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Relazione tra durata del sonno e riflessione dell?onda sfigmica in individui esposti ad elevati livelli di rumore aeroportuale: lo studio SERA-CV

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INDICE

RIASSUNTO

Pag. 3

CAPITOLO 1. INTRODUZIONE

Pag. 7

1.1. Risposte fisiologiche al rumore acuto e allo stress

Pag. 8

1.2. Esposizione notturna al rumore e disturbi del sonno

Pag. 11

1.3. Esposizione notturna al rumore e sistema cardiovascolare

Pag. 14

1.3.1. Ipertensione Pag. 17

1.3.2. Cardiopatia ischemica Pag. 20

1.3.3. Aterosclerosi Pag. 21

1.3.4. Funzione endoteliale Pag. 22

1.4. Rigidità arteriosa e sistema cardiovascolare

Pag. 25

CAPITOLO 2. SCOPO DELLO STUDIO

Pag. 29

CAPITOLO 3. MATERIALI E METODI

Pag. 31

3.1. Popolazione dello studio

Pag. 31

3.2. Procedure dello studio

Pag. 32

3.2.1. Anamnesi ed esame obiettivo Pag. 32 3.2.2. Misurazione della pressione arteriosa Pag. 33 3.2.3. Misurazione della rigidità arteriosa ed AIx Pag. 33 3.2.4. Valutazione del ritmo sonno-veglia Pag. 34

(2)

2

3.3. Analisi statistica e calcolo del campione

Pag. 35

CAPITOLO 4. RISULTATI

Pag. 36

4.1. Caratteristiche cliniche della popolazione

Pag. 36

4.2 Parametri vascolari ed actigrafici

Pag. 38

4.3 Correlazioni

Pag. 41

4.3.1 F attori determinanti l’Augmentation Index Pag. 41

5 DISCUSSIONE

Pag. 44

6 CONCLUSIONI

Pag. 48

(3)

3

RIASSUNTO

Introduzione

La World Health Organization (WHO) e la European Environment Agency (EEA) stimano che circa un quarto della popolazione europea sia esposta a livelli di rumore ambientale che possono provocare effetti pericolosi alla salute. Il ruolo del rumore come inquinante ambientale che compromette la salute è sempre più riconosciuto.

Mentre il rumore acuto interferisce con la comunicazione, causa disturbi del sonno e malessere, l’esposizione al rumore cronico sembra essere associata con compromissione dello stato di salute. Studi hanno dimostrato un significativo aumento della pressione arteriosa negli adulti (HYENA) 1 e nei bambini (RANCH) 2, un aumento dell’utilizzo di farmaci per le patologie cardiovascolari 1ed un aumento delle patologie cardiache e degli ictus 3.

In particolare, rispetto alle altre fonti di rumore ambientale, il rumore da traffico aeroportuale è risultato essere associato a un profilo cardiovascolare più compromesso, e in particolare ad un aumento della prevalenza dell’ipertensione (fig 1). 4.

(4)

4

Figure 1 (A) associazione dose risposta tra rumore del traffico e patologia cardiovascolare (B) relazione dose risposta tra esposizione inquinamento aereo e mortalità cardiovascolare

Scopo della tesi

Lo scopo della tesi è quello di valutare se la perdita di sonno associata al rumore aeroportuale eserciti effetti dannosi sulla funzione vascolare, in una popolazione di individui esposti a elevati livelli di rumore aeroportuale e residenti nella città di Pisa, in Via Cariola e Carrareccia

Metodi

Per questo studio trasversale caso-controllo sono stati reclutati 23 individui esposti ad elevati livelli di rumore aeroportuale (E) e co nfrontati con 32 individui non esposti (NE).

(5)

5

Sono state rilevati i seguenti parametri vascolari: Pulse wave velocity (PWV), pressione centrale (BP), augmented pressure (AP), augmentation index (AIx) mediante tonometria ad applanazione; durata totale del sonno (total sleep time - TST), veglia infrasonno (wake after sleep onset - WASO) e efficienza di sonno (sleep efficiency – SE) sono state valutate mediante actigrafia per 7 giorni.

Risultati

I pazienti esposti hanno mostrato TST (7.2 ± 1.8 h vs 7.10 ± 1.31 con p= 0.91), WASO (49.5 ± 46 vs 45.6 ± 30.4, p = 0.64) e SE (89.2 ± 11.0 vs 90.0 ± 6.9, p = 0.69) simili rispetto ai pazienti non esposti.

I pazienti esposti hanno mostrato Augmented pressure (11.7 ± 6.9 vs 7.1 ± 8.0, p = 0.03) ed Aix (2612.3 vs 14.915.6, p=0.006) più elevati rispetto ai non esposti, in presenza di PWV, pressione arteriosa media e frequenza cardiaca simili.

Nell’analisi univariata nel gruppo E, Aix è risultato inversamente associato ad altezza (r = -0.55, p = 0.009) e TST (r = -0.65, p = 0.002), tende a correlare con età (r = 0.41, p =0.05) ma non con pressione arteriosa media (r =0.14 , p = 0.52), PWV (r = 0.23, p = 0.29) e frequenza cardiaca (r = -0.22 , p= 0.33).

Nel gruppo dei NE, l’Aix è risultato correlato in maniera significativa ed inversa con TST (r = -0.49 , p = 0.01 ) e HR (r = -0.54 , p = 0.006), ed in maniera diretta con età (r = 0.84 , p = < 0.001 ), PAM (r = 0.61, p = 0.001), PWV (r = 0.61, p = 0.001) e BMI (r = 0.53, p = 0.008)

Nel modello di regressione multipla nel gruppo E che considera Aix come variabile dipendente e, come fattori confondenti, età , sesso, altezza, HR, PAM e durata media di sonno, solo l’altezza (r = 0.08, p = 0.04) e la durata media di sonno (r = 0.13, p =0.01) rimanevano associate all’Aix in maniera significativa

Al contrario nel gruppo NE le uniche variabili indipendenti dell’Aix sono risultate solo la HR (R 0.05, p 0.04) e l’età (R 0.05, p 0.04)

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6

Conclusioni

In una popolazione di individui esposti a elevati livelli di rumore aeroportuale

l’augmentation index è risultato essere correlato direttamente alla durata del sonno in pazienti esposti ad elevati livelli di rumore aeroportuale

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7

CAPITOLO 1. INTRODUZIONE

Il rumore del traffico e l'inquinamento atmosferico rappresentano i due più importanti fattori di rischio ambientali nelle società urbanizzate

.

L

a World Health Organization (WHO) stima che nei paesi dell’Europa Occidentale ad alto reddito (340 milioni di persosne), almeno 1 milione di anni di salute siano persi ogni anno a causa del rumore ambientale 5.

L’esposizione al rumore interferisce negativamente sulla salute dell’individuo sia a breve termine, agendo sulla comunicazione, sul benessere e sulla qualità e durata del sonno, che a lungo termine, agendo a livello del sistema cardiovascolare e del sistema nervoso autonomo.

E’ stato ampiamente dimostrato che, a parità di livello di rumore, la percentuale di soggetti che presenta malessere e disturbi del sonno è più alta per il rumore generato dagli aerei, rispetto al rumore generato dal traffico stradale e ferroviario (Figura 2).4

Figura 2 Percentuale di persone intensamente disturbati dal rumore aereo, stradale e ferroviario (Miedema and Oudcshoorn).4

(8)

8

Il traffico aereo, e di conseguenza l’inquinamento acustico prodotto dagli aerei, continua ad aumentare in tutto il pianeta secondo recenti previsioni fornite dalla Associazione Internazionale Trasporti aerei, preannunciando un sempre più importante impatto dato da inquinamento acustico ed ambientale sulla salute della popolazione.

1.1. Risposte fisiologiche al rumore acuto e allo stress

L’esposizione al rumore determina un impatto negativo sull’organismo agendo a livello di numerosi organi e apparati. La risposta al rumore acuto sembra esse re mediata principalmente dal rilascio di ormoni dello stress, come ad esempio le catecolamine, con conseguente alterazione del tono autonomico: questi fenomeni provocano alterazioni nella funzione endoteliale, rilascio di fattori pro-coagulanti che favoriscono fenomeni protrombotici, un incremento della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e della gittata sistolica.6, 7

Molti studi condotti sull’argomento hanno dimostrato che gli effetti del rumore acuto si verificano anche a livelli relativamente bassi di rumore ambientale, quando questo disturba la concentrazione, il riposo o il sonno.8

In accordo con il modello di reazione al rumore introdotto da Babisch, sono state teorizzate due possibili vie attraverso le quali il rumore indurrebbe effetti avversi sulla salute, una via diretta ed una indiretta. 6. La via diretta è attivata dalla interazione tra nervo acustico e strutture del sistema nervoso centrale. La via indiretta rappresenta la percezione cognitiva del suono e la conseguente attivazione corticale e la risposta emozionale coinvolta. E’ importante sapere comunque che recenti studi hanno dimostrato che gli effetti avversi sulla funzione vascolare sarebbero completamente indipendenti dalla percezione personale del

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9

rumore 9. Infatti, sembra che l’attivazione di questi sistemi or monali (autonomico ed

endocrino) coinvolga la sola attivazione di strutture sub-corticali del cervello, senza coinvolgimento di strutture corticali e quindi della percezione cognitiva del rumore.

