INDICE
RIASSUNTO ANALITICO ... 2 INTRODUZIONE ALLO STUDIO ... 3 OBIETTIVI ... 20 MATERIALI E METODI ... 21 POPOLAZIONE DI PAZIENTI ... 21 METODICHE DI ACQUISIZIONE ... 23 ANALISI STATISTICA ... 26 RISULTATI ... 29 PRIMO TRIMESTRE ... 29 SECONDO TRIMESTRE ... 35 DINAMICA FLUSSIMETRICA NEI TRE TRIMESTRI DI GRAVIDANZA ... 41 DISCUSSIONE ... 43 CONCLUSIONI ... 50 BIBLIOGRAFIA ... 52 RINGRAZIAMENTI ... 58
RIASSUNTO ANALITICO
Le basse concentrazioni di PAPP-A permettono di evidenziare un quadro d’insufficienza utero-placentare che può predisporre allo sviluppo di ipossia fetale. Di fronte a questa evenienza di ridotto apporto di ossigeno, la circolazione fetale viene ridistribuita a favore di organi nobili, tra cui l’encefalo, come dimostrato dal brain sparing effect, fenomeno evidenziabile tramite Eco-color Doppler (ECD). Nel nostro studio abbiamo eseguito nel primo e nel secondo trimestre di gravidanza la valutazione flussimetrica, tramite ECD, dell’arteria vertebrale (AV), vaso finora poco esplorato ed i dati ottenuti sono stati correlati con valori di concentrazione di PAPP-A. I nostri risultati dimostrano che nel primo trimestre l’AV va incontro al fenomeno di brain sparing con riduzione della sua impedenza al diminuire dei valori di PAPP-A; al contrario nel secondo trimestre è stato osservato un aumento della stessa impedenza concomitante alla riduzione della concentrazione della PAPP-A. Il comportamento del vaso suggerisce che nel primo trimestre, una condizione di presunta ipossia fetale, comporti una ridistribuzione del flusso di sangue a favore del circolo cerebrale posteriore, responsabile dell’irrorazione di aree encefaliche primitive, mentre nel secondo trimestre, nelle stesse condizioni, sembra più privilegiato, in termini di apporto ematico, il circolo cerebrale anteriore, responsabile dell’irrorazione delle aree encefaliche più moderne e raffinate. Il nostro lavoro propone per la prima volta l’utilizzo della PAPP-A nell’identificare una gravidanza a rischio di sviluppare ipossia fetale e lo studio ECD dell’AV quale utile tecnica diagnostica non invasiva nell’evidenziare la ridistribuzione cerebrale del feto.INTRODUZIONE ALLO STUDIO
La diagnosi prenatale è quella branca della medicina che, tramite tecniche diagnostiche invasive o meno, è in grado di svelare la normalità di una gravidanza o di identificare patologie fetali, quali cromosomopatie e malformazioni. La diagnosi prenatale è essenzialmente rivolta allo studio del benessere fetale, tuttavia il focus delle procedure diagnostiche solo sul fattore “F” (fetale) ha comportato un aumento del tasso di morbilità materna e una mancata riduzione della sua mortalità. In aggiunta a questo, il fattore “F” è fortemente legato al benessere materno, pertanto un peggioramento del fattore “M” (materno) si ripercuote necessariamente sul feto. Tenendo conto della stretta comunicazione tra madre e feto si sta più recentemente rielaborando un nuovo concetto di “Medicina Materno Fetale” (MFM), la quale indirizza le indagini laboratoristiche e strumentali nella valutazione di eventuali anomalie sia sul versante fetale che su quello materno, ottenendo così un migliore outcome della gravidanza[1]. Oltre che rivolgere l’attenzione sul parametro “M” un ulteriore concetto verso il quale l’evoluzione della diagnostica prenatale sta propendendo è “l’inversione della piramide assistenziale”[2] (Fig. 1), nella quale la base di appoggio non è più costituita dal monitoraggio delle ultime fasi della gravidanza, ma piuttosto da quelle del primo trimestre.Figura 1. Pyramid of traditional prenatal care (left), new pyramid of prenatal care (right) In quest’ottica si sta delineando sempre di più la necessità di suddividere, fin dai primi momenti, le gravidanze “fisiologiche” da