mg /d L

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Mann-Whitney test sul valore dell’Urea tra i due gruppi di studio

Dal test statistico Mann-Whitney test non è stata evidenziata una correlazione statisticamente significativa (p>0,005) dei valori di Urea tra il gruppo 2 (PaO2/FiO2 compreso tra 200 e 300 mmHg) e 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg).

Urea gruppo 2 gruppo 3 0 200 400 600 800

p=0,3025

Ure a mg /d L

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Mann-Whitney test sul valore di albumina tra i due gruppi di studio

Dal test statistico Mann-Whitney test non è stata evidenziata una correlazione statisticamente significativa (p>0,005) tra i valori di albumina del gruppo 2 (PaO2/FiO2 compreso tra 200 e 300 mmHg) e 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg).

albumina gruppo 2 gruppo 3 0 2 4 6

p=0,0531

A lbum ina g/dL

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Mann-Whitney test sul valore dell’ematocrito tra i due gruppi di studio

Dal test statistico Mann-Whitney test non è stata evidenziata una correlazione statisticamente significativa (p>0,005) tra i valori dell’ematocrito del gruppo 2 (PaO2/FiO2 compreso tra 200 e 300 mmHg) e 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg).

mmHg) e gruppo 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg) che mette in correlazione i valori

dell’ematocrito gruppo 2 gruppo 3 0 20 40 60

p>0,999

e m a toc rit o %

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Mann-Whitney test sul valore del calcio tra i due gruppi di studio

Dal test statistico Mann-Whitney test non è stata evidenziata una correlazione statisticamente significativa (p>0,005) tra la concentrazione di calcio del gruppo 2 (PaO2/FiO2 compreso tra 200 e 300 mmHg) e 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg).

mmHg) e gruppo 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg) che mette in correlazione la

concentrazione di calcio gruppo 2 gruppo 3 0 5 10 15

p=0,7634

cal ci o mg /d L

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Mann-Whitney test sul valore di potassio tra i due gruppi di studio

Dal test statistico Mann-Whitney test non è stata evidenziata una correlazione statisticamente significativa (p>0,005) tra la concentrazione di potassio del gruppo 2 (PaO2/FiO2 compreso tra 200 e 300 mmHg) e 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg).

concentrazione di potassio gruppo 2 gruppo 3 0 2 4 6 8

p=0,4162

pot a s s io m E q/L

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Mann-Whitney test sul valore di fosforo tra i due gruppi di studio Dal test statistico Mann-Whitney test non è stata evidenziata una correlazione statisticamente significativa (p>0,005) tra la concentrazione di fosforo tra il gruppo 2 (PaO2/FiO2 compreso tra 200 e 300 mmHg) e 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg).

concentrazione di fosforo gruppo 2 gruppo 3 0 5 10 15 20 25

p=0,2291

fo s fo ro m g /d L

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Mann-Whitney test del valore di A-a tra i due gruppi di studio

Dal test statistico Mann-Whitney test è stata evidenziata una correlazione statisticamente significativa (p<0,005) dei valori di A-a tra il gruppo 2 (PaO2/FiO2 compreso tra 200 e 300 mmHg) e 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg).

mmHg) e gruppo 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg) che mette in correlazione i valori di A-a

gruppo 2 gruppo 3 0 20 40 60 80

p<0,0001

A-a mmHg

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Mann-Whitney test del valore di PCO2 tra i due gruppi di studio e

Dal test statistico Mann-Whitney test non è stata evidenziata una correlazione statisticamente significativa (p>0,005) dei valori di PCO2 tra il gruppo 2 (PaO2/FiO2 compreso tra 200 e 300 mmHg) e 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg).

PCO2 gruppo 2 gruppo 3 0 10 20 30 40 50

p=0,6831

PC O 2 mmHg

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Mann-Whitney test del valore di SO2 tra i due gruppi di studio

Dal test statistico Mann-Whitney test è stata evidenziata una correlazione statisticamente significativa (p<0,005) dei valori di SO2 tra il gruppo 2 (PaO2/FiO2 compreso tra 200 e 300 mmHg) e 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg).

mmHg) e gruppo 3 (PaO2/FiO2>300 mmHg) che mette in correlazione i valori di SO2

gruppo 2 gruppo 3 70 80 90 100 110

p<0,0001

SO 2 %

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Correlazione di Pearson tra PaO2/FiO2 e creatinina

Se consideriamo i valori di PaO2/FiO2 e creatinina di tutti i soggetti appartenenti allo studio essi mostrano una moderata correlazione negativa. Risultano infatti statisticamente correlati (p=0,0234) e la loro correlazione è di tipo negativa moderata (r=-0,4197).