Entrambe le vie (diretta, a partire dal nervo acustico, e indiretta, legata alla percezione cognitiva del rumore) possono innescare le risposte fisiologiche allo stress, che coinvolgono l'ipotalamo, il sistema limbico, e il sistema nervoso autonomo attraverso l'attivazione dell'asse ipotalamo- ipofisi-surrene e l'asse simpatico-adreno- midollare. Questo innesca una cascata di effetti, compreso l'aumento della frequenza cardiaca e dei livelli di ormoni dello stress (cortisolo, adrenalina e noradrenalina) 10.In particolare, sono state ipotizzate 4 vie attraverso le quali il rumore esplica la sua azione a livello sistemico: la perturbazione del sistema nervoso autonomo e/o attivazione simpatoadrenergica; rilascio di mediatori pro- infiammatori, lipidi modificati o fosfolipid i ed attivazione delle popolazioni leucocitarie; disfunzione endoteliale causata dallo stress ossidativo; attivazione di percorsi pro-trombotici 11.

La Figura 312, 13 rappresenta uno schema proposto per riassumere gli effetti del rumore sull'organismo.

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Figura 3 Meccanismi fisiopatologici proposti per la patologia cardiovascolare indotta dall’inquinamento acustico ed ambientale da traffico

E’ stato dimostrato che gli effetti del rumore non solo sono dipendenti dall’intensità del suono, ma anche dallo spettro di frequenza, dall'andamento temporale del suono e dalle attività individuali che sono disturbate.

Pertanto, studi epidemiologici effettuati in condizioni reali di vita possono fornire la base per una valutazione quantitativa del rischio, a condizione che ci sia un adeguato controllo delle variabili di esposizione e di confondimento. Altre fonti di rumore possono agire come fattori confondenti e/o modificatori degli effetti sulla associazione di interesse.14

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1.2. Esposizione al rumore notturno e disturbi del sonno

Il sonno è un processo complesso e attivo che comprende molte funzioni fisiologiche vitali ed è fondamentale per il recupero e la preparazione per il periodo di veglia successivo. Il rumore può indurre cambiamenti nel tracciato EEG o in variabili autonomiche, comunemente chiamati arousal o attivazioni fasiche; affinchè si verifichi un arousal è necessaria la comparsa del ritmo alfa nel tracciato EEG di almeno 15 secondi e che il soggetto non ne abbia esperienza cosciente. Anche nel sonno normale sono presenti episodi simili a tali micro-risvegli, quando disturbato da cause differenti dal rumore, come nelle apnee notturne, ma è stato dimostrato come i risvegli EEG dovuti al rumore disturbino maggiormente il sonno rispetto a quelli spontanei e quindi saranno vissuti coscientemente e, in seguito, ricordati più spesso. Studi clinici hanno dimostrato come in soggetti esposti al rumore degli aeroplani che sorvolano le case vi siano arousals nel 10.3% degli intervalli esaminati in assenza di rumore aereo e 14.3% negli intervalli in presenza di rumore generato dagli aerei.15

È inoltre noto che la deprivazione acuta e cronica di sonno o la sua frammentazione sono associate ad una inadeguata secrezione pancreatica di insulina,16 diminuita sensibilità all’insulina,17

modificazioni nei ormoni regolatori dell’appetito,18 e aumento del tono simpatico e della disfuzione endoteliale 19; inoltre il sonno breve abituale (<6 ore per notte) è associato con lo sviluppo di obesità,20, 21 diabete,21 ipertensione,22 malattie cardiovascolari,23 e porta ad un aumento della mortalità,24, 25 sottolineando l’importanza di un sonno indisturbato di sufficiente durata per la salute in generale e in particolare per il benessere cardiovascolare.

Pertanto, il disturbo del sonno è considerato il più severo effetto dell’esposizione al rumore ambientale.26

Mentre l'esperienza cosciente del rumore potrebbe essere la fonte primaria delle reazioni di stress durante il giorno nei soggetti in veglia, la risposta biologica inconscia durante la notte in soggetti addormentati potrebbe avere una rilevanza clinica anche in caso di

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esposizione livelli di rumore molto bassi, e quindi potrebbe svolgere un ruolo importante nella fisiopatologia degli effetti cardiovascolari, in particolare attraverso interruzioni di ciclo sonno-veglia, variazione diurna e perturbazione di periodi di tempo critici per il riposo fisiologico e mentale 6.

La reazione dell'organismo al rumore non si ba sa sul principio del tutto o nulla, ma è al contrario finemente regolata e va da una reazione vegetativa isolata, come l’aumento della frequenza cardiaca, ad una eccitazione corticale completa con il ripristino dello stato di veglia cosciente; i risvegli corticali sono regolarmente associati con i risvegli vegetativi e forti attivazioni corticali sono associati a più lunghe e più severe attivazioni vegetative.27, 28 Il grado dell’eccitazione dipenderà sia dal numero degli eventi rumorosi e dalle loro caratteristiche acustiche,29 che da fattori situazionali, in particolare la fase del sonno in cui si verifica l’evento30

, e dalla suscettibilità al rumore del soggetto esposto.31

Ripetuti risvegli riducono la qualità del sonno attraverso cambiamenti nella struttura di quest’ultimo, compresa la sua ritardata insorgenza e risvegli precoci, minori movimenti rapidi degli occhi durante il sonno profondo, ed aumentano il tempo trascorso in stato di veglia e nelle fasi più superficiali del sonno.29, 30

Sebbene questi effetti non siano specifici per il rumore, diversi studi dimostrano inequivocabilmente che il rumore prodotto dal traffico ca usa disturbi del sonno con compromissione di performance, benessere e funzioni cardiovascolari durante il periodo di veglia successivo.

Inoltre sembra che i soggetti cronicamente esposti al rumore sviluppano un fenomeno di tolleranza; ad esempio, la probabilità che il rumore provochi effetti fisiologici è generalmente maggiore nei primi giorni di esposizione rispetto ai successivi. Questo fenomeno è biologicamente plausibilie, ma non è mai stato definitivamnete confermato in uno contesto sperimentale. In altri contesti, tuttavia, può accadere il contrario, e cioè che la seconda esposizione possa causare effetti maggiori della prima, fenomeno conosciuto come priming 9. Purtroppo, poco si sa circa le differenze individuali nella capacità di abituarsi al rumore. È importante sottolineare che le attivazioni del sistema nervoso

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vegetativo hanno dimostrato di andare incontro al fenomeno della tolleranza a livelli molto minori di rumore rispetto a quelle corticali.29

La risposta cardiovascolare che si verifica durante i disturbi del sonno indotti dal rumore è un punto cardine delle alterazioni fisiologiche causate da quest’ultimo. Durante il sonno, la frequenza cardiaca media e la pressione arteriosa sistolica e diastolica media sono di norma controllate. Gli indicatori di risposta ai singoli eventi rumorosi sono rappresentati dagli istantanei cambiamenti nella variabilità della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. È stato scoperto che il rumore intermittente durante la notte induce una risposta cardiaca bifasica e una transitoria costrizione dei vasi periferici contemporaneamente ad una breve attivazione fasica nel tracciato EEG, in assenza di altre modificazioni comportamentali.

Tale risposta cardiaca bifasica inizia con un incremento della frequenza cardiaca, probabilmente dovuta ad una inibizione fasica del centro parasimpatico cardio- inibitorio, seguito successivamente da un decremento compensatorio della stessa a causa di una diminuzione nell’attività simpatica. La risposta vasocostrittrice è dovuta ad una stimolazione simpatica periferica provocata dal riflesso uditivo. Più recentemente è stato dimostrato che cambiamenti della pressione arteriosa possono essere indotti da rumori che si verificano improvvisamente.32 Il dato fondamentale è che nessuna delle risposte cardiovascolari mostra un adattamento al rumore anche dopo esposizioni prolungate, mentre quello soggettivo sopraggiunge nell’arco di pochi giorni. Pertanto l’esposizione al rumore notturno sembra essere più rilevante nella genesi di patologie cardiovascolari rispetto alla esposizione diurna, probabilmente per la ripetuta attivazione autonomica che è stato dimostrato avere un grado di tolleranza minore rispetto alla attivazione corticale. Inoltre è interessante notare che i cambiamenti rumore- indotti nella frequenza cardiaca dipendono dal picco del livello dell’evento rumoroso, ma non dalla fase EEG del sonno in cui si verificano.15

Dunque, visto che le risposte fisiologiche non vanno incontro ad un adattamento e che queste risposte autonomiche sono una normale reazione a questo tipo di stimoli, la domanda è se l’esposizione prolungata e ripetuta al rumore ambientale possa causare conseguenze negative durature per la salute dell’organismo.