quelle “non fisiologiche”, in modo da indirizzare la gestante verso un percorso diagnostico assistenziale a lei più specifico. Concentrandosi sulle prime fasi della gestazione la Medicina Materno Fetale ha posto molta attenzione sui processi coinvolti nella normale placentazione, fondamentale per il corretto evolversi della gravidanza stessa e per prevenire lo sviluppo di patologie sia sul versante materno che su quello fetale. Nella prevenzione della disfunzione placentare, molti studi sono stati rivolti ad una proteina, la Pregnancy-associated Plasma Protein A (PAPP-A)[3], coinvolta nella trasduzione del segnale intracellulare che media i processi di placentazione. La placenta è l’organo d’interfaccia materno-fetale e un suo normale sviluppo rappresenta il presupposto essenziale per garantire la regolare crescita fetale. Il regolare sviluppo placentare nel primo trimestre di gravidanza è monitorato proprio dalla valutazione delle concentrazioni ematiche di PAPP-A, i cui bassi valori sono coinvolti nella patogenesi di patologie su entrambi i versanti fetale e materno, quali la restrizione
di crescita intrauterina e la preeclampsia, alterazioni riconducibili entrambe ad alterata perfusione utero-placentare. Fisiopatologicamente il meccanismo d’azione della PAPP-A è di idrolizzare l’Insulin-like Growth Factor Binding Protein (IGFBP) [4], proteina in grado di legare sia l’Insulin-like Growth Factor I (IGF-I) che l’Insuline-like Growth Factor II (IGF-II) inibendo così l’interazione tra i suddetti fattori di crescita e i recettori cellulari (Fig. 2). Una bassa concentrazione di PAPP-A si traduce pertanto in una minore proteolisi di IGFBP, elevandone i livelli plasmatici e riducendo così la quota di IGF disponibili[5]. Figura 2. Meccanismo d’azione della PAPP-A Tenendo di conto tale catena di eventi, l’interesse di molti studi si è rivolto alla ricerca di una correlazione tra i livelli di PAPP-A ed eventuali patologie durante la gravidanza.
La concentrazione dei livelli di PAPP-A (riportata come multiplo della mediana, MoM) , dosata nel primo trimestre di gravidanza (11-14 settimane) ed il peso neonatale alla nascita sono stati dimostrati in associazione tra loro [6]. D’altronde essendo i livelli di PAPP-A associati all’attività trofoblastica e quindi allo sviluppo del volume placentare [7][8], una sua bassa concentrazione può riflettere un’invasione minore della placenta, con ridotta perfusione ematica del feto e conseguente deficit di peso alla nascita[5]. Un’ulteriore associazione è quella tra i livelli di PAPP-A e la rottura prematura pretermine delle membrane (PPROM). Durante il processo di placentazione il deficit di sviluppo vascolare [9], come la mancata fisiologica trasformazione delle arterie spiraliformi nel contesto del miometrio, sono associati ad una maggiore incidenza di PPROM [10]. B.Q. She, et al [11] hanno rilevato che i bassi livelli materni di PAPP-A sono associati con un parto prematuro a 34-38 settimane di gestazione e che la diminuzione di concentrazione della PAPP-A durante il primo trimestre aumenta la probabilità di avere una gravidanza complicata da parto pretermine, in particolare nelle gestanti con rottura prematura delle membrane. Un’ulteriore patologia ostetrica sul versante materno alla quale è associata una bassa concentrazione di PAPP-A è la preeclampsia, importante evento patologico gravidico caratterizzato da ipertensione e proteinuria, fino all’insufficienza renale, con aumento di morbilità e mortalità materno fetale [12]. Il FASTER trial del 2004[13] per primo, avvalorato da un più recente lavoro di Ayse Kirbas et al[14], ha rilevato come i valori di PAPP-A risultano significativamente più bassi nel primo trimestre nelle pazienti che sviluppano successivamente preeclampsia. Il normale processo di placentazione si accompagna a una modificazione della