Figura 13 Pearson test tra il valore di PaO2/FiO2 e la creatinina dei soggetti nello

studio 0 200 400 600 0 5 10 15 20 25

p=0,0234

PaO₂/FiO₂ creat in in a Pearson r r -0,4197 95% confidence interval -0,6814 to -0,06290 R squared 0,1762 P value P (two-tailed) 0,0234 P value summary *

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Correlazione di Pearson tra PaO2/FiO2 e l’urea

Se consideriamo i valori di PaO2/FiO2 e urea di tutti i soggetti appartenenti allo studio essi mostrano una moderata correlazione negativa. Risultano infatti statisticamente correlati (p=0,0272) e la loro correlazione è di tipo negativa moderata (r=-0,4099).

Figura 14 Pearson test tra il valore di PaO2/FiO2 e l’urea dei soggetti nello studio

0 200 400 600 0 200 400 600 800

p=0,0272

PaO₂/FiO₂ ur e a Pearson r r -0,4099 95% confidence interval -0,6750 to -0,05105 R squared 0,1680 P value P (two-tailed) 0,0272 P value summary *

(35)

Correlazione di Pearson tra PaO2/FiO2 e l’albumina

Se consideriamo i valori di PaO2/FiO2 e l’albumina di tutti i soggetti appartenenti allo studio essi mostrano una moderata correlazione positiva. Risultano infatti statisticamente correlati (p=0,0196) e la loro correlazione è di tipo positiva moderata (r=0,4386).

Figura 15 Pearson test tra il valore di PaO2/FiO2 e l’albumina dei soggetti nello

studio Pearson r r 0,4386 95% confidence interval 0,07831 to 0,6975 R squared 0,1923 P value P (two-tailed) 0,0196 P value summary *

Significant? (alpha = 0.05) Yes

0 200 400 600 0 2 4 6

p=0,0196

PaO₂/FiO₂ al b u mi n a

(36)

Test One Way Anova sul valore di creatinina tra i gradi assegnati in base all’aspetto delle lesioni polmonari

Considerati i valori di creatinina e i vari gradi assegnati al pattern polmonare dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,0070).

figura 16 Anova Test tra la creatinina e il grado assegnato ai pazienti in base al pattern polmonare ANOVA summary F 5,079 P value 0,0070 P value summary **

Are differences among means statistically significant?

(P < 0.05) Yes

R square 0,3787

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 0 5 10 15 20

p=0,0070

(37)

Test One Way Anova sul valore dell’Urea tra i gradi assegnati in base all’aspetto delle lesioni polmonari

Considerati i valori di urea e i vari gradi assegnati al pattern polmonare dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,4247).

figura 17 Anova Test tra l’urea e il grado assegnato ai pazienti in base al pattern polmonare

ANOVA summary

F 0,9651

P value 0,4247

P value summary ns

Are differences among means statistically significant? (P < 0.05) No

R square 0,1038

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 0 200 400 600 800

p=0,4247

Ure a mg /d L

(38)

Test One Way Anova sul valore di albumina tra i gradi assegnati in base all’aspetto delle lesioni polmonari

Considerati i valori di albumina e i vari gradi assegnati al pattern polmonare dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,1847).

figura 18 Anova Test tra il valore di albumina e il grado assegnato ai pazienti in base al pattern polmonare

ANOVA summary

F 1,765

P value 0,1807

P value summary ns

R square 0,1808

p=0,1847

al b u mi n a g /d L

(39)

Test One Way Anova tsul valore di PaO2 tra i gradi assegnati in

base all’aspetto delle lesioni polmonari

Considerati i valori di PaO2 e i vari gradi assegnati al pattern polmonare dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,2001).

figura 19 Anova Test tra la PaO2 e il grado assegnato ai pazienti in base al pattern

polmonare

ANOVA summary

F 1,664

P value 0,2001

P value summary ns

R square 0,1665

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 0 50 100 150

p=0,2001

Pa O 2 mmHg

(40)

Test One Way Anova sul valore di PaO2/FiO2 tra i gradi assegnati

in base all’aspetto delle lesioni polmonari

Considerati i valori di PaO2/FiO2 e i vari gradi assegnati al pattern polmonare dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,2004).

Figura 20 Anova Test tra la PaO2/FiO2 e il grado assegnato ai pazienti in base al

pattern polmonare

ANOVA summary

F 1,663

P value 0,2004

P value summary ns

R square 0,1663

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 0 200 400 600

P=0,2004

Pa

O

2

/F

iO

2 mmHg

(41)

Test One Way Anova sul valore di A-a tra i gradi assegnati in base all’aspetto delle lesioni polmonari

Considerati i valori di A-a e i vari gradi assegnati al pattern polmonare dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,3807).

figura 21 Anova Test tra A-a e il grado assegnato ai pazienti in base al pattern polmonare

ANOVA summary

F 1,067

P value 0,3807

P value summary ns

R square 0,1135

p=0,3807

A-a mmHg

(42)

Test One Way Anova sul valore di SO2 tra i gradi assegnati in

Considerati i valori di SO2 e i vari gradi assegnati al pattern polmonare dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,1314).

