5. DISCUSSIONE
Al meglio delle nostre conoscenze, la presente serie rappresenta lo studio con maggior numero di pazienti con tumore del testicolo a cellule di Leydig trattati elettivamente con chirurgia conservativa e seguito a lungo termine. I nostri dati confermano l’eccellente prognosi del tumore del testicolo a cellule di Leydig. Il fatto che nessun tumore sia stato classificato come maligno e non ci siano state recidive né locali né a distanza, sta ad indicare che il risultato oncologico, dopo chirurgia conservativa del testicolo, è simile a quello riportato dopo l’orchiectomia radicale [72-76]. In particolare, il confronto tra i nostri dati e quelli di Carmignani et al, che considerano solo pazienti trattati con chirurgia radicale, risulta interessante, perché la numerosità del campione, il periodo di arruolamento, la modalità di presentazione, i criteri di diagnosi patologica e lo schema di follow up, sono sia identici che simili.
[76] Sebbene con un follow up medio leggermente più corto (91 vs 117 mesi), la chirurgia conservativa nei nostri pazienti ha fornito gli stessi risultati a lungo termine di una orchiectomia radicale. Le altre due serie includono pazienti trattati con entrambi gli approcci chirurgici. Wegner ha descritto 15 pazienti con tumore del testicolo a cellule di Leydig sottoposti a orchiectomia radicale e 3 a chirurgia conservativa del testicolo. [72] Dopo un follow up medio di 56 mesi, non si sono riscontrati né progressione tumorale né decessi, ed è stata documentata una singola recidiva testicolare 6 mesi dopo l’intervento, nonostante che i margini di resezione fossero negativi. Allo stesso modo Droupy et al hanno riportato una sopravvivenza
globale del 100% in 30 pazienti con tumore del testicolo a cellule di Leydig dopo un follow up medio di 96 mesi. [73]. Circa il 75% di questi pazienti non ha manifestato nessuna recidiva locale.
Agli esordi della nostra esperienza all’inizio del 1990, la decisione di procedere a chirurgia conservativa del testicolo, non era avvalorata dalla letteratura, che solo successivamente ha cominciato ad arricchirsi. Infatti, esisteva allora l’assioma secondo cui i testicoli che contenevano qualsiasi massa sospetta, dovevano essere asportati. Ciò era supportato dalla minore prevalenza delle lesioni benigne, riportata in letteratura (1% circa) e dall’idea che le biopsie intraoperatorio, in caso di malignità, avrebbero condotto inesorabilmente ad una disseminazione del tumore [77]. Al contrario, vi era prova evidente riguardo alla fattibilità tecnica e alla sicurezza della chirurgia conservativa del testicolo con ischemia calda, a patto che il tempo di clampaggio dei vasi del funicolo spermatico non superasse i 30 minuti [78].
Recentemente si sono cominciati ad accumulare dati che confutano il vecchio dogma e che, si ritiene giustifichino attualmente la conservazione dell’organo in caso di tumore del testicolo a cellule di Leydig:
1) L’uso assai diffuso dell’ecografia scrotale ha portato ad un notevole aumento del numero di lesioni testicolari scoperte occasionalmente, che presentavano maggiore occasione di essere benigne. In una serie costituita da 27 pazienti con lesioni testicolari diagnosticate all’ecografia, Carmignani et al hanno riportato una prevalenza globale di lesioni benigne all’istologia finale del 51.6%, con l’80% di lesioni non palpabili benigne. [79] Analogamente Sheynkin et al hanno riportato un
75% di prevalenza di lesioni benigne fra 8 masse testicolari non palpabili. [80] E’
stato inoltre dimostrato che lesioni di piccole dimensioni (meno di 2 cm) risultavano con maggiore probabilità benigne. [81] Nella nostra popolazione, come pure in altri serie, lesioni testicolari non palpabili o di piccole dimensioni, rappresentano la maggioranza dei casi. [73,76] E’ importante sottolineare come il 100% delle lesioni testicolari non palpabili siano tumori del testicolo a cellule di Leydig. [81]
2) L’esame estemporaneo è divenuto una metodica affidabile per caratterizzare le masse testicolari. Tokuc et al e Elert et al, hanno riportato che l’esame estemporaneo è capace di identificare tutte le masse testicolari benigne e maligne in 26 e 354 casi, rispettivamente. [77-82] Allo stesso modo, Leroy et al riferiscono una sensibilità del 81% e del 100% rispettivamente per le lesioni benigne e maligne in 15 pazienti, [83] e Connolly et al riferiscono un 94.2% di valore predittivo positivo e un 92.6% di valore predittivo negativo per malignità, in 80 pazienti. [80] Specificamente per la diagnosi di tumore del testicolo a cellule di Leydig, Carmignani et al riferiscono una sensibilità dell’85% per l’esame estemporaneo. [76]
3) Una buona parte dei pazienti con tumore del testicolo a cellule di Leydig (il 30% circa nella nostra casistica) sono sterili. In considerazione di ciò, la conservazione del parenchima testicolare potrebbe essere di fondamentale importanza dal punto di vista funzionale e potrebbe ridurre sensibilmente le conseguenze psicologiche legate all’orchiectomia. [73-76] Inoltre si deve considerare che i pazienti, specialmente quelli giovani, sottoposti a orchiectomia unilaterale per tumori a cellule germinali, hanno un rischio maggiore di andare incontro a ipogonadismo a
causa di una probabile disfunzione del testicolo residuo. Ad ogni modo, ulteriori ricerche sono necessarie per accertare se questo si applica anche ad uomini con tumore del testicolo a cellule di Leydig.