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1.3. Esposizione al rumore notturno e fattori di rischio

cardiovascolari

Sempre più studi epidemiologici indicano che l’esposizione notturna al rumore potrebbe essere più dannosa per la funzione del sistema cardiovascolare rispetto all’esposizione diurna.

Due recenti studi hanno dimostrato che il rumore notturno correla in maniera dose-dipendente con la disfunzione endoteliale, l’incremento di pressione arteriosa e con la cattiva qualità del sonno in soggetti sani 9 e in pazienti con malattia coronarica o con fattori di rischio cardiovascolare 9 (Figura 4)

FIG 4 Effetti del rumore notturno aeroportuale sulla pressione arteriosa sistolica e s ulla qualità del sonno

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In una meta-analisi si è concluso che il rischio di sviluppare ipertensione dovuto al rumore degli aeromobili era 1,26 per ogni incremento di 5 dB.33 Il più alto livello di evidenza era per l'associazione tra il rumore ambientale e cardiopatia ischemica.

In un’altra metanalisi è stato dimostrato che il rischio di cardiopatia ischemica aumenta di 1.09 ogni incremento di 5dB.33 Nell'ambito degli studi non c'era nessun indice di aumento del rischio per i soggetti che vivevano in zone con una pressione sonora media giornaliera di livello inferiore a 60 dB. Per livelli di rumore superiori, tuttavia, sono stati costantemente trovati livelli di rischio più elevato.34

Per quanto riguarda l’esposizione al rumore aeroportuale, lo studio HYENA (“Hypertension and Exposure to Noine near Airports”), che ha valutato lo stato di salute di 4861 individui tra i 45 e i 70 anni che vivevano in prossimità di 6 grandi aeroporti europei, ha rilevato un incremento significativo nella pressione arteriosa all’aumentare del rumore notturno35 , ma nessuna associazione significativa per l’esposizione diurna.

Ripetuti arousals in coloro che sono esposti a livelli rilevanti di rumore ambientale per prolungati periodi di tempo36, 37 possono impedire il normale decremento della pressione arteriosa che avviene durante la notte (il fenomeno del “dipping”) e che sembra rivestire un ruolo importante per l’omeostasi del sistema cardiovascolare e per il benessere a lungo termine 38 e contribuire quindi al rischio di sviluppare ipertensione arteriosa.

Un recente studio svizzero ha dimostrato un effetto negativo sulla pressione arteriosa del rumore ferroviario, il quale era molto più fortemente associato ad una esposizione notturna rispetto a quella diurna.39

Nelle linee guida sul rumore notturno per l’Europa pubblicate dalla WHO nel 2009, il livello di esposizione al rumore viene associato a conseguenze negative sulla salute che vanno da “non sostanziali effetti biologici” ad “aumentato rischio di malattie cardiovascolari”.15

La OMS considera un risultato intermedio per la prevenzione degli effetti rumori- indotti sulla salute il raggiungimento di una media di 55 dB dei livelli di rumore notturno, con l’obiettivo a lungo termine di raggiungere una soglia massima di 40 dB.

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Studi sull'esposizione cronica al rumore del traffico stradale, ferroviario o degli aeromobili hanno segnalato una correlazione con lo sviluppo di pressione sanguigna elevata e ipertensione, con l'uso di farmaci antipertensivi, malattie cardiache ischemiche, ictus, demenza, e diabete mellito, dimostrando il un peso sanitario dell’esposizione cronica al rumore, avendo implicazioni mediche ed economiche. Per esempio, nel Regno Unito è stato stimato che l’elevazione della pressione arteriosa legato a livelli di rumorosità diurna ≥55 dB causi un incremento annuo di 542 casi di infarto miocardico, 788 casi di ictus e 1169 casi di demenza, con un costo valutato di circa 1,09 miliardi di sterline annui.3

In uno studio in particolare, l’esposizione notturna al rumore è stata riprodotta con degli altoparlanti nelle camere da letto dei soggetti ed è stato dimostrato che essa può influenzare i parametri di funzione vascolare, ed in particolare la funzione endoteliale misurata tramite la dilatazione flusso-mediata (FMD) dell’arteria brachiale, con una relazione dose-dipendente (Figura 3). Inoltre, l’effetto del rumore era più pronunciato se il soggetto era stato precedentemente esposto al rumore stesso, suggerendo quindi un fenomeno di priming piuttosto che di tolleranza.

Come atteso, i cambiamenti nella funzione arteriosa erano correlati all’incremento della produzione di catecolamine e alla compromissione della qualità del sonno, ma i valori plasmatici mattutini di cortisolo e dei marcatori di infiammazione, come la IL-6 e la proteina C-reattiva, non erano stati influenzati dall’esposizio ne al rumore.

In sintesi, è stato dimostrato che il rumore notturno influenza sia la regolazione autonimica (come evidenziato dall’incremento della frequenza cardiaca mediata dall’attivazione del simpatico e/o dall’inibizione del parasimpatico40-42

e dall’incremento della pressione arteriosa43) che, direttamente, la funzione vascolare causando una disfunzione endoteliale. È importante sottolineare che è stato dimostrato che sia la disfunzione endoteliale che la ridotta variabilità della frequenza cardiaca hanno valore prognostico nei pazienti con arteriopatia obliterante degli arti inferiori, ipertensione arteriosa e nei pazienti con sindrome coronarica acuta o con coronaropatia stabile.44, 45

Nel loro insieme, questi risultati forniscono la plausibilità biologica di una associazione tra l’esposizione notturna al rumore e la salute cardiovascolare.

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1.3.1. Ipertensione

L’associazione tra esposizione a lungo termine al rumore generato del traffico aereo e una maggiore incidenza di ipertensione arteriosa e, pertanto, di malattie cardiovascolari46, 47 , in particolare per quanto riguarda il rumore notturno35, è stata dimostrata in numerosi studi epidemiologici. Come già illustrato, il meccanismo fisiopatologico alla base di tale associazione è probabilmente la ripetuta attivazione del sistema nervoso autonomo, che, al contrario della corticale cerebrale, non sviluppa tolleranza in seguito all’esposizione ripetuta.29 E’ stato inoltre dimostrato che il rischio di sviluppare ipertensione aumenta con la durata dell’esposizione.48

Gli studi eseguiti sull’argomento mostrano costantemente un rischio più elevato di sviluppare ipertensione nelle zone più altamente esposte al rumore degli aerei. Il rischio relativo riportato in quattro diversi studi era compreso tra 1,4 e 2,1 per i soggetti che vivono in zone con elevata esposizione, con il livello approssimativo di pressione sonora media diurna nel range di 60-70 dB o più elevata. Studi svedesi hanno trovato un rischio relativo di 1.6 ad un livello ancora più basso di rumore (> 55 dB).

In uno studio effettuato nei pressi dell'aeroporto di Stoccolma nel 2001, è stato dimostrato un aumento della prevalenza dell'ipertensione.47

Nello studio HYENA è stata dimostrata una relazione dose-risposta rispetto al rumore notturno.35 In questo studio, ogni aumento di 10 dB dei livelli del rumore notturno è stato associato con un aumento del 14% della prevalenza di ipertensione arteriosa, mentre tale associazione non era significativa per quanto riguarda l’esposizione diurna al rumore. Lo studio RANCH (Road Traffic and Aircraft Noise Exposure and Children’s Cognition and Health) invece ha dimostato un'associazione sia tra l’esposizione al rumore diurno che a quello notturno e valori di pressione arteriosa in bambini di 9 e 10 anni che vivono vicino Schiphol (Amsterdam) o Heathrow (Londra).2

Inoltre è stato notato tra gli studi un certo grado di eterogeneità per quanto riguarda il sesso, l'età, la durata dell'esposizione, il modo in cui è stata valutata l’esposizione, il livello di riferimento del rumore utilizzato. Ad esempio, nello studio HYENA, il traffico veicolare era correlato all’ipertensione negli uomini ma non nelle donne,35 e nello Studio Groningen il rumore del traffico stradale venne associato in modo significativo all’ipertensione solo

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nelle persone di età compresa tra 45-55 anni.49 È stato riscontrato che anche le co-morbidità svolgono un effetto importante sulla determinazione dell'associazione tra rumore del traffico stradale e valori di pressione sanguigna. Ad esempio, nello studio Sapaldia 2, questa associazione è stata trovata solo nei d iabetici.39

In conclusione, questa meta-analisi di quattro studi trasversali e uno studio di coorte sul rapporto tra il rumore del traffico aereo e la prevalenza di ipertensione ha riportato un OR di 1,13 per ogni 10 dB di incremento del livello di rumore diurno e notturno nella gamma tra 55 e 65 dB.50 Per quanto riguarda l’esposizione al rumore del traffico stradale è stato dimostrato da una meta-analisi di 24 studi trasversali effettuati sul rapporto tra questo e la prevalenza di ipertensione un odds ratio (OR) di 1.07 per ogni incremento di 10 dB durante le ore diurne con livelli medi di rumore del traffico stradale compresi tra 50 e 75 dB.51 Pertanto questi dati confermano come l’impatto del rumore aeroportuale sulla prevalenza di ipertensione arteriosa sia quasi doppio rispetto a quello del rumore da traffico stradale.