Figura 22 Anova Test tra SO2 e il grado assegnato ai pazienti in base al pattern

polmonare

ANOVA summary

F 2,058

P value 0,1314

P value summary ns

R square 0,1980

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3 Gruppo 4 0 50 100 150

p=0,1314

SO 2 %

(43)

Test One Way Anova sul valore di PCO2 tra i gradi assegnati in

Considerati i valori di PCO2 e i vari gradi assegnati al pattern polmonare dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,2103).

Figura 23 Anova Test tra PCO2 e il grado assegnato ai pazienti in base al pattern

polmonare

ANOVA summary

F 1,618

P value 0,2103

P value summary ns

R square 0,1626

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 0 10 20 30 40 50

p=0,2103

PC O 2 mmHg

(44)

Outcome del gruppo di studio

Test One Way Anova tra l’outcome e la creatinina

Se consideriamo i valori di creatinina e gli outcome dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,1831).

Figura 24 Anova Test tra la creatinina e l’outcome dei pazienti ( deceduti per cause respiratorie, deceduti per altre cause, sopravvissuti.

ANOVA summary

F 1,813

P value 0,1831

P value summary ns

R square 0,1224

deceduti (resp)

deceduti (no resp)

sopravvissuti 0 5 10 15 20

p=0,1831

(45)

Test One Way Anova tra l’outcome e l’urea

Se consideriamo i valori di urea e gli outcome dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,0144).

figura 25 Anova Test tra la urea e l’outcome dei pazienti (deceduti per cause respiratorie, deceduti per altre cause, sopravvissuti.

ANOVA summary

F 5,015

P value 0,0144

P value summary *

Are differences among means statistically significant? (P <

0.05) Yes

R square 0,2784

deceduti (resp)

sopravvissuti 0 200 400 600

p=0,0144

ur e a m g/dL

(46)

Test One Way Anova tra l’outcome e l’albumina

Se consideriamo i valori di albumina e gli outcome dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,3544).

figura 26 Anova Test tra l’albumina e l’outcome dei pazienti (deceduti per cause respiratorie, deceduti per altre cause, sopravvissuti).

ANOVA summary

F 1,081

P value 0,3544

P value summary ns

R square 0,07963

deceduti (resp)

sopravvissuti 0 1 2 3 4 5

p=0,3544

al b u mi n a g /d L

(47)

Test One Way Anova tra l’outcome e PaO2/FiO2

Se consideriamo i valori di PaO2/FiO2 e gli outcome dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,5120).

Figura 27 Anova Test tra PaO2/FiO2 e l’outcome dei pazienti (deceduti per cause

respiratorie, deceduti per altre cause, sopravvissuti).

ANOVA summary

F 0,6869

P value 0,5120

P value summary ns

R square 0,05019

deceduti (resp)

sopravvisuti 0 200 400 600

p=0,5120

Pa

O

2

/F

iO

2 mmHg

(48)

Test One Way Anova tra l’outcome e A-a

Se consideriamo i valori di A-a e gli outcome dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,5920).

Figura 28 Anova Test tra A-a e l’outcome dei pazienti (deceduti per cause respiratorie, deceduti per altre cause, sopravvissuti).

ANOVA summary

F 0,5349

P value 0,5920

P value summary ns

R square 0,03952

deceduti (resp)

sopravvissuti 0 20 40 60

p=0,5920

A-a mmHg

(49)

Test One Way Anova tra l’outcome e PaO2

Se consideriamo i valori di PaO2 e gli outcome dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,5054).

Figura 29 Anova Test tra PaO2 e l’outcome dei pazienti (deceduti per cause

ANOVA summary

F 0,7005

P value 0,5054

P value summary ns

R square 0,05113

deceduti (resp)

sopravvisuti 0 50 100 150

p=0,5054

Pa O 2 mmHg

(50)

Test One Way Anova tra l’outcome e PCO2

Se consideriamo i valori di PCO2 e gli outcome dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,8379).

Figura 30 Anova Test tra PCO2 e l’outcome dei pazienti (deceduti per cause

ANOVA summary

F 0,1780

P value 0,8379

P value summary ns

R square 0,01351

deceduti (resp)

sopravvisuti 0 10 20 30 40 50

p=0,8379

PC O 2 mmHg

(51)

Test One Way Anova tra l’outcome e SO2

Se consideriamo i valori di SO2 e gli outcome dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,8246).

Figura 31 Anova Test tra SO2 e l’outcome dei pazienti (deceduti per cause

ANOVA summary

F 5,015

P value 0,0144

P value summary *

Are differences among means statistically significant? (P < 0.05) Yes

R square 0,2784

deceduti (resp)

sopravvissuti 0 50 100 150

p=0,8246

SO 2 %

(52)

Test One Way Anova tra l’outcome e i gradi con cui sono stati suddivise le lesioni polmonari

Se consideriamo i gradi con cui sono state suddivisi i pattern polmonari e gli outcome dei soggetti appartenenti allo studio mediante il test statistico One way Anova, essi non mostrano una correlazione statisticamente significativa (p=0,4197).

