UNIVERSITÀ DI PISA
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell‟Area Critica Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e
Chirurgia
CORSO DI LAUREA MAGISTRALE IN
MEDICINA E CHIRURGIA
TESI DI LAUREA
Orchidopessi transcrotale utilizzando un
ventaglio adiposo “Fat Fan”.
Un’evoluzione nella tecnica chirurgica
del criptorchidismo in età pediatrica
CANDIDATO RELATORE
Gianmarco Elia Chia.mo Prof. Claudio Spinelli
INDICE
RIASSUNTO ANALITICO pag.1
1. INTRODUZIONE pag. 3 1.1 Definizione pag. 3 1.2 Classificazione pag. 3 1.3 Eziologia pag. 6 1.4 Sviluppo embrionale dei testicoli pag. 9 1.5 Diagnosi di criptorchidismo pag. 13 1.6 Implicazioni cliniche del criptorchidismo pag. 21 1.7 Tumori correlati al testicolo criptorchide pag. 23 1.8 Trattamento del criptorchidismo pag. 25 1.8.1 Terapia ormonale pag. 25 1.8.2 Terapia chirurgica pag. 28 1.8.2.1 Tecnica di orchidopessi secondo Shoemaker pag. 34 1.8.2.2 Tecnica di orchidopessi secondo Bianchi pag. 35 1.8.2.3 Tecnica di orchidopessi secondo Spinelli pag. 37 1.8.2.4 Chirurgia laparoscopica pag. 40
2. SCOPO DELLO STUDIO pag. 43
3. MATERIALI E METODI pag. 44
4. RISULTATI pag. 46
5. DISCUSSIONE pag. 47
6. CONCLUSIONI pag. 52
1 RIASSUNTO ANALITICO
Il criptorchidismo, dal greco “κρσπτος”, kryptos, “nascosto” e “όρτσς”, orchis “testicolo”, è la più frequente patologia nell‟ambito dell‟urologia pediatrica.
Si definisce criptorchide il bambino che a 6-12 mesi di vita presenta ancora uno o entrambi i testicoli non discesi nella borsa scrotale. Tale affezione ha importanti implicazioni cliniche: può influenzare la fertilità futura del paziente, aumentare il rischio di torsione testicolare e dare un quadro di degenerazione maligna a lungo termine.
Il criptorchidismo è una frequente malformazione urogenitale, riscontrata frequentemente in età pediatrica, correlata con la potenziale infertilità adulta. Il rischio di non essere fertili in futuro aumenta sensibilmente in caso di criptorchidismo bilaterale.
L‟orchidopessi è una delle più frequenti procedure chirurgiche impiegate per il criptorchidismo dal momento che si è dimostrata avere un effetto benefico sulla fertilità, pertanto, deve essere eseguita il prima possibile: tra i sei e i dodici mesi. L'approccio chirurgico dipende spesso dalla posizione del testicolo all'esame fisico. La maggior parte delle orchidopessi per i testicoli palpabili viene eseguita attraverso un'incisione inguinale, sebbene un approccio scrotale possa essere utilizzato a seconda della posizione del testicolo. Sia l‟orchiopessia inguinale che quella scrotale, sono due procedure tradizionali, con una efficacia elevata, eseguite entrambe come procedure effettuate relativamente rapidamente e senza complicazioni.
Rispetto all‟accesso inguinale, quello scrotale ha il vantaggio, inoltre, che l'incidenza di una possibile infezione postoperatoria è leggermente più basso. Le complicanze chirurgiche sono in genere non comuni: tra queste ricordiamo l'atrofia testicolare, una lesione dei vasi deferenti oltre alle infezioni locali della ferita, deiscenza, ed ematoma.
Lo scopo del nostro studio è quello di valutare l'utilità della tecnica di orchidopessi transcrotale per UDT sec. Spinelli, valutando un follow-up a lungo termine. Il punto di partenza è stata la considerazione che i bambini hanno una condizione anatomica favorevole che permette un approccio chirurgico meno invasivo.
Lo studio ha preso in considerazione 90 pazienti pediatrici affetti da criptorchidismo unilaterale e bilaterale, sottoposti a intervento di orchidopessi
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secondo la tecnica tradizionale con accesso inguinale oppure secondo la tecnica del “Fat Fan” con accesso scrotale. I pazienti sono stati divisi in due gruppi, a seconda della tecnica operatoria: nel GRUPPO 1, costituito da 45 pazienti, sono stati inclusi i pazienti che hanno subito l‟intervento di orchidopessi con incisione inguinale, mentre il GRUPPO 2, costituito anch‟esso da 45 pazienti, è formato dai pazienti che hanno subito l‟intervento di orchidopessi, mediante una incisione trans-crotale, seguendo la tecnica del “Fat Fan”, proposta per la prima volta in letteratura da Spinelli.
Sul totale di 133 interventi di orchidopessi eseguiti nei 90 pazienti presi in esame, considerando sia il caso di unilateralità che quelli con condizione di bilateralità, 65 interventi (49% dei casi totali di orchidopessi) sono stati eseguiti secondo la tecnica del “Fat Fan”. Tali pazienti si sono sottoposti a follow-up a 3 mesi, successivamente a 6 mesi e infine a 1 anno che ha confermato il mantenimento della posizione scrotale del testicolo o dei testicoli operati, e la loro corretta vascolarizzazione, in assenza di complicanze post operatorie immediate o tardive.
Il nostro studio dimostra che la tecnica chirurgica innovativa e originale del “Fat Fan”, che prevede un accesso transcrotale e l‟utilizzo di un ventaglio di tessuto adiposo, è un metodo sicuro e alternativo, rispetto al tradizionale accesso inguinale, per testicoli che riescono ad essere portati in posizione scrotale bassa dopo l‟induzione dell‟anestesia. Tale tecnica chirurgica innovativa presenta gli stessi risultati rispetto a quelle tradizionali, e ha una durata minore rispetto a quest‟ultima oltre ad un migliore aspetto cosmetico.
3 1. INTRODUZIONE
1.1 Definizione
Il termine "criptorchidismo" deriva dal greco putto, "kriptos" e opxus,"orchis", ovvero nascosto e testicolo: si definisce criptorchide il bambino che a 6-12 mesi di vita ha uno o entrambi i testicoli non discesi all'interno della borsa scrotale, il quale o i quali restano posizionati in cavità addominale oppure a livello del canale inguinale. Questa situazione anatomica è denominata anche "testicolo ritenuto" oppure "undescended testis (UDT)" 1.
Il criptorchidismo risulta avere un'incidenza del 3,4% nei nati a termine, del 9-30% dei nati prematuri con basso peso alla nascita (circa 2500 g), fino ad essere presente nella totalità dei casi nei nati con peso inferiore a 900 g e raggiungere l'incidenza dello 0.8-1% nei bambini dopo il primo anno di età. Circa due terzi dei casi di bambini con testicoli criptorchidi andranno incontro ad una discesa spontanea del testicolo tipicamente nei successivi 4-6 mesi di vita, in seguito all'aumento dei livelli di testosterone che si verifica dopo la nascita 2, 3.
La quota di criptorchidi bilaterali è del 10-25% (1 su 600 uomini) e, di questa, si stima che almeno il 6% siano affetti da disordini endocrini 2. La maggior parte è, invece, monolaterale: nel 55% dei casi ad essere ritenuto è il testicolo destro mentre nel 45% quello sinistro 3.
1.2 Classificazione
Esiste una classificazione clinica che distingue il criptorchidismo in: - testicolo palpabile: 80%
- testicolo non palpabile: 20% 4
In caso di testicolo palpabile, si possono verificare due diverse situazioni: la ritenzione del testicolo che si riscontra quando è situato lungo la normale via di migrazione, a monte dell'anello inguinale esterno, e l'ectopia testicolare che si sviluppa nel momento in cui il testicolo si trova in posizione diversa dalla normale via di migrazione.
Il testicolo ritenuto può essere localizzato in 3 diverse posizioni:
in posizione inguinale alta, nel terzo superiore del canale inguinale. Il testicolo è rientrante in addome e viene per questo definito "Peeping Testis": è situato
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a livello dell'anello inguinale interno e, tale forma, risulta incostante alla palpazione, infatti a giorni alterni risulta essere "sfuggente";
in posizione inguinale intermedia, nel terzo medio del canale inguinale: in questo caso può essere spinto con la palpazione fino all'anello inguinale esterno;
in posizione inguinale bassa, nel terzo inferiore del canale inguinale. Il testicolo in questa locazione viene definito "emergente": può essere portato manualmente nello scroto, ma risale al termine della manovra, a causa del riflesso cremasterico.