Per quanto riguarda il meccanismo fisiopatologico dietro tali cambiamenti della pressione sanguigna e della funzione vascolare, si riportano anche elevati livelli di epinefrina in seguito all'esposizione al rumore (figura 5).

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Figura 5. Relazione direttamente proporzionale esistente tra l'esposizione al rumore e i livelli di adrenalina nel sangue. Effetti del rumore simulato degli aeromobili (noise30 e 60 riflettono gli eventi rumorosi riprodotti) sui livelli plasmatici di adrenalina. Schmidt et al52.

È stato dimostrato che il rilascio intermittente di adrenalina può essere implicato nello sviluppo di ipertensione.53 L’epinefrina è rilasciata come un risposta a diversi eventi stressanti, come ad esempio il rumore,54 e aumenta il rilascio e gli effetti della noradrenalina.55

È interessante notare che aumentati livelli di adrenalina sono stati trovati nei pazienti con ipertensione borderline,55, 56 suggerendo che essa possa svolgere un ruolo nella fase iniziale dello sviluppo di uno stato ipertensivo.

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1.3.2. Cardiopatia ischemica

La presenza di una associazione tra il rumore ambientale e il rischio di cardiopatia ischemica è supportato da evidenze scientifiche crescenti.57

In molti studi, per livelli di rumore maggiori di 60 dB, è stato dimostrato un rischio più alto di presentare eventi cardiovascolari, mentre nessuna evidenza è stata rilevata per esposizione a rumore inferiore a tale livello. Ad esempio un ampio studio prospettico di coorte svolte in Svizzera ha registrato un aumento della mortalità per infarto del miocardio con l'aumento dei livelli di esposizione e della durata del rumore aereo, quando le persone esposte a livelli di rumore ≥60 dB erano confrontate con quelle esposte a valori di rumore ambientale intorno a 45 dB (HR 1.3). L’HR aumentava a 1.5 quando venivamo inclusi solo i residenti esposti al rumore per un periodo di almeno 15 anni, confermando l’ipotesi di un effetto particolarmente deleterio dell’esposizione prolungata al rumore.48

Studi precedenti condotti nella zone dell'aeroporto di Schiphol ad Amsterdam hanno evidenziato un maggior rischio di malattie cardiovascolari in soggetti che vivevano vicino ad esso.58 Studi più recenti hanno inoltre fornito prove di un maggior rischio cardiovascolare per i soggetti che risiedono nelle vicinanze degli aeroporti. In uno studio effettuato nei pressi dell'aeroporto di Heathrow, è stato segnalato un aumentato rischio di ictus e di malattia coronarica in relazione all'esposizione diurna e notturna al rumore aeroportuale nelle persone maggiormente esposte ad esso.59 Uno studio effettuato su circa 100 aeroporti nordamericani ha dimostrato che le persone che vivono in zone caratterizzate da livelli di rumore superiori al 90° percentile hanno avuto un più alto rischio di ospedalizzazione per cardiopatia ischemica e malattia cerebrovascolare. I risultati sono stati corretti per etnia, età, sesso e stato socio-economico.60 Inoltre, un'associazione tra malattie cardiache o ictus e rumore aereo notturno, più evidente nei soggetti esposti cronicamente a quest’ultimo, è stata descritta nel già citato studio HYENA, un OR di 1,25 per ogni 10 dB di incremento del livello di rumore notturno 61.

Molti studi effettuati sul rumore del traffico stradale hanno dimostrato una associazione tra questo e l’infarto miocardico in studi caso-controllo62, 63

e in studi di coorte.64, 65 Una meta-analisi aggiornata di 12 studi riferisce un OR di 1.08 per ogni aumento di 10 dB del livello di rumore all'interno della gamma di 50-75 dB.12

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Nel loro insieme, questi dati suggeriscono che l'esposizione livelli di rumore nell'intervallo tra 55 e 60 dB, che comprendono ampie frazioni della popolazione, potrebbe contribuire in maniera rilevante alla patogenesi delle malattie cardiovascolari. E’ quindi evidente che, data l'esposizione onnipresente del traffico veicolare, sia aereo che stradale, esso deve essere considerato un fattore di rischio rilevante per la malattia cardiovascolare.

1.3.3. Aterosclerosi

Il rumore porta ad incremento del tono simpatico e all’attivazione dell’asse ipotalamo – ipofisi – surrene e dell’asse sistema simpatico – midollare del surrene13 e gli ormoni rilasciati dopo l’esposizione al rumore, interagiscono con complessi meccanismi regolanti la pressione arteriosa, i livelli di lipidi e del glucosio plasmatici, la coagulazione e la viscosità del sangue.7

E’ noto che lo stress cronico sia implicato nella patogenesi del processo aterosclerotico attraverso vari meccanismi, che includono l’aumento dei livelli plasmatci di catecolamine e corticosteroidi, livelli della pressione arteriosa e agendo come trigger ad una esager ata aggregazione piastrinica attraverso il trombossano A2.66 Inoltre è stato dimostrato su modelli animali che l’esposizione al rumore può causare un incremento dei livelli di trigliceridi plasmatici e che lo stress indotto dal rumore potrebbe aumentare l’accumulo di lipidi all’interno della parete vasale, in particolare di arterie di grosso calibro.66

Questa ipotesi è stata recentemente confermata anche nell’uomo. Nello studio di popolazione Heinz Nixdorf Recall Study, condotto in Germania, è stata riscontrata una correlazione tra l’esposizione a livelli elevati di rumore dovuto al traffico urbano e l’aumento della aterosclerosi delle arterie coronarie e dei vasi di grosso calibro67. Anche l’esposizione a lungo termine al rumore notturno dovuto al traffico è stato associato ad un incremento delle lesioni calcifiche nell’aorta toracica.68

E’ importante notare che l’effetto dell’esposizione al rumore era indipendente dai livelli di inquinamento atmosferico, che pure erano associati a calcificazione dell’aorta toracica. Mentre Kalsch et al.hanno scoperto che tra l’esposizione al rumore notturno duvuto al traffico stradale è associato in maniera clinicamente rilevante allo sviluppo di calcificazioni nella parete dell’aorta toracica,.68 non esistono studi analoghi che abbiano verificato l’associazione tra

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22

biomarcatori di aterosclerosi precoce e esposizione a rumore aeroportuale. Tuttavia queta ipotesi è plausibile, dato che altri studi hanno dimostrato un’associazione con lo sviluppo di ipertensione che è più stretta negli individui esposti a rumore aeroportuale rispetto a quelli esposti a rumore da traffico stradale.35, 39

Alla luce di tali dati è evidente che l’esposzione a rumore ambientale possa agire come fattore di rischio concorrente all’insorgenza dell’atelosclerosi.

1.3.4. Funzione endoteliale

In alcuni recentissimi studi è stata dimostrata una relazione lineare tra alterata funzione endoteliale e il grado di esposizione al rumore notturno in adulti sani, confermando che ad una maggiore esposizione a quest’ultimo conseguono alterazioni più marcate della funzione endoteliale con un andamento dose – dipendente (Figura 4).52

In questo studio l’esposizione notturna al rumore è stata riprodotta con degli altoparlanti nelle camere da letto dei soggetti ed è stato dimostrato che essa può influenzare i parametri di funzione vascolare, ed in particolare la funzione endoteliale misurata tramite la dilatazione flusso-mediata (FMD) dell’arteria brachiale, con una relazione dose-dipendente (Figura 6).

Uno studio separato è stato condotto al fine di testare gli effetti della Vitamina C sulla FMD in soggetti esposti al rumore, sfruttando la sua funzione di antiossidante. Si è visto che la somministrazione di Vitamina C impedisce la riduzione della funzione endoteliale indotta dall’esposizione sperimentale al rumore. Questi dati suggeriscono che l’esposizione al rumore degli aerei potrebbe portare, attraverso un aumento dello stress ossidativo vascolare, ad un peggioramento della funzione vascolare.69

E’ stato recentemente dimostrato che il rumore aeroportuale notturno riduce

sostanzialmente la FMD in pazienti con o ad alto rischio cardiovascolare anche s e in trattamento ottimizzato secondo linee guida 9.