Figura 32 Anova Test tra i gradi con cui sono stati suddivisi i pattern polmonari e l’outcome dei pazienti (deceduti per cause respiratorie, deceduti per altre cause, sopravvissuti).

ANOVA summary

F 0,8979

P value 0,4197

P value summary ns

Are differences among means statistically significant? (P <

0.05) No

R square 0,06460

deceduti (resp)

sopravvissuti 0 1 2 3 4

p=0,4197

gr a di in pa s e a l pa tt e rn polm ona re

(53)

Discussione e conclusioni

Da studi in medicina umana è risultato che il 55-86% di pazienti in AKI sviluppa un’insufficienza respiratoria, (Mehta et al 2002, Bouchard et Mehta 2009) peggiorandone così la prognosi. La combinazione di AKI ed ALI infatti determina una mortalità nell’uomo di circa 80% ( Paladino JD et al 2009). Questo ha spinto negli ultimi anni a studiare ed incrementare studi di ricerca sulla relazione tra danno renale acuto e danno polmonare acuto, in quello che viene definito negli anni ’50 “Polmone Uremico” (Bass e Singer 1950). Molti studi sperimentali sono stati effettuati su modelli animali al fine di comprendere al meglio la patogenesi della malattia.

Per quanto riguarda la presenza di tale legame, pochi sono i dati a disposizione in Medicina Veterinaria e si tratta di studi sperimentali. In uno studio retrospettivo la patologia respiratoria è presente in 1 cane su 3 con AKI stage IV e V alla presentazione in ospedale. La prevalenza della patologia respiratoria aumenta durante l’ospedalizzazione fino al 50 % dei cani (Thierrey Francey 2004). Lo studio presentato in questa tesi ha l’obiettivo di comparare la frequenza e la gravità delle alterazioni polmonari in soggetti in AKI, analizzare e comparare i dati ricavati dalla radiografia toracica e dall’emogasanalisi arterioso svolto su questi pazienti e correlare l’outcome con i vari parametri di funzionalità respiratoria e renale.

I soggetti inclusi nello studio risultano avere un’età mediana di 7 anni con un range molto ampio, dai 4 mesi agli 11 anni, sottolineando quindi che l’insorgenza di AKI si può verificare in soggetti di tutte le età. I fattori di rischio sono infatti molteplici e molti di essi indipendenti dall’età dell’animale. I cani maschi interi sono risultati leggermente prevalenti rispetto alle femmine. Inoltre vi è una maggiore incidenza di cani di razza rispetto ai meticci, il 93% dei cani, infatti, è di razza, ma non si è riscontrato una prevalenza di razze particolari: le più rappresentate risultano il pastore tedesco e il golden retriver, che non hanno superato una frequenza del 7 % e

(54)

questo dato può essere ricondotto principalmente alla ampia diffusione di tali razze in Italia.

Il 51,7% dei pazienti presentava AKI di origine tossinfettivo, il 3,4% aveva sviluppato AKI in seguito a colpo di calore, il 6,8% in seguito ad intossicazione e il 37,9% erano in fase di riacutizzazione di patologia renale cronica (AKI/CKD). Tra i pazienti con AKI di origine tossinfettivo, nella maggior parte dei casi non è stato possibile risalire all’eziologia della patologia. Solo uno di questi è risultato positivo al test MAT per la leptospirosi. Tra gli altri pazienti, molti presentavano comunque una sintomatologia, esame clinico, parametri ematobiochimici e di diagnostica per immagine riferibili a leptospirosi. In base a ciò è importante sottolineare che il test MAT, come descritto nelle guide lines per la leptospirosi (J.E Sykes et al 2010) è una tecnica difficile da standardizzare, l’interpretazione è infatti in qualche modo soggettiva e richiede una certa esperienza. Il test consiste nel mettere a contatto diluizioni seriali del siero del cane con l’antigene costituito da leptospire vive di sierovariante nota, e l’osservazione dell’agglutinazione, qualora siano presenti anticorpi specifici nel siero, tramite un microscopio a campo oscuro. Non è ancora presente inoltre un consensus su quale titolo dovrebbe essere utilizzato come cut-off per i risultati negativi. Inoltre è noto che nella prima settimana di malattia, i cani frequentemente risultano negativi al test MAT. Infatti cani affetti da leptospirosi possono mostrare segni clinici prima che sia possibile rilevare anticorpi nella prima settimana dall’infezione. Per questo motivo è consigliato ripetere l’esame 7-15 giorni dopo. Titoli falsi negativi si possono presentare inoltre se la sierovariante non è inclusa tra le diverse sierovarianti usate per effettuare il test. Nella diagnostica della leptospirosi nell’uomo vengono infatti utilizzate almeno 20 sierovarianti diverse. Mentre in medicina veterinaria vengono utilizzate 5-7 sierovarianti tra quelle maggiormente rilevate nel territorio italiano (J.E Sykes et al 2010).