In caso, invece, di testicolo ectopico, si ha la situazione in cui il testicolo è sceso oltre l'anello inguinale esterno, ma è posizionato al di fuori dello scroto, cioè è al di fuori della normale via di migrazione. Esistono cinque diverse localizzazioni di ectopia testicolare:
ectopia inguinale sopra-fasciale, è la localizzazione ectopica più frequente, in cui il testicolo è situato in regione inguinale bassa, ovvero fuori e sopra l'anello inguinale esterno, e si posiziona in una tasca anatomica compresa tra il muscolo obliquo esterno e la fascia sottocutanea o di Scarpa;
ectopia perineale, quando il testicolo discende e oltrepassa il canale inguinale, situandosi al livello del perineo, lateralmente al rafe mediano;
ectopia pubo-peniena, in questo caso il testicolo scende fino alla base del pene all'altezza della sinfisi pubica;
ectopia crurale, quando il testicolo migra attraverso il canale crurale e si posiziona in corrispondenza del triangolo dello Scarpa.
ectopia crociata, suddivisa in
completa: i testicoli si trovano nello stesso emiscroto;
incompleta: un testicolo è orto topico, ovvero è ritenuto nel canale inguinale, mentre l'altro è ectopico crociato e può essere ritenuto in un caso nel canale inguinale alto opposto al proprio canale inguinale interno (non è palpabile), oppure è ritenuto nell'addome, localizzandosi in "posizione ovarica" (in tal caso si tratta di un'ectopia pelvica) 3.
La situazione in cui il testicolo è non palpabile risulta essere meno frequente di quella in cui è palpabile e rappresenta il "criptorchidismo vero". Esistono due possibilità:
nel 52% si ha un'assenza delle gonadi e si possono riscontrare due diverse condizioni:
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a) il testicolo non è sviluppato embriologicamente, ovvero è un testicolo agenesico, noto come "Blindending", in cui si ritrovano due strutture vascolo-deferenziali che terminano a fondo cieco: nel 64% all'interno del canale inguinale e nel 36% a monte dell'anello inguinale interno. Se l'agenesia è bilaterale si parla di "anorchia", condizione caratterizzata dalla mancata riposta da parte delle cellule del Leydig a produrre testosterone, evidenziata anche dal test di stimolo con gonadotropina corionica (HCG) negativo;
b) il testicolo è atrofico, definito "Vanishing testis", con vasi e dotto deferente esili, terminati con un abbozzo testicolare microscopico. Si ritiene che la causa di tale atrofia sia una probabile torsione intrauterina, dovuta a malnutrizione, e quindi sia su base ischemica.
nel restante 48% vi è la presenza di una gonade, ma questa non è palpabile, e in tal caso le condizioni riscontrabili sono:
a) il testicolo addominale "alto" (22%), perché non migra e rimane intraddominale, quindi al di fuori dell'anello inguinale interno, situandosi poco sotto la biforcazione dei vasi iliaci;
b) il testicolo addominale "basso" o "Peepingtestis" (13%), sporgente oltre il livello dell'anello inguinale interno;
c) il testicolo che migra verso l'anello inguinale interno controlaterale,e in tale situazione si ha un'ectopia crociata "completa" 3.
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Figura 1 Classificazione clinica del criptorchidismo 3.
1.3 Eziologia
Sono molti i fattori coinvolti nell'eziologia del criptorchidismo. Si tratta infatti, di una patologia multifattoriale, di cui alcuni fattori sono stati individuati, mentre l'identificazione dell'esatto meccanismo è ancora oggetto di studio.
Il principale fattore di rischio è il peso alla nascita del neonato, indipendentemente dalla durata della gestazione. Secondo alcuni studi, è coinvolta anche una disfunzione placentare con valori ridotti di hCG, che induce problemi durante la vita fetale determinando il criptorchidismo, dato che i valori di testosterone non saranno congrui con una corretta discesa testicolare 5.
Vi è una associazione, ancora da dimostrare, come dimostra la Figura 2, tra criptorchidismo e fattori che posso determinarlo, come ad esempio l‟età e etnia della madre, il consumo di quest‟ultima di alcool durante la gravidanza, l‟esposizione a endocrine-disrupting e fumo, e perfino l‟uso eccessivo di caffè della madre durante la gravidanza 6.
TESTICOLO CRIPTORCHIDE
7 Figura 2 Fattori di rischio del criptorchidismo 6.
I fattori eziologici riferiti al paziente stesso con testicolo ritenuto, possono essere distinti in tre gruppi 7:
a) fattori anatomici: anomalie del testicolo, dell'epididimo o dei vasi deferenti, come un attaccamento improprio del gubernaculum, un evidente processo vaginale e un'ernia inguinale (ritrovata nel 90% dell'UDT), oppure anomalie del canale inguinale.
Il criptorchidismo si manifesta come entità anatomica isolata, con la relativa clinica, oppure può essere associato,specie se bilaterale, ad anomalie
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anatomiche come l'ipospadia, la sindrome di Prune-Belly,l'estrofia vescicale,l'onfacele e lagastroschisi,ad ernie inguinali e ombelicali, ad agenesie della via urinaria e al reflusso vescico-ureterale.Nel 60% dei casi di criptorchidismo sono presenti anche anomalie della via seminale, come ad esempio la disgiunzione del deferente e una dissociazione completa o meno didimo-epidididimaria 8;
b) fattori ormonali: deficit GnRH (gonadotropin re leasing hormone) e/o produzione di gonadotropina e insensibilità dei recettori GnRH e LH, inoltre ci può essere un deficit di produzione di androgeni, AMH, INSL3 e CGRP e insensibilità dei relativi recettori. Il peptide INSL3 (insulin-like peptide 3), il quale si lega al recettore LGR8, è cruciale per la discesa testicolare, infatti il criptorchidismo può essere indotto in modelli animali se privati di tale peptide.
I livelli ematici di INSL3 sono inferiori nei bambini nati con criptorchidismo rispetto a quelli nati senza, e in questi bassi livelli del peptide INSL3, l'esposizione a prodotti chimici endocrini decidui, come il bisfenolo A e il perfluorottano solfonato, gioca un ruolo fondamentale.
Anche il funzionamento dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonade ha una funzione centrale per la normale discesa del testicolo, infatti è dimostrato come la prevalenza di testicolo ritenuto sia più alta nei soggetti affetti da patologia quali la sindrome di Prader-Willi o la sindrome di Kallman, oppure con ipoplasia pituitaria ed anencefalia 7, 9.
c) fattori genetici, possono influire sia sui fattori anatomici che ormonali: mutazioni del recettore degli androgeni, situato sul cromosoma X, quali una duplicazione delle triplette GGN (poliglicina) o CAG (poliglutamina) 10, mutazione del gene 5α-riduttasi, che determina bassi livelli di diidrotestosterone, fondamentale nella discesa del testicolo 11, e del gene HOXA10 12, localizzati rispettivamente sul cromosoma 2 e sul cromosoma 7, oppure mutazioni eterozigoti dei geni di INSL3 e LGR8 13 (entrambi sul cromosoma 19), e aumento dell'incidenza dalla forma polimorfica dell'allele SF-1 (steroidogenic factor 1), che comporta una ridotta attività trascrizionale
14.
Secondo uno studio condotto su 374 pazienti, il 22,73% aveva un'anamnesi familiare di criptorchidismo; da tale indagine è emerso che nel 37,3% dei casi erano criptorchidi anche i fratelli, mentre i padri erano affetti di
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criptorchidismo nel 35,2% dei casi, gli zii nel 23,5%, i cugini nel 16,5% e i nonni nello 7,1%.
Questo studio dimostra sia una predisposizione genetica, infatti i discendenti mostrano un aumento del rischio del 3,6% rispetto alla popolazione normale, se già è presente una familiarità per tale malattia, e sia che la familiarità può essere un fattore importante, dato che circa il 6-10% dei casi presi in esame, aveva un fratello affetto 15 .
La mancata discesa testicolare ha un‟incidenza diversa nelle varie aree geografiche, infatti in l'Italia o gli Usa o anche a Cuba è più bassa rispetto a Paesi come Australia o Nuova Zelanda: ciò rispecchia il fatto che intervengono anche altri fattori nel determinare il criptorchidismo, come ad esempio l'esposizione ad alcune sostanze,quali ftalati, diossine e pesticidi 16 .