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23

Poichè la disfunzione endoteliale a livello dell’arteria omerale è correlata con la

disfunzione endoteliale e la presenza di aterosclerosi a livello dei valsi coronarici, una sua compromissione è verosimilmente associata ad una maggiore incidenza di eventi

cardiovascolari futuri 70.

Figura 6. Relazione inversamente proporzionale esistente tra i livelli di esposizione al rumore e i valori della FMD. Effetti del rumore simulato degli aeromobili (noise30 e 60 riflettono gli eventi rumorosi riprodotti) sulla funzione vascolare di volontari sani. La somministrazione

dell’antiossidante Vitamina C è stata associata ad un miglioramento della funzione endoteliale, dimostrando il ruolo dello stress ossidativo. Adattato da Schmidt et al.52

È interessante notare che è stato osservato un effetto priming del rumore degli aeromobili sulla funzione endoteliale, cioè, dopo una prima esposizione a livelli minori di rumore, la successiva esposizione a livelli maggiori dei precedenti causa degli effetti più rilevanti sulla funzione endoteliale. Questi dati dimostrano che il rumore degli aeromobili può

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influenzare la funzione endoteliale, e che, la precedente esposizione al rumore, piuttosto che indurre tolleranza, sembra amplificare l'effetto negativo del rumore sulla funzione endoteliale.

Per quanto riguarda i meccanismi molecolari alla base di queste osservazione, studi precedenti indicano che il rumore porta ad un up – regulation, piuttosto che ad una down – regulation, dell’enzima eNOS.71 Tuttavia, è interessante notare che tale incremento dell'attività della eNOS non comporta necessariamente un miglioramento delle risposte endoteliali, visto che il meccanismo fondamentale d i disfunzione endoteliale in presenza di fattori di rischio cardiovascolare è l’aumentata distruzione di NO da parte delle specie reattive dell’ossigeno, mentre l’up-regulation della eNOS è probabilmente un meccanismo insufficiente di compenso 72. Ad esempio, in modelli animali affetti da diabete e / o ipertensione, l’aumentata espressione della eNOS è associata ad una alterata funzione endoteliale.73

Questi risultati indicano che l'ipertensione osservata in risposta all'esposizione notturna al rumore potrebbe essere spiegata, oltre che da un’attivazione del sistema simpatico, anche dallo sviluppo di una disfunzione vascolare.52 Futuri studi dovranno verificare l’impatto dell’esposizione al rumore aeroportuale “real life”. Questo è di particolare rilevanza poichè altri fattori ambientali che accompagnano inevitabilmente l’inquinamento acustico, come ad esempio l'inquinamento atmosferico, può interferire negli studi epidemiologici con lo studio degli effetti del rumore, poiché anch’esso influisce negativamente sulla funzione endoteliale.74

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1.

4 Rigidità arteriosa e sistema cardiovascolare

La rigidità arteriosa rappresenta la capacità del sistema arterioso per far fronte al volume di eiezione sistolica attraverso la distensione delle grandi arterie complianti durante la sistole, per trasmettere la contrazione cardiaca durante il deflusso diastolico, con il ritorno alle dimensioni iniziali, convertendo il flusso arterioso da intermittente a continuo e garantendo la perfusione periferica costante durante la fase diastolica del ciclo cardiaco. L’aorta è il vaso che dona il maggior contributo alla funzione capacitativa dell’albero arterioso, ed è il maggior determinante della ampiezza dell’onda pressoria incidente o anterograda.

Durante la contrazione ventricolare, parte della gittata cardiaca viene momentaneamente sequestrate nell’aorta e nelle arterie centrali, distendendo le pareti vasali con conseguente innalzamento della pressione arteriosa locale (BP). L’onda di pressione arteriosa generate in aorta (anterograda o incidente ) si propaga attraverso le arterie per tutto il corpo e viene in parte riflessa in dietro verso l’aorta (onda di pressione riflessa). La rigidità arteriosa determina la velocità di propagazione dell’onda pressoria. La Pulse wave velocity (PWV) lavora bidirezionalmente, dall’aorta prossimale attraverso i vasi periferici e in direzione contraria. Se la rigidità aortica è ridotta, la funzione di riserva durante la sistole ed il ritorno elastico durante la diastole sono mantenuti; inoltre l’onda pressoria riflessa è sufficientemente ritardata da impattare sulle arterie centrali durante la fase tele sistolica o diastolica, così da aumentare la pressione aortica durante la fase diastolica precoce ma non durante la sistole. Questo è fisiologicamente vantaggioso, poichè una maggiore pressione durante la fase diastolica garantisce una buona perfusione coronarica, senza incrementare il carico di pressione ventricolare. L’incremento di rigità artriosa compromette la funzione di riserva ed altera il timing di riflessione dell’onda retrograda.

Quindi un aumento della PWV agisce amplificando la pressione arteriosa aortica e ventricolare durante la sistole e riducendola durante la diastole. Di conseguenza, il carico di lavoro miocardico ed il consumo di ossigeno aumentano, favorendo lo sviluppo di ipertrofia ventricolare ed alterato rilasciamento diastolico 75.

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26

Inoltre, la pressione arteriosa diastolica ed il flusso sanguigno sub-endocardico diminuiscono in presenza di rigidità delle grandi arterie: questo fenomeno è responsabile di diminuita perfusione coronarica ed ischemia miocardica.

L’aumentata rigidità aortica inoltre riduce il mismatch di rigidità con le arterie periferiche (che al contrario non aumenta con l’invecchiamento), fatto che causa un sovraccarico pressorio a livello microvascolare con concomitanti alterazioni (rarefazione capillare, rimodellamento concentrico delle piccole arterie). 76

Le caratteristiche dell’onda incidente anterograda, cioè l’onda prodotta dall’eiezione ventricolare sinistra, dipendono quindi, soprattutto, dall’elasticità aortica 75, 81

. Le onde incidenti nel sistema arterioso vengono riflesse in corrispondenza dei punti di

ramificazione, dei restringimenti vascolari e delle aree di turbolenza, dando origine ad onde sfigmiche di riflessione, retrograde. Le caratteristiche dell’onda di riflessione

dipendono dall’elasticità di tutto l’albero arterioso (arterie elastiche, muscolari ed in minor misura arteriole), dal tempo impiegato dall’onda per andare dal cuore alla periferia e tornare indietro ( ) e dalla distanza dai principali punti di riflessione, rappresentati dalle ramificazioni arteriose 75. Esistono due parametri dell’onda di riflessione che possono essere valutati clinicamente: la velocità di propagazione e la precocità di ritorno dell’onda dalla periferia. . La precocità di ritorno dell’onda di riflessione può essere identificata con l’augmentation index aortico (AIx), ossia il rapporto tra la pressione di amplificazione (differenza tra onda di riflessione e onda incidente, Ps-Pi) e la pressione di pulsazione centrale (PP).

L'augmentation index rappresenta un indice integrato, poiché dipende sia dal sito di riflessione dell'onda (stato del microcircolo) che dalla rigidità arteriosa centrale e periferica.

p

t

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27

Figura 7: Onda pressoria aortica. Ps indica il picco della pressione arteriosa sistolica; Pi è il punto di inflessione che segna l’ inizio della branca ascendente dell’onda di riflessione; Pd rappresenta il valore minimo di pressione arteriosa diastolica; è il tempo impiegato dall’ onda incidente per andare dall’ aorta ascendente al principale sito di riflessione e tornare

indietro; rappresenta la durata sistolica dell’ onda di riflessione. Pressione di

pulsazione=(Ps-Pd)=(Pi-Pd)+(Ps-Pi). Augmentation index (AIx)=(Ps-Pi)/(Ps-Pd).

Molte condizioni fisiopatologiche sono associate alla aumentata rigidità arteriosa, incluso invecchiamento, menopausa, sedentarietà, background genetico, fattori di rischio cardiovascolari (fumo, ipertensione, ipercolesterolemia, diabete), patologie cardiovscolari (patologia cardiaca coronarica, scompenso cardiaco congestizio, ictus)77. e non cardiovascolari, come insufficienza renale cronica terminale o moderata, artrite reumatoide, vasculite sistemica e lupus eritematoso sistemico.77

Rigidità arteriosa, pressione centrale e parametri di riflessione d’onda possono essere utili nella pratica clinica come endpoint intermedi per eventi cardiovascolari. E’ stato recentemente dimostrato che questi parametri hanno valore predittivo indipendente per morbilità e mortalità cardiovascolare, con le maggiori evidenze in relazione alla PWV carotido- femorale. Quest’ultima infatti è un predittore indipendente di mortalità sia generale che cardiovascolare, di eventi coronarici fatali e non, e di eventi cerebrova scolari

p tr t

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28

in pazienti con ipertensione essenziale non complicata, DM2, e insufficienza renale cronica terminale, ma anche in persone anziane e nella popolazione generale77, 78.