Tutto ciò potrebbe spiegare la bassa prevalenza di positivi e i possibili falsi negativi alla diagnosi di leptospirosi tra i pazienti di questo studio.

(55)

I pazienti sono stati divisi nei vari stadi IRIS, tenendo in considerazione il valore di creatinina, la produzione urinaria e la necessità di terapia sostitutiva renale. È risultato che il 13,4% (1/29) dei soggetti appartengono allo stadio 3, il 55,2% (16/29) allo stadio 4, e il 41,4% (12/29) allo stadio 5. Nessun soggetto appartiene allo stadio 1 e 2. Ciò può essere spiegato in quanto tutti i pazienti si sono presentati in emergenza, con sintomatologia acuta e una presentazione clinica molto grave. Molti di questi in base alla gravità dei sintomi e degli esami ematici sono stati riferiti da colleghi libero professionisti che avendo già tentato una terapia medica senza alcun miglioramento hanno scelto per una terapia dialitica.

I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi in base al rapporto PaO2/FiO2 secondo la definizione del Dhoroty Russel Consensus di VetALI/ARDS (Pamela A. Wilkins et al 2007). Nessun soggetto al momento dell’ingresso in terapia intensiva era affetto da ARDS, il 13,7% (4/29) da ALI e l’86% (25/29) aveva un rapporto PaO2/FiO2 > 300 mmHg e secondo la definizione è stato considerato non affetto da patologia respiratoria. Sulla base della registrazione dei dati effettuata nel paziente ricoverato nell’Unità di Terapia Intensiva, sappiamo che alcuni di questi pazienti hanno successivamente sviluppato complicanze respiratorie compatibili con Vet ALI/ARDS.

Il nostro protocollo prevedeva la valutazione dei valori emogasanalitici in entrata e non durante il ricovero. Potrebbe essere interessante da valutare in futuro il trend dei parametri di funzionalità respiratoria nel tempo, durante il ricovero, considerando infatti che tra i soggetti deceduti la maggior parte (64,7% 7/17) è deceduta per cause polmonari.

Il 58,6% (17/29) dei soggetti dello studio è stato sottoposto a terapia dialitica intermittente. In medicina veterinaria la dialisi è utilizzata frequentemente in caso di insufficienza renale acuta, ed è indicata, in pazienti gravemente uremici e con una scarsa produzione urinaria (anurici o oligurici), e anche pazienti che hanno ricevuto un sovraccarico di fluidi (per esempio in caso di edema polmonare) o in iperpotassiemia. Inoltre la dialisi è indicata nei casi in cui ci siano sintomi associati all’uremia, o quando l’iperazotemia non migliora

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con le normali terapie mediche: in queste situazioni viene consigliata anche se la produzione urinaria è adeguata o aumentata (Bartges et al 2012).

La corretta funzionalità di ogni singolo organo e quindi le basi patogenetiche del cosiddetto “organ cross-talk” che coinvolge anche il rene-polmone dipendono da un appropriato metabolismo dell’ossigeno. Una patologia che coinvolge un singolo organo o più si manifesta spesso in un’alterazione della disponibilità di ossigeno ai tessuti (ipossia) o l’incapacità di questi di utilizzarlo (disossia) (Rosenberg et al 2006).

Come ormai è noto il rene è coinvolto in molti meccanismi di omeostasi, che si possono scompensare nel caso si sviluppi AKI. L’AKI ha infatti un enorme impatto sull’omeostasi polmonare, soprattutto sul bilancio idrico. In particolare nel caso di AKI anurica/oligurica si avrà un aumento dei fluidi corporei che andrà ad aumentare il precarico che a sua volta altera la gittata cardiaca. ll rene comunica con il polmone in molti modi: regola il bilancio acido-base (regolazione dell’uptake di ossigeno tissutale e funzionalità enzimatiche cellulari), aumenta la capacità di trasporto dell’ossigeno attraverso l’eritropoiesi (influisce sulla concentrazione di emoglobina e quindi sulla capacità di trasportare l’ossigeno) e regola la pressione ematica attraverso il sistema renina-angiotensina-aldosterone (determina una regolazione del tono vascolare con un aumento del postcarico che può determinare delle ripercussioni sulla gittata sistolica). È stata dimostrata una correlazione direttamente proporzionale tra la funzionalità renale e la funzionalità polmonare e cardiaca, ciò significa che se la funzionalità renale diminuisce obbligatoriamente anche la funzionalità polmonare e cardiaca diminuiscono secondo la seguente formula: disponibilità di ossigeno= (∫funzionalità renale)∗ funzionalità cardiaca. Il danno renale può quindi potenzialmente alterare la disponibilità di ossigeno e il suo utilizzo da parte di altri organi (Rajit K. Basu et al 2013).