1.4 Sviluppo embrionale dei testicoli
Il criptorchidismo è il risultato di un errore nella fisiologica discesa testicolare nello scroto. L'embriogenesi di può dividere in dure fasi: la prima, viene detta indifferente, ovvero la gonade e l'apparato genitale in entrambi sessi sono identici, mentre la seconda fase o fase di differenziazione è caratterizzata dall'acquisizione di modifiche dell'embrione, controllate da fattori genetici e ormonali, che lo rendono sessualmente dismorfico. Tali fattori determinano, nel maschio, la trasformazione della gonade bipotente in testicolo, la virilizzazione dei genitali interni e esterni, e la discesa dei testicoli nello scroto 17.
Le gonadi derivano da tre componenti: l'epitelio celomatico, il mesenchima sottostante e le cellule primordiali.
La differenziazione del testicolo avviene in 2 fasi durante l'embriogenesi:
1) durante la V settimana di gestazione, l'embrione è di 4 mm, e al livello della fascia mediale del mesonefro, l'epitelio celomatico inizia a proliferare, determinando un rigonfiamento,detto "cresta genitale", che è composta da uno strato esterno, detto "cortex" e uno interno, detto "medulla", la quale nell'embrione con cromosomi sessuali XY si differenzia in testicolo, mentre la cortex regredisce;
2) durante le VI-VII settimane, l'embrione ha raggiunto la lunghezza di 20-25 cm, in seguito all'azione del gene SRY (sex determining regione Y), che è
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localizzato sul braccio corto del cromosoma Y ed è il principale determinante dello sviluppo sessuale maschile 18.
Superata la fase di differenziazione, i testicoli iniziano a produrre AMH (ormone antimϋllerano), derivante dalla secrezione delle cellule del Sertoli, che sono cellule epiteliali localizzate nella parete dei primitivi tubuli seminiferi, e testosterone. Durante le VII-VIII settimane l'ormone AMH, con azione paracrina, inibisce lo sviluppo dei dotti di Mϋller o paramesonefrici, deputati allo sviluppo nel feto femminile dei genitali interni, e che successivamente diventono insensibili all'azione stessa dell'ormone 18, 19.
La VIII settimana è caratterizzata dalla comparsa delle cellule di Leydig, al livello del connettivo interstiziale dei lobuli: hanno la funzione di produrre testosterone, il quale con azione paracrina, induce omolateralmente lo sviluppo dei primitivi dotti paramesonefrici o di Wölf, sia nei vasi deferenti, che negli epididimi che nelle vescicole seminali.
Il testosterone viene convertito, inoltre, perifericamente dall'enzima 5-α reduttasi, in diidrotestoserone (DHT) che induce lo sviluppo dell'uretra perineale e peniena, dei corpi cavernosi, della prostata, delle ghiandole bulbo-uretrali, delle borse scrotali e del pene, agendo sul seno urogenitale, sulle pieghe genitali e sul tubercolo genitale 20, 21.
I testicoli rimangono nella loro posizione di origine fino alla fine del secondo mese di vita intrauterina, ovvero rimangono a livello del primo segmento toracico, esattamente a livello della regione lombare superiore. Successivamente inizia una lenta migrazione che li porterà nella loro sede finale e definitiva, verso la fine della gravidanza: tale fase di migrazione e di discesa si divide in due fasi:
1) fase dello spostamento renale: avviene tra la settima e l'ottava settimana di gestazione sia per la gonade maschile che per la gonade femminile;
2) fase sessualmente dismorfica, rappresentata in Figura 3, è suddivisa in due momenti diversi, ovvero il momento della migrazione trans-addominale o apparente, tra la VIII e la XV settimana, quando il testicolo si allontana dal rene con la crescita del feto e si porta nella regione inguinale, e il momento finale della migrazione, cioè quella della migrazione vera, tra la XXVIII settimana e la nascita, ed una sua alterazione è la causa del criptorchidismo
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Figura 3 Sviluppo embriologico e la discesa del testicolo normale 18 .
La fase della migrazione apparente è resa possibile, in quanto il testicolo, diventato mobile, dopo la scomparsa di legamenti primitivi e dall'assottigliamento del mesorchio, rimane collegato alla parete addominale da un ligamento che unisce il polo caudale del testicolo con la regione inguinale, detto gubernaculum testis, il quale va incontro successivamente ad una reazione di rigonfiamento che trascina il testicolo verso la regione inguinale.
Il gubernaculum testis è influenzato nel suo sviluppo da fattori come XOXA10 e INSL3, e soprattutto grazie a AMH, riesce a rigonfiarsi e grazie anche allo stimolo derivante gli androgeni si dirige verso lo scroto, trainando il testicolo e l'epididimo con sé, i quali, solo dopo la sua regressione alla fine della fase di migrazione, si ritroveranno definitivamente in sede scrotale. Nella femmina, in cui non si ha la secrezione di AMH, il gubernaculum testis andrà a costituire il ligamento rotondo, che è fondamentale nella localizzazione corretta dell'ovaio, cioè quella endoaddominale 18, 24.
Ventralmente al gubernaculum testis, decorre una struttura che si allunga in direzione caudale, derivante da una evaginazione della cavità celomatica, che prende il nome di processo vaginale, il quale spinge vari strati della parete addominale verso la borsa scrotale, andando a formare, insieme ad essi, la parete del canale inguinale. L‟apertura superiore di tale canale nel punto di evaginazione va a formare l'anello inguinale interno,mentre quella inferiore determina l'anello inguinale superficiale 25, 26.
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Nella fase di migrazione vera, il testicolo, per un processo di migrazione attiva, dalla posizione posteriore al processo vaginale, sposta dalla regione inguinale, e attraversando il canale inguinale, si porta a livello dello scroto verso la fine dell'ottavo mese; successivamente il processo vaginale si oblitera e forma, con la sua parte caudale, la tunica vaginale del testicolo, come è ben raffigurato in Figura 4.
Figura 4 La discesa del testicolo nell‟uomo.
a) Tra l'ottava e la quindicesima settimana il testicolo inizia la prima fase di discesa.
b) Tra la 25esima e la 35esima settimana avviene la seconda fase di discesa, quella inguinoscrotale. Il gubernaculum sporge dalla regione inguinale e comincia a migrare verso lo scroto.
c) Alla fine della 35esima settimana il gubernaculum (con il testicolo contenuto nel processo vaginale) si posiziona al livello scrotale.
d) Quando la discesa è completa, la sacca di processo vaginalis si chiude nella parte superiore dello scroto. A quel punto, il gubernaculum e il testicolo si stabiliscono nella posizione terminle, mentre la restante parte del processo vaginale, sopra lo scroto, regredisce 26.
13 1.5 Diagnosi di criptorchidismo
La diagnosi di criptorchidismo si avvale della clinica, soprattutto ispezione e palpazione: dovrebbe essere eseguita da un esaminatore esperto in un ambiente silenzioso, per minimizzare l'effetto del riflesso cremasterico 27.
Con l'ispezione si può visualizzare quello che è definito "lo scroto vuoto", che appare disabitato dal testicolo che è ritenuto in addome; di solito, durante l'esame ispettivo del paziente,oltre a fare il paragone con il testicolo controlaterale per apprezzare, soprattutto, un‟eventuale asimmetria, si utilizza una scala di riferimento, che è la stadiazione di Tanner, per individuare il corretto sviluppo dei genitali e la presenza o meno dei peli pubici.
Tale scala di riferimento è costituita da 5 stadi 28:
RANGE DI ETÀ CRESCITA
TESTICOLO CRESCITA PENE CRESCITA PELI PUBICI ALTRI CAMBIAMENTI 0-12 Testicolo pre-adolescenziale (<1,6 cm) Pre-adolescenziale Nessuna Pre- adolescenziale 9-15 Allargamento del testicolo e pigmentazione della sacca scrotale (2,5 - 3,2 cm) Minimo o nessun allargamento
Lunghi peli soffici appaiono alcuni mesi dopo la crescita testicolare;si possono notare cambiamenti con pubarca Non applicabile 11.5-16.5 Ulteriore allargamento (3,3 - 4 cm) Significativo allargamento, specialmente nel diametro Aumentata quantità; arricciatura Non applicabile 12-17 Ulteriore allargamento (4,1 - 4,5 cm) Ulteriore allargamento, specialmente nel diametro Tipo adulto, ma non nella distribuzione Sviluppo della peluria nella zona
ascellare e comparsa di peluria in faccia 14-18 Grandezza adulta (4,5 cm) Grandezza adulta Distribuzione adulta La peluria sul corpo continua a crescere e i muscoli aumentano di dimensione; il 20% dei ragazzi raggiunge la crescita massima durante questo periodo
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La palpazione, invece, dovrebbe avvenire in un ambiente con una temperatura calda, poiché il freddo o anche l'ansia stessa del paziente possono causare il riflesso cremasterico che determina la retrazione del testicolo. La procedura prevede di far disporre il paziente in posizione supina con gambe abdotte, in modo tale che l'esaminatore possa posizionare una mano sulla spina iliaca antero-superiore lungo il canale inguinale verso l'osso pubico, mentre con l‟altra possa palpazione del testicolo. Con questa manovra è spesso anche possibile spingere il testicolo verso lo scroto, facendolo collocare al livello dell'anello inguinale esterno. Quando il testicolo viene rilasciato,dopo averlo mantenuto in posizione scrotale per circa un minuto, o ritorna verso il compartimento scrotale superiore,quindi verso il canale inguinale (in tale caso si ha un testicolo criptorchide), oppure si ha un testicolo retrattile (ipermobile) se rimane in posizione scrotale fino a quando il riflesso cremasterico è innescato, e nonostante i movimenti compiuti dal paziente, per un breve tempo e poi si ritrae
29.