La rigidità arteriosa ha valore predittivo indipendente anche dopo ggiustamento per fattori di rischio cardiovascolare classici, tra cui la PP brachiale. Questo risultato può essere correlato al fatto che la rigidità aortica riflette il danno che i fattori di rischio CV classici causano alla parete aortica nel lungo periodo, mentre PA, glicemia a digiuno

e lipidi possono variare nel tempo ed i valori registrati nel momento della valutazione del rischio possono non essere rappresentativi dell’effetto integrato sulla perete

vascolare. Un'altra spiegazione potrebbe essere che la misurazione della

rigidità aortica potrebbe essere utile per identificare quei pazienti in cui l’esposizione ai fattori di rischio si è tradotta realmente in danno vascolare. 75

Un argomento indiretto che supporta il valore predittivo della rigidità arteriosa per la mortalità cardiovascolare è la relazione con altri parametri di danno d’organo accettati già da lungo tempo come end-point intermedi, come l’ipertrofia ventricolare sinistra, la microalbuminuria e la velocità di filtrazione glomerulare.75

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CAPITOLO 2. RAZIONALE E SCOPO

DELLO STUDIO

Circa un quarto della popolazione europea è esposta a livelli di rumore ambientale che sono considerati pericolosi per la salute dalla World Health Organization (WHO) e dalla European Environment Agency (EEA). In particolare, rispetto alle altre fonti di r umore ambientale, il rumore da traffico aeroportuale è associato a un profilo cardiovascolare più compromesso, e in particolare ad un aumento della prevalenza dell’ipertensione.

Come visto nel capitolo precedente, l’esposizione al rumore ambientale è stata correlata alla presenza di diverse condizioni sistemiche e cardiovascolari. Il rumore può agire tramite l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, con seguente aumento di cortisolo, e del sistema nervoso simpatico, con produzione di adrenalina e nor-adrenalina, ma anche direttamente sulla funzione vascolare.

Come detto, l’esposizione al rumore ambientale è stata correlata alla presenza di diverse condizioni cardiovascolari, ma la maggior parte delle evidenze è relativa all’ipertensione arteriosa. Molti studi hanno evidenziato un’associazione significativa tra l’esposizione al rumore notturno negli aeroporti, la media del rumore del traffico giornaliero, e il rischio di ipertensione. In particolare il rischio d’ipertensione legato all’esposizione notturna era maggiore rispetto all’esposizione diurna al rumore. Dunque è stato dimostrato come lo stress cronico possa rappresentare un fattore fisiopatologico di legame tra l’ipertensione e l’esposizione al rumore aereo.

A seguito al programma sottoscritto a dicembre 2013 da ENAC, dai ministeri delle Infrastrutture, della Difesa e dell’Economia, dalla Regione Toscana, dagli enti territoriali interessati e dalla SAT, sono stati stanziati 16.5 milioni di euro per la delocalizzazione dei residenti nelle abitazioni collocate in stretta prossimità dell'area aeroportuale di Pisa, per ragioni di riduzione del rischio aeronautico e ambientale. Questa azione rappresenta

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un’occasione unica dal punto di vista scientifico per dimostrare la relazione causa-effetto tra esposizione al rumore aeroportuale e salute cardiovascolare.

Questo studio rappresenta l’analisi dei dati trasversali di un progetto più ampio, che valuterà gli effetti sulla funzione vascolare, sulla qualità e quantità di sonno e sulla pressione arteriosa, dell’allontanamento dall’esposizione di elevati livelli di rumore aeroportuale del gruppo di individui residenti in Via Cariola e Carrereccia.

In particolare, lo scopo di questa tesi è stato valutare se gli individui esposti elevati livelli di rumore aeroportuale presentassero alterazioni della rigidità arteriosa e della riflessione d’onda rispetto ad un gruppo di controllo residente a Pisa ma in una zona silenziosa. Inoltre abbiamo valutato se tale compromissione fosse associata ad alterazioni della qua lità e quantità di sonno.

Gli endpoints principali sono stati: la pressione arteriosa clinica, la valutazione della rigidità arteriosa e la valutazione dei parametri del sonno mediante actigrafia.

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CAPITOLO 3. MATERIALI E METODI

3.1. Popolazione dello studio

Per questa analisi di tipo trasversale caso-controllo, sono stati reclutati 23 individui esposti ad elevati livelli di rumore aeroportuale, e coinvolti nel programma di delocalizzazione suddetto, e comparati con un 32 individui non esposti.

Il reclutamento del gruppo di intervento è avvenuto attraverso l’estrazione dall’anagrafe comunale, dei dati relativi a tutti i residenti in Via Cariola e Carrareccia. La base del campionamento è costituita dagli archivi anagrafici georeferenziati del comune di Pisa, già usati nella precedente indagine SERA. Sono state selezionate solo persone residenti da almeno due anni all’indirizzo di residenza al 31 dicembre 2014.

Criteri di inclusione: - età >= 18 anni

- firma del consenso informato Criteri di esclusione:

- gravi comorbidità che riducano l’aspettativa di vita a <1 anno - gravidanza riferita

Criteri di uscita dallo studio:

- ritiro del consenso informato

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3.2. Procedure dello studio

I partecipanti si sono presentati presso gli ambulatori dell’UO Medicina Interna 1 dell’AOUP Pisa. Prima di iniziare lo studio, ad ogni partecipante sono state accuratamente descritte le procedure di svolgimento dello studio ed è stato consegnata la lettera informativa per il paziente e per il medico curante, i moduli per l’espressione del consenso allo studio e al trattamento dei dati personali. I pazienti sono stati invitati a mantenere il loro trattamento farmacologico usuale. I test di funzionalità vascolare sono stati eseguiti in una stanza con aria condizionata (22-24°C).

Durante la sessione sperimentale è stato chiesto ai soggetti di sottoporsi alle valutazioni elencate in seguito.

3.2.1. Anamnesi ed esame obiettivo

I soggetti sono stati sottoposti ad un’anamnesi volta ad analizzare i loro possibili fattori di rischio cardiovascolare. Sono stati indagati la familiarità per eventi cardiovascolari, precedente diagnosi di ipertensione, dislipidemie, diabete mellito, insufficienza renale, abitudine al fumo di sigaretta e al consumo di alcolici e attività fisica svolta. È stato inoltre indagato se i soggetti avessero già sofferto in precedenza di malattie del sistema cardio-vascolare o se avesse sofferto di qualsiasi altra condizione patologica. Infine i soggetti sono stati interrogati circa l’aventuale terapia in atto al momento dello studio.

Sono stati successivamente raccolti i dati antropometrici dei soggetti, quali peso, altezza, Body Mass Index (BMI), circonferenza vita e circonferenza fianchi. È stato effettuato sui pazienti un esame obiettivo generale.

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3.2.2. Misurazione della pressione arteriosa clinica

Per misurare la pressione arteriosa clinica sono state eseguite tre valutazioni a distanza di 1 minuto una dall’altra, dopo che il soggetto abbia osservato un periodo di riposo di almeno 5 minuti in un ambiente tranquillo. I valori della pressione arteriosa sistolica e diastolica saranno ottenuti dalla media delle ultime due misurazioni. In ognuna delle tre valutazioni è stata anche misurata la frequenza cardiaca ed i valori assegnati sono stati ottenuti tramite la media delle ultime due misurazioni. L’apparecchio automatico utilizzato è Omron 907-IT.82

3.2.3. Misurazione della rigidità arteriosa

La misura della rigidità arteriosa mediante pulse wave analysis (PWA) e pulse wave velocity (PWV) è una tecnica semplice e ben riproducibile, largamente usata nei più recenti studi clinici. Si ottiene mediante tonometria arteriosa, posizionando una piccola sonda (Atcor Medical, Syndey) sull'arteria in esame e registrando 10-15 cicli successivi. I profili delle onde sfigmiche periferiche vengono simultaneamente trasformate in onde sfigmiche aortiche mediante una funzione di trasferimento validata e calibrata con i valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica ottenuti da misure sfigmomanometriche

convenzionali.

La PWA è ottenuta a partire dalla forma d’onda campionata a livello dell’arteria radiale e ed analizzata attraverso il software Sphygmocor, che mediante funzione di trasferimento validata consente di ottenere la forma d’onda e la pressione aortica. In questo modo è possibile ottenere l’augmentation index aortico (AIx), ossia il rapporto tra la pressione di amplificazione (differenza tra onda di riflessione e onda incidente, Ps-Pi) e la pressione di pulsazione centrale (PP). L’onda pressoria aortica, può essere ottenuta da quella periferica (arteria radiale) utilizzando una funzione di trasformazione validata.