Lo sviluppo stesso di ALI/ARDS compromette l’ossigenazione dei tessuti tra cui anche l’ossigenazione renale determinando un circolo vizioso e una progressione del danno renale e polmonare (Rajut K.Basu et al 2011) .

(57)

L’impatto dell’AKI sul polmone può essere osservato su più livelli. Uno dei maggiori effetti dell’AKI è l’alterazione del bilancio idrico polmonare. L’overload fluidico che si ha nel caso in cui i soggetti in AKI siano anurici o oligurici può alterare il bilancio idrostatico-oncotico nell’interstizio polmonare. L’infiammazione e il danno endoteliale che si può avere in pazienti con AKI altera a sua volta questo equilibrio. L’infiammazione inoltre è in grado di alterare l’espressione dei regolatori del gradiente fluidico ed elettrolitico polmonare determinando la downregulation dei recettori ENaC, della pompa NA/K ATPasi e delle acquaporine-5 risultando nell’accumulo di fluidi all’interno dell’alveolo (Rajut K.Basu et al 2011). È stato infatti proposto da Rajut K.Basu et al il termine edema polmonare nefrogenico.

L’edema polmonare si verifica quando il flusso attraverso la membrana alveolo-capillare è positivo. In condizioni normali, il fluido nello spazio alveolare è drenato dai vasi linfatici polmonari e trattenuto nello spazio interstiziale. Se la barriera alveolo-capillare è distrutta o se il volume idrico interstiziale aumenta fino a superare il 50%, si verifica il passaggio di fluido all’interno dell’alveolo. Il movimento idrico è dipendente sia dalla pressione idrostatica sia dalla pressione oncotica. Quest’ultima è determinata maggiormente dalla concentrazione ematica di proteine, tra cui l’albumina. L’ipoalbuminemia infatti riduce la pressione oncotica capillare favorendo quindi il passaggio di fluidi all’interno degli alveoli (Rajut K.Basu et al 2011). Essa può diminuire in caso di danno renale e anche in questo quindi il rene gioca un ruolo centrale.

In questo studio abbiamo quindi voluto considerare non solo i valori di Urea e Creatinina, indici della gravità del danno renale, ma anche il valore di albumina considerato il suo coinvolgimento nella patogenesi della formazione dell’edema polmonare.

Il quadro di edema nefrogenico precedentemente descritto, con alterazioni della barriera alveolare e alveolo capillare, può essere alla base di una alterazione dei parametri di funzionalità respiratoria tra cui PaO2/FiO2, A-a e SO2. In particolare il gradiente alveolo-arterioso (A-a) è una misura della

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differenza tra la concentrazione di ossigeno alveolare e la concentrazione di ossigeno nel sangue arterioso, ed è infatti un indice dell’integrità dell’unità alveolo-capillare ed indica la capacità di scambio dell’ossigeno tra questi due settori. Tale indice risulterà superiore rispetto al range di riferimento (0-15 mmHg) in soggetti che hanno sviluppato la patologia polmonare.

Dall’analisi statistica effettuata abbiamo voluto verificare se i due gruppi di studio (gruppo 2 con PaO2/FiO2 compresa tra 200 e 300 mmHg (soggetti con ALI), e gruppo 3 PaO2/FiO2>300 mmHg) differiscono in modo statisticamente significativo per quanto riguarda i parametri renali e respiratori.

Dall’analisi statistica tra i due gruppi risulta l’assenza di una differenza statisticamente significativa per i seguenti parametri : creatinina(p=0,1831), urea (p=0,3025) ematocrito (p>0,999), fosforo (p=0,2291), calcio (p=0,7634) e potassio (p=0,4162). Ciò significa che i soggetti che hanno sviluppato ALI e quelli che non lo hanno sviluppato non differiscono in modo statisticamente significativo per quel che riguarda i parametri esaminati. Per il valore di albumina il test risulta non significativo ma con un valore di p=0,0531 molto vicino al limite preso in considerazione (p<0,05), probabilmente a causa del numero esiguo di soggetti che appartengono al gruppo 2 rispetto al gruppo 3. Nello studio di Le Boedec del 2012 infatti risulta una differenza statisticamente significativa del valore dell’albumina tra i soggetti in ALI e quelli in assenza di patologia respiratoria sottolineando l’importanza dell’albumina nella patogenesi dell’edema polmonare.