con pareti provviste di esile muscolatura liscia, che si estende fino al terzo strato del miometrio, così da poter creare una circolazione a bassa resistenza adeguata alla perfusione dello spazio intervilloso. Poiché alla base della preeclampsia c’è proprio un’alterazione dell’organizzazione vascolare, espressione a sua volta di un anomalo processo di placentazione[15], ne consegue che la determinazione dei valori di PAPP-A può rappresentare un marker importante nella diagnosi precoce di tale affezione [16]. Nell’identificare precocemente una gravidanza a rischio, oltre che il valore della concentrazione di PAPP-A, viene utilizzato uno strumento ben codificato in ambito ostetrico, l’Eco-color Doppler (ECD), tecnica di imaging non invasiva che consente di studiare l’emodinamica materno-fetale. L’ECD delle arterie uterine (AAUU) e delle arterie ombelicali (AO) permette di avere informazioni rispettivamente sulla perfusione della circolazione utero-placentare e feto-placentare, mentre gli studi ECD selettivi di alcuni organi fetali, tra cui l’encefalo, rappresentano un prezioso ausilio nel dimostrare le variazioni emodinamiche che si sviluppano in risposta all’ipossia fetale. La valutazione ECD della circolazione placentare riveste un ruolo importante nell’identificare un alterato processo di placentazione, quindi nella precoce individuazione di quelle patologie ad esso legato, come la preeclampsia e il ritardo di crescita intrauterino (IUGR). L’andamento dell’onda flussimetrica delle AAUU è influenzato dall’età gestazionale e dalla localizzazione della placenta. Durante la prima parte della gravidanza l’onda del vaso presenta un’incisura in protodiastole legata alla presenza di elevate resistenze vascolari, che tuttavia in genere regredisce a partire dalla 25° settimana di gestazione. Pertanto la
associata ad un aumentato rischio di preeclampsia, distacco di placenta e IUGR[17]. Un ulteriore parametro ECD di valutazione è rappresentato dalla determinazione dell’indice di pulsatilità ( Pulsatility Index, PI, che esprime numericamente il rapporto tra il flusso diastolico e il flusso sistolico del vaso) delle AAUU, che mostra un’elevazione dei suoi valori nelle gravidanze complicate da preeclampsia e/o IUGR[18]. Per quanto concerne l’AO, il flusso diastolico non è evidenziabile durante le prime dieci settimane di gestazione a causa di un’incompleta maturazione dei villi, tuttavia è registrabile sempre dalla 15° settimana ed aumenta con il progredire della gravidanza. I cambiamenti flussimetrici dell’AO, in particolare l’aumento dell’impedenza del vaso e l’alterazione del PI, possono rappresentare una spia di un quadro d’insufficienza placentare, sebbene rappresentino in tal caso un parametro di valutazione tardivo rendendosi evidente quando almeno il 60% della circolazione placentare è compromessa[19]. Inoltre sono descritte diverse patologie associate a cambiamenti di flusso ematico dell’AO e un significato patologico crescente viene attribuito alla riduzione del flusso diastolico, alla sua assenza, o alla sua inversione. Gli ultimi due fenomeni sono associati al 45% della mortalità perinatale e necessitano una dettagliata valutazione per escludere la presenza di malformazioni fetali [17]. Il distretto cerebrale è un’ulteriore regione che può essere studiata con l’ECD, grazie al quale è possibile descrivere la flussimetria delle principali arterie cerebrali, tra cui l’arteria cerebrale anteriore, media e posteriore e valutare la resistenza vascolare nelle differenti aree irrorate da questi vasi. Il vaso cerebrale maggiormente studiato ed inserito nelle Linee Guida per la gestione della IUGR è l’ arteria cerebrale media (ACM) [20].