Le tecniche di imaging sono necessarie nel momento in cui non è possibile una corretta valutazione semeiologica, soprattutto in pazienti obesi, in cui si cerca di valutare un testicolo, ad esempio, più prossimale, posto tra l‟anello inguinale esterno e l‟imbocco scrotale.
Differenti tecniche di imaging sono utilizzate nella valutazione e nella diagnosi di un testicolo ritenuto 30:
– l'ecografia: utile per definire la dimensione del testicolo inguinale, mentre è meno affidabile a definirne uno addominale;
– la tomografia computerizzata (TC): risulta utile per testicoli non palpabili bilaterali,e viene utilizzata dopo anestesia generale nei pazienti più piccoli;
– la risonanza magnetica tomografica: ha le stesse caratteristiche di utilizzo della tomografia computerizzata;
– la venografia e l'angiografia: sono entrambe invasive, con un numero elevato di complicazioni, e per questo non vengono usate nei pazienti piccoli.
La tecnica più utile e più utilizza è l'ecografia sia con sonda tradizionale che con l'applicazione del Color Doppler 31; con tale tecnica si riesce a valutare innanzitutto se il criptorchidismo sia determinato dalla errata mancanza di migrazione del testicolo oppure da un suo mancato sviluppo.
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Una volta individuando il testicolo ritenuto si valutano le cause, se presenti, che abbiano impedito meccanicamente la sua discesa, la sua sede esatta,la morfologia,quindi la sua dimensione,con particolare attenzione al fatto che quelli criptorchidi siano più piccoli di quelli normoscesi controlaterali,inoltre sfruttando gli ultrasuoni si possono determinare anche l'eco-struttura ed il grado di perfusione testicolare.Con l'ecografia bisogna stabilire anchelo stato dell‟epididimo corrispondente e verificare se vi è associato un difetto di obliterazione del dotto peritoneo-vaginale, pertanto la coesistenza di un certo grado di idrocele oppure di un‟ernia inguinale congenita 32.
Per identificare eventuali impedimenti meccanici alla progressione, si può esercitare una pressione delicata e costante sul testicolo nel canale inguinale, nel tentativo di condurlo nella borsa scrotale. La pressione esercitata sul testicolo può ricevere quattro tipi di risposta 32:
1) risulta vano ogni tentativo di spingere la gonade qualora fosse bloccata all‟interno del canale. In tali circostanze un serio impedimento meccanico è altamente probabile;
2) la gonade è spostabile, ma con difficoltà, come se dovesse transitare in uno spazio eccessivamente ristretto o se qualcosa la trattenesse;
3) la gonade si lascia spingere con facilità, con una lieve pressione si assiste allo scatto del testicolo, che giunge nello scroto, ma risale istantaneamente una volta cessata la pressione;
4) un'ultima circostanza è quella in cui il testicolo, normalmente posizionato nello scroto, risale facilmente insinuandosi in pieno canale con la pressione dal basso verso l'alto, ma tende a ritornare spontaneamente nella propria borsa. Tramite l'ecografia si registrano le tre dimensioni di entrambi i testicoli, le quali verranno utilizzate per calcolare il volume stesso dei testicoli (TV).
(TV): TV [cm3] = 0,52 × Larghezza [cm] × Lunghezza [cm] × Altezza [cm] 33.
Se il testicolo è situato all‟interno del canale inguinale la ricerca è più semplice:esso può essere delimitato, data la sua inferiore ecogenicità, rispetto alle strutture del canale oltre che per la sua conformazione ellissoidale.
Se la gonade non è visualizzabile a livello della borsa scrotale e quindi il canale inguinale è disabitato, bisogna ricercare il testicolo in ambito addominale: l'indagine ecografica risulta più difficoltosa in età prepuberale a causa delle
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esigue dimensioni dei testicoli, mentre diviene di più facile esecuzione nei pazienti in epoca postpuberale,sfruttando punti di repere,come i muscoli psoas ed i vasi iliaci esterni importanti per tale ricerca 34.
Il testicolo ritenuto in addome viene visualizzato come formazione ovoidale, più o meno ecogena,come evidente in Figura 5, a seconda del suo grado di sviluppo.
Figura 5 Testicolo ritenuto in addome. L'anello inguinale addominale costituisce il terzo repere anatomico, importante per le ritenzioni basse. T: testicolo, V: vescica
32 .
Adoperando l'esame ecografico, si può valutare la presenza di eventuali anomalie, in particolare la microlitiasi e le anomalie urologiche associate quali il varicocele e l‟idrocele, inoltre è possibile riconoscere la presenza di noduli e, a volte, escludere alterazioni parenchimali che possono essere indice di neoplasia,richiedendo in quel caso l'utilizzo di tecniche diagnostiche di secondo livello, tra le quali riveste un ruolo fondamentale la TC pelvica.
Le condizioni strutturali del testicolo variano a seconda dell'età in cui il paziente giunge alla osservazione. In pazienti affetti da criptorchidismo fino all' epoca prepuberale, il testicolo ritenuto ha caratteri strutturali analoghi a quelli della gonade normalmente discesa:in genere si osserva solo una modesta differenza volumetrica 32.
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Nell'adulto, invece, la gonade ritenuta va incontro a quadri di sofferenza parenchimale che vanno dall'ipotrofia, all'atrofia parcellare fino a quella diffusa: tenuto conto della maggiore frequenza delle neoplasie in queste circostanze, l'ecografia serve in tali circostanze ad evidenziare eventuali danni parenchimali. Le anomalie epididimarie associate al criptorchidismo, quali ad esempio l'agenesia, la deconnessione didimo-epididimaria, l'atresia o l'elongazione quando presenti,sono visualizzate dall'ecografia. Talora alla gonade maldiscesa si associano difetti di obliterazione del dotto peritoneo vaginale e pertanto è di frequente riscontro la compresenza di idrocele oppure di ernia inguinale congenita 35.
La Risonanza Magnetica (RM) è l'esame di scelta nella ricerca della gonade non palpabile nel soggetto obeso, è più sensibile dell'ecografia, e non comporta né radiazione ionizzante né mezzo di contrasto intravascolare: ha una sensibilità variabile tra 80-95% e una specificità tra 60-75%. Tale esame diagnostico è capace di produrre le immagini multiplanari ed ha il potenziale per la caratterizzazione del tessuto. In più, permette la rappresentazione globale e multiplanare dell'anatomia della regione retroperitoneale e della regione inguinale in un singolo studio con il piano coronale ed il piano assiale.
Tuttavia, ha alcuni svantaggi: il tempo di esame lungo, i manufatti di movimento durante l'esame, il bisogno di sedazione e un più alto costo rispetto all'ecografia
30.
Con la risonanza magnetica è possibile dimostrare la regressione della gonade, cioè la presenza di tessuto fibroso cicatriziale con deposizione di emosiderina e calcificazioni, oltre che il riconoscimento di una neoplasia testicolare 36.
L'evidenza che una indagine RM negativa per la presenza della gonade non ne esclude la reale esistenza è il limite maggiore di questa tecnica, in quanto la gonade va ricercata con un intervento chirurgico 32 .
La risonanza magnetica è utile nella diagnosi differenziale e nella localizzazione del testicolo non palpabile: tale esame è in grado di fornire informazioni della gonade intraddominale, sia per quanto riguarda la sede che la morfologia ,ma che tuttavia ha dei limiti: nei bambini piccoli richiede un'anestesia e se positiva non rappresenta comunque una diagnosi certa,pertanto è stata superata dalla laparoscopia 37.
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L'unica tecnica che permette di discriminare le condizioni di presenza o assenza del testicolo in sede addominale,è la videolaparoscopia (VLS): può, inoltre, identificare le eventuali anomalie del testicolo, eventuale dissociazione completa didimoepididimaria, ectopia testicolare crociata incompleta, poliorchismo e la presenza di eventuali residui Mulleriani 38, 39.