L’analisi statistica con A-a (p<0,001), SO2 (p<0,001) è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi. Quindi nello stesso tempo vi è una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di studio non solo per quanto riguarda PaO2/FiO2 su cui si è basato il parametro di suddivisione dei soggetti ma anche per gli altri parametri di funzionalità respiratoria. I soggetti in ALI presentano infatti valori più elevati di A-a e valori inferiori di SO2 rispetto ai soggetti in assenza di patologia respiratoria come ci saremmo aspettati. A conoscenza degli autori, questo è il primo lavoro in cui vengono esaminati tali parametri.

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Abbiamo effettuato il test statistico di correlazione di Pearson tra la PaO2/FiO2 e i valori di creatinina, urea e albumina per verificare come in base alla gravità della patologia respiratoria indicata con ridotti valori di PaO2/FiO2 vi sia correlazione con la gravità della patologia renale.

L’analisi statistica di correlazione di Pearson ha evidenziato una moderata correlazione negativa (p=0,0234 r=-0,4197) tra i valori di creatinina e PaO2/FiO2. Infatti all’aumentare del valore della creatinina diminuisce in modo statisticamente significativo la PaO2/FiO2 come ci si aspetterebbe. Lo stesso test ha evidenziato una moderata correlazione negativa (p=0,0272 r=-0,4099) tra l’urea e PaO2/FiO2. All’aumentare dell’urea, PaO2/FiO2 diminuisce in modo statisticamente significativo. I risultati di tali test statistici sono concordi a quanto ci saremo aspettati, all’aumentare della gravità della patologia renale aumenta anche la gravità della patologia respiratoria, il parametro respiratorio valutato (PaO2/FiO2) infatti risulta diminuito in modo statisticamente significativo all’aumentare del valore di urea e creatinina. Il test statistico svolto tra i valori dell’albumina e PaO2/FiO2 ha mostrato una moderata correlazione positiva (p=0,0196 r= 0,4386). Al diminuire del valore dell’albumina infatti diminuisce in modo statisticamente significativo la PaO2/FiO2. Ciò potrebbe confermare il coinvolgimento dell’albumina nella patogenesi del danno polmonare acuto.

Abbiamo deciso di assegnare ad ogni paziente un punteggio da 1 a 4 sulla base di quanto riportato B. Kohn et al 2010 in relazione all’aspetto ed alla gravità delle lesioni polmonari. Alla maggior parte dei pazienti (48,3% 14/29) è stato assegnato il grado 1 corrispondente alla presenza di un pattern interstiziale ai lobi caudali, al 31% (9/29) il grado 2 (pattern interstiziale ai lobi caudali con un aumento della radiopacità probabilmente riferibile ad un lieve pattern alveolare), al 13,8% 4/29 il grado 3 (pattern interstiziale reticolare micronodulare diffuso lieve/moderato), ed infine al 6,9% 2/29 il grado 4 (pattern interstiziale reticolare micronodulare diffuso grave con aree di consolidamento alveolare). Questa suddivisione ci ha permesso di effettuare il test statistico One way Anova tra i diversi gradi assegnati in base alle

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lesioni polmonari e la creatinina (p=0,0070), urea (p=0,4247), albumina (p=0,1847), PaO2/FiO2 (0,2041), PaO2 (0,2001), PCO2 (0,2103), SO2 (0,1314), A-a (0,3807). Volevamo infatti verificare se la gravità delle lesioni polmonari osservate alla radiografia toracica corrisponde alla gravità della patologia renale e respiratoria considerando i valori emogasanalitici.

L’edema interstiziale nel polmone si verifica quando: da una parte il fluido si accumula nell’interstizio per una quantità maggiore del 50% e dall’altra quando viene meno la barriera alveolare e l’alveolo si riempie di liquido. Tutti questi meccanismi potrebbero esprimersi nella presenza di una correlazione tra il valore del gradiente alveolo arterioso e il pattern radiografico polmonare. Anche se dal test statistico non risulta una correlazione significativa, è possibile valutare dal grafico ricavato che il valore A-a è tendenzialmente maggiore nei soggetti a cui è stato attribuito un punteggio di 4 rispetto agli altri. Ciò può trovare spiegazione in tale patogenesi.

Solamente il test che considera il valore di creatinina è statisticamente significativo. Il valore di creatinina è risultato infatti statisticamente più alto in soggetti appartenenti al grado 4 in cui l’aspetto polmonare risulta più grave rispetto ai gradi inferiori. Contrariamente a quanto ci si aspetterebbe i parametri respiratori valutati non risultano statisticamente significativi se comparati alla gravità delle lesioni polmonari osservate alla radiografia. Non è stato possibile identificare un pattern polmonare prevalente nei soggetti con PaO2/FiO2 <300 mmHg, poiché ad ognuno dei 4 soggetti in ALI è stato assegnato un punteggio in base al pattern polmonare diverso. Secondo lo studio effettuato da Le Boedec et al nel 2012, il pattern polmonare prevalente in soggetti che sviluppano ALI/ARDS è un pattern alveolare. In questo studio non è possibile confermare o smentire tale dato a causa del numero esiguo di soggetti che hanno sviluppato la patologia polmonare. Un soggetto su 4 (25%) presentava infatti un pattern interstiziale ai lobi caudali, 1 soggetto su 4 (25%) presentava un pattern interstiziale ai lobi caudali con aumentata radiopacità probabilmente per lieve pattern alveolare sottostante, 1 soggetto su 4 (25%) presentava pattern interstiziale

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reticolare micronodulare lieve/moderato, e un soggetto su 4 (25%) presentava un pattern interstiziale reticolare micronodulare grave con aree di consolidamento alveolare.