Nei casi di ipossia fetale cronica il flusso è ridistribuito a favore degli organi nobili (brain sparing effect)[21], evento evidenziabile tramite l’ECD come un aumento del flusso diastolico dell’ACM e una sua vasodilatazione, identificata da una diminuzione del PI[22]. Il distretto cerebrale ha rappresentato l’area d’interesse del nostro studio e vale la pena pertanto fare un richiamo dei diversi vasi responsabili dell’irrorazione cerebrale. Nel feto, come anche nell’adulto la vascolarizzazione cerebrale si compone di due sistemi, anteriore e posteriore, di pertinenza rispettivamente dell’arteria carotide interna (ICA) e dell’arteria vertebrale (VA), sistemi che confluiscono posteriormente nella formazione del circolo anastomotico di Willis. Figura 3. Decorso dell’arteria cerebrale anteriore Ciascuna arteria carotide interna rifornisce il corrispondente emisfero cerebrale. Entrambe originano dall’arteria carotide comune a livello del piano passante subito al di sotto degli angoli mandibolari, s’impegnano nel cranio attraverso il forame carotideo, attraversano il seno cavernoso e la dura madre e si dividono in arteria cerebrale media e
Le ramificazioni superficiali dell’arteria cerebrale anteriore (Fig. 3) riforniscono la corteccia e la sostanza bianca del lobo frontale inferiore, la superficie mesiale dei lobi frontale e parietale, e il corpo calloso anteriore. Altre ramificazioni riforniscono il diencefalo, le strutture limbiche, la testa del caudato e il lembo anteriore della capsula interna. Le ramificazioni superficiali dell’arteria cerebrale media (Fig. 4), garantiscono la vascolarizzazione della maggior parte della corteccia e della sostanza bianca della convessità degli emisferi, inclusi il lobo frontale, parietale, temporale, occipitale e l’insula. Figura 4. Decorso dell’arteria cerebrale media
Rami profondi della cerebrale media (le arterie lenticulostriate) infine vascolarizzano la sostanza bianca profonda e le strutture diencefaliche, come il lembo posteriore della capsula interna, il putamen, la parte più esterna del globus pallidus e il corpo del caudato. Il circolo cerebrale anteriore pertanto garantisce la vascolarizzazione del cervello inteso come il centro integrativo più alto e raffinato del sistema nervoso centrale che si forma dal completamento di telencefalo, costituito dagli emisferi cerebrali e dai nuclei della base e dal diencefalo. Entrambe le arterie vertebrali (Fig.5) originano dalla porzione postero-superiore delle corrispondenti arterie succlavie. Dopo la loro origine decorrono in senso craniale e posteriore e, all’altezza del processo trasverso della sesta vertebra cervicale, s’inseriscono nei forami dei processi trasversi delle vertebre cervicali superiori; nel successivo decorso descrivono una curva in senso mediale, posteriormente alla massa laterale dell’atlante, penetrano quindi nel cranio attraverso il forame magno e infine si anastomizzano a livello della giunzione tra ponte e midollo dando origine all’arteria basilare[23]
Ciascuna arteria vertebrale dà origine all’arteria spinale anteriore e all’arteria cerebellare postero inferiore, mentre dall’arteria basilare emergono l’arteria cerebellare antero inferiore, l’arteria uditiva interna e l’arteria cerebellare superiore. L’arteria basilare, si divide infine nelle due arterie cerebrali posteriori, provvedendo alla vascolarizzazione del lobo temporale inferiore e occipitale mesiale e del corpo calloso posteriore. Il sistema vascolare posteriore è responsabile dell’irrorazione delle aree più primitive dell’encefalo, tra cui il tronco encefalico, quest’ultimo suddiviso in ponte, bulbo e mesencefalo[24]. Il tronco encefalico è sede di numerosi centri per il mantenimento delle funzioni vitali, quali il centro del respiro, della regolazione della temperatura corporea e del circolo ematico. Altro organo primitivo irrorato dal sistema posteriore è il cervelletto, centro di coordinazione motoria. L’embriologia dell’arteria vertebrale è complessa ed ancora non del tutto chiarita (Fig. 6). In uno stadio iniziale dello sviluppo embrionario esistono due tronchi aortici, descritti come aorta ventrale e dorsale. L’aorta ventrale primitiva persiste bilateralmente e dalla sua porzione di destra prendono origine l’arteria innominata (o brachiocefalica), l’arteria carotide comune destra e l’arteria carotide esterna di destra, mentre dalla sua porzione di sinistra nasce un piccolo tratto dell’arco aortico, l’arteria carotide comune di sinistra e l’arteria carotide esterna di sinistra.