La VLS è una metodica miniinvasiva, pertanto è efficace e sicura anche in pazienti molto piccoli:si avvale dell'utilizzo di un‟ottica di 5 mm con un accesso sottombelicale,ma richiede, tuttavia, una anestesia generale.
Inclinando il letto operatorio in Trendelenburg per allontanare le anse intestinali,con tale metodica è possibile identificare il dotto deferente e i vasi spermatici, previa trazione dell'emiscroto. L'individuazione dei vasi spermatici è fondamentale e i reperti laparoscopici che si individuano possono essere i seguenti, come rappresentati in Figura 6:
a) vasi spermatici e deferente entranti nel canale inguinale: in tal caso ci si può trovare di fronte a due condizioni:
1. se l'anello inguinale interno è pervio e gli elementi vascolo-deferenziale sono ben rappresentati, è verosimile che si abbia a che fare con la condizione di testicolo in sede intracanalicolare.
2. se l'anello inguinale interno è chiuso e i vasi e il deferente che si inseriscono nel suo interno sono esili, è verosimile che si tratti di un "vanishing testis" intracanalicolare;
b) deferente che entra nel canale inguinale ed esili vasi spermatici che terminano a monte dell'anello inguinale interno: si tratta di "dissociazione didimoepididimaria" in gonade agenesica;
c) testicolo "pelvico" o addominale "basso" in prossimità dell'anello inguinale interno;
d) testicolo addominale "alto" poco al di sotto della biforcazione dei vasi iliaci comuni;
e) agenesia testicolare: esili strutture vascolo-deferenziali che terminano a fondo cieco ("blind ending") a monte dell'anello inguinale interno;
f) atrofia testicolare: esili strutture vascolo-deferenziali che si congiungono o terminano in microabbozzo ("vanishing testis" endoperitoneale).
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Figura 6 Aspetti delle varie possibilità di reperto videolaparoscopico in caso di TNP: a) deferente sottile ed esili vasi penetrano nel canale inguinale sinistro attraverso l'anello inguinale interno chiuso (probabile che si tratti di "vanishing testis" intracanalicolare); b) deferente e vasi ben sviluppati entranonel canale inguinale sinistro attraverso l'anello inguinale interno "pervio", verosimile testicolointracanalicolare; c) testicolo destro addominale "alto"; d) Testicolo sinistro addominale "pelvico"; e) testicolo destro addominale alto; f) agenesia testicolare (blind ending) 40.
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Nella ricerca di un testicolo non palpabile la TC è stata sempre meno scelta per l'uso diffuso di ecografia e della risonanza magnetica. Tuttavia potrebbe essere utilizzata in casi particolari, come in individui di età più matura, quando si sospetta una degenerazione maligna oppure in quadri sindromici complessi.
La conoscenza della sede della gonade permette al chirurgo di pianificare l'intervento ed è anche un motivo per cui oggigiorno si preferisce esaminare i testicoli impalpabili mediante chirurgia laparoscopica con o senza guida radiologica 41: infatti la laparoscopia diagnostica è una procedura sicura e ben tollerata che può essere eseguita in anestesia generale o locale in pazienti accuratamente selezionati 42.
Nel percorso diagnostico entrano in gioco anche indagini endocrinologiche e cromosomiche,eseguite nei casi di criptorchidismo bilaterale impalpabile, soprattutto se accompagnato da ipospadia. Indagini laboratoristiche hanno evidenziato un'aumentata lunghezza della sequenza di regioni di RNA non codificanti che partecipano ai processi epigenetici, come AIRN, FENDRR, XIST e HOTAIR: è stato ipotizzato che tale aumento, osservato nel criptorchidismo familiare,possa riflettere un fenomeno epigenetico 43 .
I test laboratoristici sono fondamentali quando, in caso di testicoli impalpabili bilaterali, si può avere un forte sospetto di anorchia,se non si verifica il picco fisiologico postnatale dei livelli di testosterone oppure in caso di scarsa risposta del testosterone all‟hCG test tre mesi dopo la nascita. Il test presenta un valore predittivo positivo dell‟89%, tuttavia ha un valore predittivo negativo del 100% in pazienti con criptorchidismo bilaterale 44.
Negli anni si è cercato di sfruttare i dosaggi di ormoni nella diagnosi di pazienti criptorchidi,evidenziando differenti valori rispetto a pazienti non affetti da tale patologia: si è voluto indagare sui valori soprattutto di FSH e della inibina B, che è un ormoneglico-proteico eterodimerico secreto dalle cellule del Sertoli nei testicoli che inibisce la produzione dell'ormone follicolo-stimolante (o FSH) che agisce indirettamente sullo sviluppo dei gameti maschili.
Secondo uno studio di C.A. de Gouveia Brazao del 2003 su più 2000 pazienti, è emerso come negli uomini criptorchidi subfertili, le concentrazioni di inibina B erano significativamente più basse di rispetto a uomini non criptorchidi subfertili e uomini fertili (rispettivamente 103 ng/l, 143 ng/l e 148 ng/l). E' stato notato,
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anche,un livello significativamente più alto di inibina B e di concentrazione dello sperma in uomini che hanno subito un intervento di orchidopessi in età precoce (1-4 anni), rispetto a uomini trattati fra 5 e 9 anni o successivamente.La concentrazione di FSH era significativamente più alta in uomini criptorchidi rispetto a quelli che non lo erano (6,1 IU/l contro 3,3) 45.
Un altro ormone che ha un ruolo fondamentale nello sviluppo delle gonadi,sia in senso maschile che in quello femminile, è l'AMH (ormone anti-mullerano): la presenza di tale ormone, durante lo sviluppo del feto, fa dirigere la trasformazione dei tessuti fetali (chiamati dotti mulleriani) in organi maschili, testicoli, mentre la sua assenza porta allo sviluppo verso gli organi sessuali femminili (vagina, utero, cervice uterina e tube).
Il valore di AMH è determinante nella valutazione del criptorchidismo bilaterale e inoltre nella valutazione della funzione gonadica:un suo valore misurabile, in un ragazzo con criptorchidismo bilaterale, è predittivo di testicoli non diagnosticati, mentre un valore non rilevabile è altamente indicativo di anorchia. Tale ormone è in quantità più basse in bambini criptorchidi,anche se solo lateralmente,rispetto a bambini con entrambi i testicoli posizionati nello scroto 46.
1.6 Implicazioni cliniche del criptorchidismo
Dopo il varicocele, tra le anomalie urologiche, il criptorchidismo rappresenta una delle cause più frequenti di infertilità maschile: circa il 10% dei maschi infertili ha un‟anamnesi remota di criptorchidismo. Da vari studi è emerso che i criptorchidi bilaterali hanno un rischio sei volte maggiore di essere infertili, rispetto ai criptorchidi unilaterali 47,48 .
La teoria dell‟infertilità dei criptorchidi si basava sul fatto che il testicolo non disceso fosse esposto a temperature maggiori rispetto al testicolo normalmente disceso: la temperatura all‟interno del canale inguinale è di 1-2 °C superiore rispetto alla temperatura a livello dello scroto 48. Tale teoria, tuttavia, non è stata confermata: anzi è emerso come, confrontando la conta delle cellule germinali del testicolo criptorchide rispetto al non criptorchide, questa risulti ridotta anche nel testicolo normalmente disceso e non soltanto in quello ritenuto 49, 50.
I testicoli ritenuti alterano sia la trasformazione dei gonociti in spermatogoni adulti che la morte programmata delle cellule germinali. L'inibizione di questa trasformazione conduce ad un pool carente di cellule staminali per la
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spermatogenesi post-puberale e la sterilità, mentre la persistenza di cellule germinali indifferenziate può diventare maligna dopo la pubertà. La trasformazione difettosa di gonociti in spermatogoni adulti si riflette in conteggi anormali dello sperma dopo la pubertà 33.
Si ritiene, inoltre, che un altro fattore che determini la sterilità nei pazienti criptorchidi sia l'elevata incidenza di malformazioni associate che si hanno a carico delle vie spermatiche, prima tra tutte la dissociazione didimo-epididimaria
51.
Alcuni studi hanno dimostrato, che per quanto riguarda il potenziale di fertilità non esistono differenze tra le due condizioni di criptorchidismo, ovvero tra la CUDT (“congenital undescended testes", in cui la mancata discesa testicolare è dovuta ad un difetto congenito) e la AUDT (“acquired undescended testes”in cui il testicolo, perfettamente normale alla nascita, va incontro a progressive alterazioni degenerative ) 50.