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La PWV viene determinata mediante la registrazione sequenziale dell'onda pressoria in due punti. Sono stati registrati i profili pressori in sede carotidea e femorale. La PWV, espressa in metri al secondo, è il rapporto fra la distanza misurata tra i due punti di registrazione ed il tempo di transito dell'onda calcolato con riferimento al piede dell'onda (per piede dell’onda sfigmica si intende il punto di pressione diastolica minima) ed ad un ECG registrato contemporaneamente (software Sphygmocor).

3.2.4. Valutazione del ritmo sonno-veglia

La valutazione del ritmo sonno- veglia è avvenuta mediante actigrafia. Gli actigrafi sono apparecchi da indossare al polso, di forma simile ad orologi in grado di misurare dati accelerometrici, ovvero variazioni di accelerazioni lungo i tre assi nello spazio. Con questa approccio oggettivo è possibile monitorare un soggetto nel suo ambiente naturale (casa, luogo di lavoro, scuola, etc.) per periodi di tempo relativamente lunghi (settimane), in maniera non invasiva e senza modificare le abitudini e la routine quotidiana. È stato utilizzato il dispositivo Fitbit Flex per la durata di una settimana circa. Questo dispositivo è stato sottoposto ad uno studio di concordanza rispetto alla valutazione degli stati comportamentali determinati dalla polisonnografia (PSG).83, 84 L’adozione di un algoritmo basato sul training di una rete neurale percettronica in soggetti normali e gli elevat i livelli di sensibilità, specificità e concordanza (>93%) rispetto al classico scoring basato sulla PSG, rendono l’utilizzo di questi accelerometri a basso costo un approccio promettente e validato per la determinazione del ciclo sonno-veglia.85

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35

3.3. Analisi statistica

Il campione oggetto dello studio ha riguardato la totalità delle persone residenti in Via Cariola e Casereccia e inseriti nel programma di delocalizzazione, cioè 23 individui, e 32 soggetti non esposti al rumore aeroportuale, per un totale di 55 partecipanti. Questa numerosità è ritenuta adeguata per la valutazione di endpoint cardiovascolari dalla letteratura corrente. È stata prima eseguita la statistica descrittiva dei dati raccolti nei soggetti. I dati ottenuti dall’analisi statistica sono espressi come valori medi ± deviazione standard quando questi hanno caratteristiche di normalità; viceversa, quando non presentano caratteristiche di distribuzione normale sono espressi come 50° percentile e tra parentesi il 25° e il 75° percentile. Inoltre sono state eseguite analisi di correlazione univariata mediante Spearman Rank tra i vari markers di funzione vascolare, i valori pressori e i dati actigrafici. Sono stati poi costruiti due modelli di regressione multipla lineare (nel gruppo degli esposti e in quello dei non esposti), al fine di identificare i determinanti dell’Augmentation Index: come fattori confondenti sono stati inseriti nel modello tutti quelli che erano associati in maniera significativa all’Aix nell’analisi univariata.

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36

CAPITOLO 4. RISULTATI

4.1. Caratteristiche cliniche della popolazione

La popolazione partecipante allo studio era composta da 55 persone, 23 soggetti di cui 12 uomini esposti al rumore aeroportuale (E) e 32 soggetti, di cui 18 uomini, non esposti (NE). Il range di età era compreso tra i 19 e i 76 anni. Sono stati valutati peso corporeo (73 ± 13 kg negli E e 75 ±15 nei NE con p = 0,54), ed altezza (1.66 ± 0.10 m negli E e 1.73 ± 0.09 nei NE, con p= 0.01). L’indice di massa corporea è stato valutato tramite il calcolo del Body Mass Index (BMI), il cui valore medio all’interno della nostra popolazione era di 26.3 ± 3.1 Kg/mq negli E e 24.9 ± 4.4 Kg/mq nei NE, con p = 0.16 . Pertanto i due gruppi erano sovrapponibili per età, sesso e BMI, ma risultavano differenti per altezza.

E e NE presentavano valori pressori simili. In particolare i valori di pressione sistolica (PAS) medi erano di 125.8 ± 20.0 mmHg negli E e di 127.3 ± 18.2 mmHg nei NE (p =0.46). Dai valori di PAS e PAD è stata ricavata la pressione di pulsazione (Pulse Pressure, PP) facendo la differenza tra la prima e la seconda. I valori medi di PP così calcolati erano di 56.6 ± 14.2 mmHg negli E e di 53.5 ± 10.7 mmHg nei NE, con p=0.66. È stata anche indagata anamnesticamente la presenza di fattori di rischio CV all’interno della nostra popolazione. Ne risultava che 6 (26%) dei soggetti E e 15 (47%) dei NE soffrivano di ipertensione arteriosa, 8 (35%) degli E e 4 (13%) dei NE (p= 0,048) erano fumatori al momento dello studio, 3 (13%) degli E e 11 (34%) dei NE (p = 0.07) presentavano dislipidemie e 3 (13%) degli E e 3 (9%) dei NE (p= 0.67) diabete mellito. Inoltre 2 (9%) dei soggetti E ed 1 (3%) dei soggetti N E (p=0.37) avevano già sofferto di eventi CV prima dell’inizio dello studio. Pertanto i due gruppi erano comparabili per i principali fattori di rischio cardiovascolare, ad eccezione per una maggiore prevalenza di fumatori nel gruppo degli esposti.

Tutti i sopraindicati valori medi delle variabili cliniche della popolazione sono riassunti nella Tabella 1.

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Tabella 1.: Caratteristiche cliniche della popolazione

Variabile Esposti (n=23) Non esposti (n=32) P value Età (anni) 52,2 ± 14,8 45,6 ± 17,2 0,20 Peso (kg) 73 ± 13 75 ±15 0,54 Altezza (m) 1,66 ± 0,10 1,73 ± 0,09 0,01 BMI (kg/m2) 26,3 ± 3,1 24,9 ± 4,4 0,16 PAS (mmHg) 125,8 ± 20,0 127,3 ± 18,2 0,46 PAD (mmHg) 69,3 ± 11,2 73,8 ± 11,8 0,23 PP (mmHg) 56,6 ± 14,2 53,5 ± 10,7 0,66 Sesso maschile (n,%) 12 (52%) 18 (56%) 0,76 Ipertensione (n,%) 6 (26%) 15 (47%) 0,12 Fumo (n,%) 8 (35%) 4 (13%) 0,048 Dislipidemia (n,%) 3 (13%) 11 (34%) 0,07 DM (n,%) 3 (13%) 3 (9%) 0,67 Eventi CV (n,%) 2 (9%) 1 (3%) 0,37

BMI: Body Mass Index; PAS: Pressione Arteriosa Sistolica; PAD: Pressione Arteriosa Diastolica; PP: Pulse Pressure (PAS – PAD);

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4.2 Parametri vascolari e actigrafici

E’ stata studiata la funzione vascolare dei soggetti coinvolti nello studio tramite valutazione di Pulse wave velocity (PWV), pressione centrale (PA), augmented pressure (AP), augmentation index (AIx); i parametri del sonno, e cioè durata totale (TST), veglia infrasonno (WASO) e la efficienza di sonno sono stati valutati attraverso la registrazione del ritmo sonno- veglia mediante actigrafia.

I parametri actigrafici risultati sovrapponibili nei due gruppi (E vs NE) sia per quanto riguarda la durata totale (7.2 ± 1,8 h vs 7.10 ± 1.31 h, p= 0. 91) che la frammentazione (49.5 ± 46.3 min vs 45.6 ± 30.4 min, p = 0.64) e l’efficienza del sonno (89.2 ± 11.0% vs 90.0 ± 6.9%, p = 0.69)

Per quanto riguarda le caratteristiche vascolari, è risultato che i parametri di pressione centrale sono statisticamente simili nei due gruppi ad eccezione della PP aortica, che tende ad essere minore nei pazienti non esposti (43.3 ± 12.5 mmHg vs 37.2 ± 11.5, p = 0.08) La PWV è risultata simile nei due gruppi (7.64 ± 2.08 m/s vs 7.55 ± 2.20 m/s, p = 0.54) (Fig 4.1); l’AP invece è risultato essere maggiore negli E che nei NE (11.7 ± 6.9 mmHg vs 7.1 ± 8.0 mmHg, p = 0.03) , di conseguenza l’Aix è più alto nel gruppo E rispetto al gruppo NE ( (26.0 ± 12.3 vs 14.9 ± 15.6, p = 0.01) (Figura 4.2).