4) Recenti dati hanno dimostrato che la chirurgia conservativa del testicolo non coinvolge negativamente la possibilità di avere figli, anche se la violazione della tonaca albuginea potrebbe teoricamente indurre la produzione di anticorpi antisperma, causando un’infertilità autoimmune a causa dell’alterazione della barriera emato-testicolare. Nel loro studio pilota Steiner et al hanno trovato normali (meno di 60 U/ml) livelli postoperatori degli anticorpi antisperma con il metodo ELISA in due gruppi di pazienti sottoposti a orchiectomia radicale (livello medio di 24.8 U/ml, range tra 12 e 39) e a chirurgia conservativa del testicolo (livello medio di 29 U/ml, range tra 15 e 59). [84].
Dimostrando il mantenimento della fertilità, in termini della paternità, dopo la chirurgia conservativa, i nostri dati appaiono in accordo con i risultati del loro studio.
5) La chirurgia conservativa del testicolo è stata applicata in modo sicuro su pazienti selezionati con tumori maligni delle cellule germinali, dimostrando perciò la fattibilità della procedura persino in questo categoria critica di pazienti. [82]
È interessante sottolineare che nella nostra popolazione è stato riscontrato un comune pattern ecografico. Analogamente, Maizlin et al hanno documentato un aspetto ecografico omogeneo e ipoecogeno con ipervascolarizzazione periferica in 9 pazienti su 10 con tumore del testicolo a cellule di Leydig, [83] Droupy et al identificarono simili aspetti ecografici senza che fossero rilevati specifici dati. Nello
studio di Carmignani et al il pattern era prevalentemente ipoecogeno e non omogeneo, sebbene il pattern Doppler mostrasse una vascolarizzazione interna al nodulo. [75] Questi dati necessitano di essere avvalorati da ulteriori studi.
La rimozione della massa risultava in una normalizzazione dello stato ormonale in 2/3 dei nostri pazienti, in contrasto con Zarrilli et al, che ha riscontrato la normalizzazione del profilo ormonale in tutti e 7 i pazienti dopo l’orchiectomia radicale. [85] La ragione di questo potrebbe risiedere nel fatto che dopo l’enucleazione del tumore del testicolo a cellule di Leydig, il parenchima residuo testicolare potrebbe essere sede di una concomitante alterazione endocrina. Questo dato deve essere confermato in studi ulteriori.
La vera storia naturale del tumore del testicolo a cellule di Leydig non è ancora conosciuta, inoltre non esistono specifiche linee guida per un ottimale protocollo di follow up. La maggior parte delle recidive si manifestano tipicamente entro 5 anni
dalla chirurgia. [72,73]. Considerando però che la chirurgia conservativa del testicolo non è ancora considerata come terapia standard e che il tumore a cellule di Leydig può metastatizzare anche dopo 17 anni dalla orchiectomia, [84] una valutazione radiologica annuale con la TC dell’addome e la radiografia del torace si può consigliare per 10 anni dopo questa modalità di trattamento, in attesa di dati da ulteriori studi.
Le limitazioni del nostro studio sono le seguenti:
1) sebbene l’intervallo di osservazione sia ragionevolmente lungo, il numero dei pazienti è relativamente basso. Dunque, studi addizionali multicentrici, con una
significativa popolazione di pazienti e un follow up a lungo termine, sono obbligatori prima che la chirurgia conservativa del testicolo possa essere raccomandata come procedura di scelta per un’entità patologica di questo genere.
2) Nella nostra esperienza, l’accuratezza dell’esame estemporaneo nella diagnosi del tumore a cellule di Leydig “probabilmente” benigno, è stata del 100%.
Riteniamo che questo dato sia principalmente attribuibile alla piccola dimensione media del tumore e alla giovane età dei pazienti, i quali sono stati descritti come fattori associati alla tendenza a non metastatizzare del tumore a cellule di Leydig.
[74,75]. Per quanto riguarda le dimensioni, nella serie di Cheville et al per esempio, il diametro medio del tumore a cellule di Leydig metastatico era di 47 mm e nessuno dei tumori del testicolo a cellule di Leydig clinicamente maligni erano caratterizzati da un diametro inferiore a 25 mm. [75] Nel nostro studio, solo 3 lesioni erano maggiori di 25 mm, cioè 25, 26 e 31 mm, con un follow up di 78, 191 e 19 mesi, rispettivamente. Il rischio di una recidiva tardiva sembra trascurabile dopo 5 anni di diagnosi, con solo occasionali casi riportati di metastasi tardive. Il lungo follow up di 2 di questi 3 pazienti può fornire meglio di ogni caratterizzazione istologica la prova della natura benigna, dato che è la presenza di metastasi a caratterizzare come maligna una lesione. Inoltre, l’esperienza dei nostri uropatologi, che può non essere traslata a tutti i centri, potrebbe avere avuto un ruolo. Riconosciamo questi elementi come possibili bias.
3) da ultimo, la valutazione della paternità, anche se è un end point forte, non è stata accompagnata da altri dati, poiché l’informazione sul profilo ormonale e sullo
stato di fertilità, determinati dalle analisi spermatiche, era assente in circa la metà dei pazienti. Si attendono studi futuri per una migliore valutazione dello stato ormonale e della fertilità in pazienti con tumore a cellule di Leydig, in considerazione dell’eccellente prognosi della malattia dal punto di vista oncologico.