Cortes et al. nel 1995 esaminarono i testicoli di 35 feti con criptorchidismo (intra-addominale o intra-canalicular), 16 controlli normali, nati morti, e 58 di età fino ai 3 anni. Constatarono che il numero di cellule germinali, per sezione trasversale tubolare, era statisticamente più basso nei criptorchidi rispetto ai controlli normali, e inoltre, il peso dei testicoli nel gruppo dei feti criptorchidsi era significamente inferiore a quello dei controlli 52.
I testicoli criptorchidi sono più piccoli del normale: nei casi di unilateralità, per compensare la riduzione del volume del testicolo criptorchide, il testicolo contro laterale può risultare ipertrofico 53, 54.
Nel corso degli anni sono stati utilizzati diversi strumenti di misurazione per la valutazione dei volumi testicolari, tra i quali: gli orchidometri di Prader e di Rochester, i righelli e i compassi, e l‟ecografia 55, 56.
Quando il testicolo è posizionato all‟interno del canale inguinale oppure nei pressi dell‟anello inguinale esterno, la stima ultrasonografica può essere la metodica più accurata per misurare il volume testicolare 31, 56.
Sfruttando uno screening ecografico, è stato sviluppato uno studio con lo scopo di quantificare le anomalie testicolari, tra cui il criptorchidismo, per valutare se tali anomalie influenzassero il volume: sono state calcolate delle curve di crescita per i testicoli normodiscesi e quelli criptorchidi e confrontate tra loro. I risultati ottenuti hanno mostratoche quando non si verifica la fisiologica discesa testicolare si
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osserva una minor crescita delle gonadi, come è osservabile dai dati presenti in Figura 7.
Figura 7 Volumi in ml, a secondo delle età dei pazienti, dei testicoli scesi normalmente, ritenuti, retrattili e con idrocele 31.
1.7 Tumori correlati al testicolo criptorchide
Il rischio di sviluppare un tumore nel testicolo criptorchide è di 10-20 volte superiore al normale, ma in assoluto è del 12%: i testicoli ritenuti in addome hanno una probabilità di cancerizzare 4 volte superiore di quelli ritenuti nel canale inguinale, e nel 15-20% dei casi, cancerizza il testicolo controlaterale 57. La patogenesi della trasformazione maligna delle cellule germinali fetali in cellule neoplastiche del testicolo intraepiteliale (TIN) o in cellule di carcinoma testicolare in situ (CIS) non è stata ancora chiarita. Tuttavia, una serie di studi epidemiologici ha collegato la maggior parte dei fattori di rischio allo sviluppo testicolare intra-uterino e perinatale e molti di questi fattori sono stati associati anche al criptorchidismo 58.
Il carcinoma in situ è più comune negli uomini con una storia di criptorchidismo, con una prevalenza del 2-3% nei pazienti adulti: la sua incidenza è maggiore negli uomini con atrofia testicolare macroscopica 59, con criptorchidismo bilaterale, con testicoli intra-addominali, con genitali anormali o con un cariotipo anormale 58, 60.
Nei ragazzi con UDT unilaterale, il testicolo discendente controlaterale ha un lieve aumento del rischio di cancro 61.
Vi sono evidenze cliniche derivanti da studi di follow-up a lungo termine secondo cui il criptorchidismo è associato ad un aumento da 5 a 10 volte del tumore a cellule germinali testicolari (TGCT) 58, 62, il quale colpisce l'1% dei giovani 63.
24
Molti studi hanno dimostrato come tale tipo di tumore,incirca il 10% dei casi,si sviluppa in uomini con una storia di criptorchidismo 60, 62: il rischio è maggiore nella UDT intra-addominale e bilaterale 60, 64.
Il rischio di TGCT è significativamente ridotto se il paziente con UDT subisce un intervento di orchidopessi prima della pubertà 65: si raccomanda che l'orchidopessi venga eseguita dai 6 ai 12 mesi di età per assicurare che lo sviluppo ottimale delle cellule germinali si verifichi durante il primo anno di vita 9,
66, 67. I TGCT più comuni in pazienti criptorchidi sono il seminoma e il carcinoma
embrionale, mentre un altro tumore associato anche a disgenesia gonadica, è il gonadoblastoma, il quale risulta il più comune tra i disturbi dello sviluppo sessuale (DSD) 58, 60, 68.
Un parametro che riveste un importante ruolo nella valutazione dell‟asimmetria, tipica dei bambini criptorchidi, è il TAI, ovvero il “testicular atrophy index” (indice di atrofia testicolare) espresso in %.
ABBREVIAZIONI:
VT DT: volume del testicolo normalmente disceso; VT UDT: volume del testicolo non disceso.
Il TAI può essere d‟ausilio per determinare il grado di compromissione della crescita del testicolo criptorchide e costituisce un valido strumento di discriminazione tra i pazienti candidabili o meno alla chirurgia, oltre che di follow up post-orchidopessi. Nel momento in cui assume un valore uguale o superiore al 20%, fornisce l'indicazione per un intervento chirurgico in ragazzi con testicoli retrattili 69.
Tuttavia, questo parametro è applicabile solo in unilaterale criptorchidismo, perché si basa sulla differenza volumetrica tra il testicolo normalmente disceso e il testicolo affetto. A causa della necessità di considerare anche il caso di criptorchidismo bilaterale, è stato introdotto un nuovo parametro, l'indice di atrofia testicolare normalizzato (TAIn), che si basa sulla differenza tra il volume
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medio,suddivisi per età, di testicoli normalmente discesi dalla letteratura e il volume medio dei due testicoli interessati 70.
1.8 Trattamento del criptorchidismo
I due principali tipi di trattamento del criptorchidismo, i quali possono essere applicati singolarmente oppure in maniera complementare, sono quello ormonale e quello chirurgico 71, 72.
Portare il testicolo a livello scrotale,è lo scopo principale del trattamento, così sia da evitare la compromissione della spermatogenesi, che prevenire la comparsa di un tumore a cellule germinali testicolari, e per facilitare i successivi esami diagnostici del testicolo, quali palpazione o ecografia, oppure anche per risolvere l'ernia inguinale che accompagna spesso l'UDT, e per diminuire il rischio di torsione del testicolo, che in pazienti con criptorchidismo è aumentato, a causa della maggiore mobilità del testicolo in posizione inguinale, e del relativo processo vaginale 73.
1.8.1 TERAPIA ORMONALE
Il trattamento ormonale si basa sull'ipotesi che, alla base dello sviluppo del criptorchidismo, vi sia una deficienza dell'asse ipotalamo-ipofisi-testicolo, subito dopo la nascita oppure alla fine della gestazione. Tale terapia ormonale si basa sull'uso dell'hCG (human chorionic gonadotropin), oppure di GnRH (gonadotropin releasing hormone) o di entrambi contemporaneamente: può essere attuata come terapia neoadiuvante che precede il trattamento chirurgico, oppure può essere somministrata subito dopo quest'ultimo 74.
Il trattamento con l‟hCG ha avuto le prime applicazioni negli anni '50, tale ormone stimola la produzione, da parte delle cellule del Leydig, di testosterone, importante nella discesa del testicolo 75. I trattamenti con hCG sono ancora in uso, anche se nel decennio scorso, vari studi hanno dimostrato gli effetti avversi che tale molecola causava nella fertilità dei pazienti adulti 76.
L'uso combinato di hCG e GnRH in pazienti di età inferiore all'anno, invece, è risultato, con tasso di successo del 20%, utile per la trasformazione e la proliferazione spermatogonica, dato che GnRH stimola l'ipofisi a produrre FSH
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(ormone follicolo stimolante), il quale interviene nel processo di proliferazione e di differenziazione degli spermatogoni 77, 78.
Successivamente, venne proposto l‟utilizzo dell‟analogo dell'ormone GnRH, noto anche come analogo dell‟ ormone LH-RH (luteinizing hormone-releasing hormone): tale terapia sembra essere in grado di correggere le anomalie istologiche delle cellule germinali testicolari 79; la terapia ormonale è stata utilizzati, negli ultimi anni , come terapia adiuvante alla orchidopessi 80.
La terapia ormonale neoadiuvante, somministrata 1 mese prima dell'intervento chirurgico può ridurre alcune difficoltà chirurgiche presenti quando lo scroto è sottosviluppato o quando il testicolo è malformato, piccolo o associato a vasi corti; GnRHa, infatti, è noto per allungare le strutture del funicolo spermatico e allargare il canale inguinale, stimolando il naturale processo di sviluppo 81.