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Variabile Esposti (n=23) Non esposti (n=32) P value Total sleep time (h) 7,2 ± 1,8 7,10 ± 1,31 0,91 WASO (min) 49,5 ± 46,3 45,6 ± 30,4 0,64 Sleep efficiency (%) 89,2 ± 11,0 90,0 ± 6,9 0,69 Augmented pressure (mmHg) 11,7 ± 6,9 7,1 ± 8,0 0,03 HR (bpm) 69,1 ± 12,2 67.0 ± 13,5 0,45 Aix (%) 26,0 ± 12,3 14,9 ± 15,6 0,01 Aix/75 (%) 23,2 ± 12,5 10,9 ± 12,9 0,002 PWV (m/s) 7,64 ± 2,08 7,55 ± 2,20 0,67 PAS aortica (mmHg) 115,1 ± 20,5 111,3± 19,1 0,58 PAM (mmHg) 90,8 ± 13,8 90,6 ± 13,5 0,90

PP aortica

(mmHg)

43,4 ± 12,5 37,2 ± 11,5 0,08 PP amplification (mmHg) 13,1 ± 6,9 16,3 ± 11,1 0,25

WASO: veglia infrasonno (Wake-time After Sleep Onset); SE: Efficienza del sonno (Sleep Efficiency); PAM

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Fig 4.1: La PWV è risultata simile nei due gruppi (7,64 ± 2,08 m/s vs 7,55 ± 2,20 m/s, p = 0,54)

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4.3 Correlazioni

4.3.1 Fattori determinanti l’Augmentation index

Nel gruppo degli E, alla analisi univariata, l’Aix è risultato correlato in maniera

significativa ed inversa con altezza (r = -0.55, p = 0.009) e TST (r = -0.65, p = 0.002), tende a correlare con età (r = 0.41, p =0.05) (fig 4.3).

Al contrario, nessuna correlazione significativa è stata evidenziata con la pressione arteriosa media (r =0.14 , p = 0.52, PWV (r = 0.23, p = 0.29) e la frequenza cardiaca (r= -0.22 , p= 0.33)

Inoltre l’Aix non era significativamente diverso nei maschi rispetto alle femmine (23.4 ± 11.6 vs 27.9±11.6, p=0.34), negli ipertesi rispetto ai normotesi (31.1 ± 7.1 vs 24.0 ± 13.4, p= 0.53), nei fumatori rispetto ai non fumatori (19.4 ± 18.5 vs 28.6 ± 7.6, p= 0.39), nei dislipidemici rispetto ai non (30.7 ± 9.4 vs 25.2 ± 12.8, p = 0.77)

Nel modello di regressione multipla che considera Aix come variabile dipendente e, come fattori confondenti, età , sesso, altezza, HR, PAM e durata media di sonno negli E, solo l’altezza (r = 0.08, p = 0.04) e la durata media di sonno (r = 0.13, p =0.01) rimanevano associate all’Aix in maniera significativa (Tabella 3)

variabile beta R2 p altezza -55,74 0,08 0,04 PAM 0,17 0,02 0,22 TST -2,93 0,13 0,01 Età 0,28 0,04 0,12 HR -0,21 0,03 0,15 Sesso maschile -2,82 0,01 0,53

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Nel gruppo dei NE, alla analisi univariata l’Aix è risultato correlato in maniera

significativa ed inversa con TST (r = -0.49 , p = 0.01 ) e HR (r = -0.54 , p = 0.006), ed in maniera diretta con età (r = 0.84 , p = < 0.001 ), PAM (r = 0.61, p = 0.001) , PWV (r = 0.61, p = 0.001) e BMI (r = 0.53, p = 0.008) (fig 4.3)

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Inoltre l’Aix non era significativamente diverso nei maschi rispetto alle femmine (16.7± 15.4% vs 8.2±16.0%, p=0.24) e nei fumatori rispetto ai non fumatori (24.3 ± 14.2% vs 11.9 ± 15.8% p= 0.20). Al contrario, l’Aix era significativamente più elevato negli ipertesi rispetto ai normotesi (28.3± 8.3 vs 1.0 ±7.4, p < 0.001) e nei dislipidemici rispetto ai non (29.3 ± 10.1 vs 7.0 ± 13.0, p = 0.002)

Nel modello di regressione multipla che considera Aix come variabile dipendente e, come fattori confondenti, età , sesso, altezza, dislipidemia, HR, PWV, PAM e durata media di sonno nei NE, solo la HR (R 0.05, p 0.04) e l’età (R 0.05, p 0.04) rimangono associate all’Aix in maniera significativa, ma non la durata del sonno (R 0.00, p 0.69) (Tabella 4).

variabile beta R2 p altezza -44,27 0,02 0,20 PAM 0,16 0,01 0,48 dislipidemia -1,08 0,00 0,86 TST -0,73 0,00 0,69 Età 0,68 0,04 0,05 HR -0,38 0,05 0,04 PWV -0,78 0,00 0,65 Sesso maschile -0,77 0,00 0,91

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CAPITOLO 5. DISCUSSIONE

Il risultato principale che è emerso da questa tesi è che nei soggetti esposti ad elevato rumore aeroportuale esiste una correlazione lineare, indipendente dai fattori confondenti, tra ridotta durata del sonno ed aumentata riflessione d'onda (Aix), che non è presente nei non esposti.

E’ stato dimostrato da numerosi studi che l'augmentation index ha valore predittivo indipendente per morbilità e mortalità cardiovascolare nella popolazione generale. Infatti in una metaanalisi che includeva 5648 individui seguiti per una media di 45 mesi, è stato dimostrato che un aumento assoluto del 10% dell’ AIx centrale era associato a un aumento del 32% del rischio relativo di eventi cardiovascolari, indipendentemente dall’età, dalla frequenza cardiaca e da fattori di rischio tradizionali, inclusa la pressione arteriosa 78

.

Come già discusso precedentemente, l’AIx rappresenta un indice vascolare integrato, poiché dipende sia dai siti di riflessione (prevalentemente dipendenti dallo stato del microcircolo) che dalla rigidità delle grandi arterie 77. Poiché nel nostro studio non abbiamo evidenziato differenze significative di PWV, il parametro gold s tandard per la valutazione della rigidità delle grandi arterie, è verosimile che l’esposizione al rumore aeroportuale impatti principalmente sul tono vascolare a livello del microcircolo, che è regolato prevalentemente da meccanismi endotelio- mediati e neuroormonali, due sistemi sttettamente intercorrelati e con multiple influenze reciproche 86.

Come abbiamo visto, è stato dimostrato che il rumore aeroportuale notturno causa in maniera dose-dipendente disfunzione endoteliale e rilascio di adrenalina 9, 11.

L’ alterata funzione endoteliale sembrerebbe dipendere dall’aumentato stress ossidativo, fatto che è dimostrato dal netto miglioramento della funzione endoteliale dopo somministrazione di vit C 52.

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Come abbiamo già sottolineato, in condizioni patologiche ed in risposta al rumore a livello endoteliale si verifica un aumento della produzione dei mediatori di stress ossidativo, i radicali liberi dell’ossigeno, per esempio l’anione superossido (O ), che distruggono 2

l’NO. Pertanto è plausibile che il meccanismo fisiopatologico alla base dell’elevato augmentation index riscontrato nella popolazione degli esposti sia un incremento del tono vascolare a livello del microcircolo secondario a disfunzione endoteliale e/o attivazione autonomica. A tale scopo sarà interessante vedere i risultati definitivi dello studio in atto, che valuterà anche alcuni biomarcatori non invasivi di funzione endoteliale, come la FMD, e di attivazione neuroormonale, come l’asse ipotalamo- ipofisi-surrene e le catecolamine. Nel nostro studio un risultato apparentemente discordante è la normalità dei valori di PWV nella popolazione esposta. Infatti, l’unico studio disponibile in letteratura ha dimostrato una riduzione dose-dipendente del PTT, che è un indice indiretto di aumento della rigidità vascolare, in seguito ad esposizione acuta sperimentale a rumore aeroportuale notturno 9. Tuttavia nello studio suddetto, le differenze di PTT non sono state corrette per le variazioni di pressione arteriosa. Quindi non è possibile dimostrare un effetto selettivo sulla stiffness arteriosa in base ai dati in questione, mentre la relazione tra valori pressori e rumore aeroportuale è nota già da tempo e confermata da numerosi studi 2, 87.

D’altra parte i nostri dati sembrano indicare, come già illustrato in precedenza, che l'esposizione al rumore aeroportuale causi un danno più funzionale microcircolatorio che strutturale a livello delle grandi arterie; questo porterebbe ad un aumento isolato della componente riflessa dell’onda sfigmica.

Un’altra possibile spiegazione per i risultati negativi ottenuti sulla PWV è la scarsa numerosità del campione studiato. Infatti questo studio è da considerarsi come uno studio pilota su una popolazione accuratamente selezionata per valutare l’effetto

dell’allontanamento dall’area aeroportuale e non ha un potere statistico sufficiente a dimostrare differenze in termini di PWV. In realtà invece dal punto di vista fisiopatologico un’aumentata rigidità delle grandi arterie sarebbe plausibile. Infatti la rigidità arteriosa è determinata da non solo da componenti strutturali correlate alle caratteristiche intrinseche di elasticità delle arterie, ma anche da componenti funzionali. Le componenti strutturali sono rappresentate dalla geometria del vaso, ma soprattutto dall’interazione tra le fibre

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