In base all’outcome i soggetti sono stati divisi in tre gruppi, sopravvissuti (41,4% 12/29), deceduti per complicanze polmonari (37,9% 11/29 ) e deceduti per altre cause (20,7% 6/29).

È stata valutata la correlazione mediante test One Way Anova con i vari parametri renali e respiratori per studiare se vi è correlazione tra i soggetti deceduti per cause polmonari e i valori di funzionalità renale e respiratoria rispetto ai sopravvissuti e ai deceduti per altre cause. I soggetti deceduti per cause non respiratorie risultano avere un valore di urea significativamente più alto rispetto ai sopravvissuti e deceduti per cause respiratorie. Per quel che riguarda il resto non si sono evidenziate differenze statisticamente significative con gli altri parametri presi in considerazione. È risultata infatti una correlazione statisticamente significativa solamente con l’urea (p=0,0144). In questo caso il nostro scopo era quello di andare a studiare la correlazione tra sopravvivenza, alterazioni polmonari e Urea. Il risulatato del test statistico è contrario a quanto ci aspettavamo. Per valutare in modo corretto la sopravvivenza in questi pazienti sarebbe necessario fare altre correlazioni valutando altre comorbilità ed utilizzare scale predittive come la SPI II, ma questo esula dallo scopo del lavoro. Anche la gravità delle lesioni polmonari osservate alla radiografia toracica non è correlata in modo statisticamente significativo con l’outcome dei pazienti, suggerendo quindi che non è possibile formulare una ipotesi prognostica in cani in AKI basata sulla diagnosi radiografica di disfunzione polmonare. Tale concetto era già stato espresso da Le Boedec nel 2012. È importante comunque sottolineare anche se il test è risultato statisticamente non significativo che ai soggetti deceduti per cause respiratorie era stato assegnato un punteggio superiore rispetto agli altri gruppi (vedi figura 32).

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La mortalità complessiva dei soggetti che si sono presentati con AKI è stata del 58,6% (17/29), conforme a quanto è stato riportato in letteratura (53-60%) (Linda Ross 2011).

Tra i 17 soggetti che hanno effettuato dialisi il 41% (7/17) è sopravvissuto, il 41% (7/17) è deceduto per cause polmonari e il 17,6% (3/17) è deceduto per altre cause. Per quanto riportato in letteratura la percentuale di sopravvivenza media dei pazienti affetti da AKI sottoposti ad emodialisi si attesta intorno al 41-52%; tuttavia è riportato che tale percentuale sia strettamente influenzata dalla causa scatenante l’insufficienza renale. Infatti, cause emodinamiche e metaboliche presentano una sopravvivenza compresa tra 40-72%, cause infettive una percentuale variabile tra 58-100%, percentuale che tende ad abbassarsi ad un 20-40% nel caso di agenti tossici come il glicole etilenico (Segev G. et al 2008). In questo studio non abbiamo valutato la % di sopravvivenza in pazienti sottoposti a trattamenti emodialitici in relazione all’eziologia, ma la % di soggetti deceduti per cause polmonari (41,2% 7/17). Secondo quanto riportato in letteratura infatti la metà dei soggetti deceduti muoiono per complicazioni extrarenali, come pancreatiti e complicanze respiratorie (Joe Bartges et al 2011). Segev nel suo studio aveva predetto l’importanza di un possibile sviluppo di patologia polmonare in soggetti in dialisi includendolo tra i parametri da considerare per predire l’outcome di questi pazienti (Segev 2008). È infatti noto che l’emorragia polmonare è una potenziale complicazione in cani con leptospirosi o conseguente anche all’utilizzo di anticoagulanti durante il trattamento (Greenlee et al 2004). L’edema polmonare si può verificare come conseguenza di un’ eccessiva reidratazione del soggetto in caso di oliguria o anuria. Inoltre l’uremia stessa aumenta la permeabilità vascolare polmonare (Rabb et al 2003). Nonostante ciò in nessuno studio viene indicata la % di mortalità per cause polmonari in soggetti in terapia dialitica.

È importante sottolineare che tra i soggetti deceduti per cause polmonari il 54,5% (6/11) dei soggetti è deceduto per emorragia polmonare. Nel cane è stata recentemente identificata una sindrome emorragica polmonare