In uno studio di Spinelli, et al., nel 2014 82, con pazienti che avevano un TAIn>20%, dividendoli in due gruppi, differenziati dall‟uso o meno di GnRHa, risulta che i pazienti trattati con la terapia ormonale prima della chirurgia e dopo, hanno un aumento del volume testicolare (TV) dopo 5 anni di follow-up, come mostrato dalla relativa riduzione dei valori dell‟indice TAIn, ben visibile dai dati rappresentati in Figura 8. Tale aumento è fondamentale, dato che il TV è correlato alla funzione testicolare, in particolare con il numero delle cellule germinali 83.
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Figura 8 Valori medi dell‟indice TAIn, espressi in % dei due gruppi di pazienti presi in esame: valutazione fino a 5 anni dopo l‟intervento chirurgico 82.
Tra gli effetti collaterali del trattamento medico, si può constatare, a seguito l'utilizzo di hCG, un aumento dei livelli circolanti di testosterone, che determina iperemia scrotale, turgore dei genitali, frequenti erezioni ed irrequietezza; tali effetti regrediscono alcune settimane dopo la sospensione della terapia. Potenzialmente il trattamento ormonale, oltre ai costi elevati, ha degli effetti collaterali, come ad esempio il ritardo che implica se si vuole operare il paziente, così come l‟aumento, in quest‟ultimo caso durante la terapia ormonale, dei caratteri secondari sessuali, la chiusura prematura dell'epifisi e un suo comportamento aggressivo, che andranno a scomparire del tutto con la sospensione della terapia 82.
Alcuni sostengono che l‟uso delle gonadotropine deve essere esclusivo dei pazienti con criptorchidismo bilaterale, livelli di FSH e LH normali, e un importante diminuzione del numero delle cellule germinali, risultata alla biopsia 84.
28 1.8.2 TERAPIA CHIRURGICA
Il trattamento chirurgico prevede un intervento di orchidopessi, essenziale per evitare sia il rischio di infertilità nel paziente criptorchide e sia il rischio di torsione testicolare, e infine facilita la diagnosi precoce del tumore del testicolo, anche se non ne riduce il rischio neoplastico 48, 85.
Nel 1975, la American Academy of Pediatrics (AAP) raccomandava di eseguire l‟intervento chirurgico tra i quattro e i sei anni 86, fino a quando si capì che i
cambiamenti istologici del tessuto testicolare associati al criptorchidismo, non erano congeniti, dal momento che compaiono a partire dai sei mesi di età in poi e di conseguenza, si decise di intraprendere un trattamento adeguato e precoce dei ragazzi criptorchidi al fine di preservare buone possibilità di fertilità 87.
Nell'ultimo ventennio l'età ideale per eseguire l'orchidopessi è stata dapprima abbassata a circa un anno d'età dall' AAP nel 1996, successivamente furono introdotte nuove modifiche che portarono all'obbligo, da parte dell'European Association of Urologists nel 2001, di intervenire chirurgicamente entro i due anni d'età. Le ultime linee AWMF, così come quelle dell'AAP e del Nordic Consensus, consigliano di eseguire l'orchidpessi tra i sei e dodici mesi: questa raccomandazione sull'età è stata accresciuta negli ultimi decenni e si basa sulla rarità della discendenza spontanea dopo i 6 mesi di età e sui possibili miglioramenti della fertilità che l'intervento precoce può conferire 86, 88, 89.
La storia del trattamento del criptorchidismo ha avuto inizio all‟incirca duecento anni fa: dalle prime tecniche chirurgiche alle attuali, vi è un‟evoluzione sia per quanto concerne la comprensione del meccanismo della mancata discesa, sia per la messa in atto di tecniche chirurgiche sempre meno invasive e comportanti un miglior risultato.
Tra i pionieri dell‟orchidopessi spiccano i nomi del Barone Albrecht von Allen e John Hunter: von Allen fu il primo a descrivere la posizione addominale del testicolo nella vita intrauterina nel 1755, nella sua opera "Opuscula Pathologica", e successivamente Hunter, confermando l‟affermazione del suo predecessore, descrisse le condizioni del testicolo retrattile, del testicolo non disceso e
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dell‟ectopia testicolare, concentrando i suoi studi sulla discesa del testicolo fetale con un interesse per le osservazioni di Baron von Haller. Nel 1762, Hunter confermò la posizione addominale dei testicoli fetali come pure il loro supporto neurovascolare e il cremastere o musculus testis (un nome più appropriato, secondo Hunter): attraverso la dissezione postmortem, ha prima osservato che il testicolo discende generalmente intorno all'ottavo mese. Egli inoltre non era d'accordo con l'attuale suggerimento che il testicolo fosse forzato nello scroto dalla forza di compressione della respirazione, o tirato in basso dal muscolo cremastere, così nel 1762 suggerì l‟importanza del gubernaculum testis come meccanismo di guida per la discesa testicolare: la sua accurata descrizione della discesa del testicolo gettò le basi per la comprensione della patogenesi del criptorchidismo, dato che le altre teorie che prendevano in considerazione la gravità o fattori endocrini, risultarono meno importanti nella spiegazione del criptorchidismo 90.
Nel 1866 Thomas B. Curling riassunse le conoscenze del tempo concernenti la mancata discesa testicolare nel libro “A Practical Treatise on the Diseases of the Testis” in cui venivano riportate alcune osservazioni valide tutt‟oggi quali, ad esempio, l‟anormale funzione testicolare del testicolo criptorchide e soprattutto l‟importanza di intervenire precocemente per posizionare il testicolo a livello scrotale. Sulla base degli studi di Curling, più tardi, Lockwood propose la “traction theory”, grazie all‟osservazione del cambiamento del gubernaculum fetale passando da una consistenza morbida e gelatinosa ad un groviglio di fibre connesse al polo inferiore dello scroto, capaci di trazionare il testicolo nello scroto. Qualche anno dopo si cominciò a parlare di “tails of Lockwood” alle quali si attribuì la causa dell‟ectopia testicolare 91, come si vede in figura 9.
30 Figura 9 Teorie dell'ectopia testicolare:
vecchia teoria: le mitiche "code di Lockwood" sono state usate per spiegare la posizione del testicolo ectopico perché il gubernaculum ha tirato il testicolo in posizione;
teoria corrente: il testicolo migra allo scroto (o altrove) collegato al gubernaculum, con conseguente regressione del gubernaculum e formazione di un allegato fibroso secondario (noto come legamento gubernario) 92.
Negli anni seguenti Backhouse descrisse il gubernaculum come composto solo dal mesenchima (non muscoli e fibre, come creduto in precedenza), che formava una colonna nell'addome, attaccando il testicolo alla regione inguinale e poi al pavimento dello scroto: la sua teoria che spiegava il testicolo criptorchide o maldisceso era che il mesenchima gubernacular poteva essere interrotto da tessuti fibrosi che lo circondavano, interrompendo la normale discesa del testicolo 93.
Il primo intervento di orchidopessi è stato effettuato da Thomas Annandale nel 1879 effettuato in un bambino di 3 anni, affetto dalla condizione di ectopia testicolare, descritto nel The british Medical Journal 94, facendo sì che diventasse una procedura di routine negli anni 1950 e 1960 33.
Dopo l'orchiopessia di successo di Annandale, diversi autori hanno perfezionato le tecniche, che hanno contribuito a dare vita alla tecnica attuale.
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Nel 1881 Max Schüller, negli Annals of Anatomy and Surgery, scrisse un ampio trattato sui testicoli non discesi correttamente che includeva una descrizione del potenziale maligno del criptorchidismo. Nel descrivere la tecnica chirurgica, egli sostenne per primo, la divisione del processus vaginalis per mobilizzare il funicolo spermatico nella correzione del testicolo criptorchide. Inoltre, ha sottolineato la completa divisione del cremastere sul testicolo e l'ostruzione del canale inguinale per ridurre la ri-salita del testicolo 95.
Nel 1899, Arthur Dean Baven partendo dai concetti di Schüller, si focalizzò sullo step della mobilizzazione del testicolo verso lo scroto con la metodica tension-free liberando i vasi spermatici. Inoltre, insieme a Eisendrath, fu il primo a sottolineare l‟importanza dell‟intervento chirurgico da eseguire precocemente: dimostrò che nei testicoli criptorchidi di bambini di due anni, nel 90% dei casi, era presente atrofia dei tubuli seminiferi 91.
Separatamente Torek e Keetley in Inghilterra, agli inizi del 1900, proposero la tecnica di fissazione alla fascia lata, per cercare di ovviare il problema della brevità del funicolo spermatico, dato che molti chirurghi optarono di fissare il testicolo in sede ectopica, come appunto la fascia lata o l'emiscroto contro laterale, per risolvere tale problema: secondo questa tecnica il testicolo veniva portato in sede ectopica e ivi mantenuto per tre o sei mesi e successivamente, con un reintervento, veniva riposizionato nello scroto 91.
Nel 1959, Fowler e Stephens 96 studiarono l'anatomia vascolare del testicolo e misero a punto una tecnica per riparare un testicolo ritenuto alto e preservare l‟apporto ematico attraverso la creazione di circoli collaterali.
Nel 1979, Jones e Bagley furono i primi a suggerire un approccio inguinale, in alternativa alla chirurgia a cielo aperto fino ad allora eseguita, per i testicoli posizionati o a livello del terzo prossimale del canale inguinale o a livello addominale 97: venne praticata un‟incisione inguinale trasversale dalla spina iliaca antero-superiore fino alla fascia del muscolo obliquo esterno. L‟aspetto più importante di tale intervento riguardò la conservazione dei vasi spermatici, la mobilizzazione del funicolo spermatico e il passaggio del testicolo al tubercolo pubico direttamente attraverso la parete addominale (manovra di Prentiss).
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Prima di 1976, il testicolo non palpabile poteva essere identificato solo con l'esplorazione inguinale, fino a quando Cortesi et al. 98 descrissero per la prima tecnica laparoscopica.
L'orchidopessi, ovvero la fissazione chirurgica del testicolo ritenuto nella borsa scrotale, rappresenta l'intervento più comunemente eseguito 40: oggi esistono molte varianti tecniche classicamente adoperate quali: Torek, Ombredanne, Cabot e Nesbit, Petrivalsky e Shoemaker, CorKery, Caucci e Bianchi.
I principi a cui si ispira il trattamento chirurgico del testicolo ritenuto sono quelli dettati da Bevan nel 1889 99:
1) mobilizzazione del testicolo, dei vasi spermatici e del deferente; 2) riparazione dell‟ernia associata o meglio del dotto peritoneo-vaginale; 3) fissazione del testicolo nella borsa scrotale 91.
Agli inizi degli anni „30 Petrivalsky e Shoemaker 100, 101 pubblicarono
separatamente una identica tecnica di orchidopessi che viene tuttora praticata dalla maggioranza dei chirurghi: consiste nello scollamento del dartos dalla cute dello scroto omolaterale attraverso una incisione scrotale interessante la sola cute, e nell'abbassamento del testicolo nella tasca extradartoica, ottenuta attraverso una sola apertura nella parte alta della fascia dartoica scollata che, in tal modo, fungerà da diaframma, con lo scopo di bloccare la risalita del testicolo verso l'inguine.
Qualora, nonostante la dissezione, anche talora spinta, dei vasi spermatici e la loro rettilineizzazione, non fosse possibile il posizionamento del testicolo nello scroto, si possono adottare tecniche che prevedono la sezione dei vasi spermatici (tecnica di Fowler e Stephens), seguite o meno da anastomosi microchirurgiche (orchidopessi microvascolare sec. Silber e Kelly o orchidopessi microvascolare reflua sec. Dòmini- Lima), oppure l'orchidopessi in due tempi 40. La tecnica operatoria di orchidopessi prevede sempre una incisione orizzontale a livello della piega inguinale, centrata sui vasi epigastrici superficiali, che comporterà varianti a seconda della sede del testicolo.
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Bisogna differenziare un testicolo criptorchide palpabile a livello inguinale da quello non palpabile, perché nel primo caso si esplora la tasca inguinale superficiale, senza incidere l'aponevrosi del muscolo grande obliquo. La separazione delle strutture fibromuscolari del cremastere dalla parete addominale, consente quasi sempre un sufficiente allungamento del funicolo senza dover recidere la sottile guaina spermatica; si procede all'apertura del canale inguinale e all'isolamento del testicolo e successiva chiusura del dotto peritoneo-vaginale pervio,sia in caso di mancato reperimento della gonade nella tasca inguinale superficiale, e sia nel caso in cui si constata la pervietà del dotto peritoneo-vaginale.
Nel caso di testicolo non palpabile occorre eseguire preliminarmente una laparoscopia diagnostica per individuare la presenza o meno del testicolo:permette di evidenziare situazioni anatomiche varabili come:
la presenza all'interno del canale inguinale interno del funicolo spermatico;
una agenesia testicolare (blind ending);
strutture vascolo-deferenziali che terminano in un abbozzo testicolare (vanishing testis), le quali possono essere asportate direttamente durante la laparoscopia;
un testicolo endoaddominale 40.
Se la gonade endoaddominale si presenta trofica si può ricorrere ad una delle seguenti tecniche:
- orchidopessi "difficile";
- orchidopessi microvascolare secondo Silber e Kelly; - orchidopessi microvascolare "reflua" sec. Dòmini e Lima; - orchidopessi sec. Fowler e Stephens;
- orchidopessi in due tempi 40.
La tecnica di orchidopessi in due tempi e la tecnica Fowler-Stephens, con sezione del peduncolo vascolare, dovrebbero essere superate a favore di metodiche microchirurgiche, in quanto la prima tecnica prevede una doppia manipolazione del testicolo e delle vie seminali, che incide negativamente sulla funzionalità esocrina della gonade, infatti dapprima vi è la sistemazione del testicolo a livello del tubercolo pubico o, comunque al di fuori del canale inguinale
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nella sede più bassa possibile ed a distanza di 6-12 mesi il posizionamento della gonade all‟interno dello scroto 33, 102.
La tecnica di Fowler-Stephens, utilizzata in casi selezionati,soprattutto in presenza di testicoli intraddominali e/o con funicolo spermatico molto corto, prevede un tasso di atrofia testicolare molto alto 33.
A seconda della posizione del testicolo criptorchide le tecniche chirurgiche maggiormente impiegate sono la tecnica di Shoemaker e quella secondo Bianchi.
1.8.2.1 TECNICA DI ORCHIDOPESSI SECONDO SHOEMAKER
La tecnica di Shoemaker è l‟intervento standard di orchidopessi, utilizzata nei pazienti aventi il testicolo posizionato più cranialmente all‟interno del canale inguinale 33. Tale procedura chirurgica,come rappresentata in Figura 10, prevede un'incisione inguinale trasversale sopra l'anello interno, con successiva incisione dell'aponeurosi del muscolo obliquo. Il testicolo viene sezionato dal canale inguinale, si reseca il gubernaculum testis e quindi si procede con la funicololisi, ossia si effettua la separazione dei vasi sanguigni e del dotto deferente dal dotto peritoneo-vaginale. Viene aperta la tonaca vaginale e si procede all‟esplorazione del dotto peritoneo-vaginale che viene chiuso a livello dell‟anello inguinale interno. Un‟ulteriore allungamento del funicolo può essere ottenuto liberando i vasi nel retroperitoneo.
Il testicolo , così mobilizzato , viene quindi collocato in una tasca sottodartoica realizzata previa incisione dello scroto omolaterale, sfruttando la creazione di un passaggio, di un "tunnel" nel canale inguinale verso lo scroto. L‟intervento termina con la sutura dell‟incisione scrotale e successivamente con la sutura dell‟incisione inguinale, suturando dapprima la fascia del muscolo obliquo esterno, poi il sottocute e infine la cute con sutura intradermica 103.
35 Figura 10 Tecnica di Shoemacker 104.
1.8.2.2 TECNICA DI ORCHIDOPESSI SECONDO BIANCHI
Tra le tecniche miniinvasive, Bianchi e Squire nel 1989 105 hanno proposto, per il trattamento dei testicoli non discesi palpabili situati distalmente all‟anello inguinale esterno, un approccio esclusivamente scrotale.
In particolare questa tecnica può essere impiegata in caso di testicoli ritenuti in posizione prescrotale e scrotale alta ed in caso di testicolo ectopico inguinale sopra fasciale. È stato dimostrato che l‟orchidopessi transcrotale sec. Bianchi e Squire è una tecnica sicura e per questo è una efficace alternativa all'approccio tradizionale inguinale nella gestione del testicolo non disceso palpabile, indipendentemente dalla sua posizione. Se fosse necessaria una ulteriore mobilizzazione del funicolo spermatico, nonostante si sia effettuata tale tecnica chirurgica, si dovrebbe passare, fortunatamente senza incidere in maniera importante sulle condizioni di salute del paziente, alla conversione dell‟orchidopessi mediante l‟incisione inguinale 106.
Tale tecnica prevede, dopo aver effettuato un'unica incisione, come visibile in Figura 11, a livello della piega rugosa più craniale dell‟emiscroto omolaterale al testicolo criptorchide107, un'incisione delle fibre del muscolo cremastere, previa