Il primo sviluppo dell’arteria vertebrale si verifica quando l’embrione misura intorno ai 7mm di Crown Rump Lenght (CRL), quindi all’inizio della sesta settimana di vita fetale e termina generalmente intorno ai 14-17mm di CRL, circa all’ottava settimane. A 7mm, compaiono le 7 arterie cervicali intersegmentali (CIAs), arterie pari che originano ciascuna, insieme ai nervi segmentali cervicali (dal 2 all’8) dall’aorta dorsale rispettivamente di destra e di sinistra. Tra queste arterie cervicali intersegmentali, intorno ai 10-12mm di lunghezza fetale, si sviluppa un’anastomosi longitudinale laterale. Arrivati ai 14-17mm di CRL, il tratto orizzontale dei primi 6 CIAs scompare, e la rimanente settima arteria cervicale intersegmentale diviene parte della futura arteria succlavia. in particolare a sinistra l’intera arteria succlavia prossimale (LSCA) fino al livello dell’arteria toracica interna risulta esclusivamente dalla persistenza della settima arteria segmentale dorsale omolaterale, mentre a destra, la settima arteria dorsale segmentale forma il terzo distale della RSCA prossimale. Il rimanente tratto medio e prossimale della RSCA si forma invece a partire dal quarto arco aortico di destra e dai segmenti dal 3 al 7 della radice aortica dorsale omolaterale. Diversamente i segmenti dal 3-7 di partenza della radice aortica dorsale di sinistra formano un piccolo segmento dell’aorta all’origine di LSCA. La nascita dell’arterie vertebrali a questo punto si pensa possa derivare o dalle anastomosi longitudinali delle CIAs che persistono dopo l’involuzione dei segmenti orizzontali, oppure dal tratto distale della settima arteria dorsale segmentale.
Quelli appena descritti sono i processi embriologici che portano alla normale formazione delle arterie vertebrali a partire dalla SCA [25][26]. Figura 6. Developing arteries in head region of early embryo[27] La circolazione cerebrale in diagnostica prenatale viene studiata sopratutto in situazioni di ipossia fetale, condizione che rappresenta una delle principali sfide che il feto deve affrontare.
L’ipossia cronica, espressione di carenza di ossigeno lieve o moderata, ma persistente nel tempo (settimane o mesi), è una delle più comuni cause di complicanze gravidiche, espressione di un aumento della resistenza vascolare secondario ad insufficienza utero-placentare[28]. Da un punto di vista istopatologico, la compromissione del normale sviluppo delle arterie placentari comporta un ridotto apporto di ossigeno e di nutrienti nello spazio intervilloso e dalla riduzione del numero di capillari terminali della placenta deriva un minor passaggio di sangue materno-fetale: queste condizioni comportano inevitabilmente lo sviluppo di ipossia fetale[29][19]. Poiché il sistema cerebrale fetale è quello maggiormente sensibile al danno ipossico, con possibilità di sviluppo di encefalopatia ischemica [30], esistono meccanismi di difesa a favore del feto tali da garantire un’ossigenazione tissutale adeguata alla domanda metabolica. Tra questi abbiamo gli shunt della circolazione fetale (dotto venoso e dotto arterioso) che garantiscono un apporto vascolare ai tessuti maggiormente esposti a rischio, la possibilità da parte del feto di aumentare l’estrazione di ossigeno dall’emoglobina e la capacità di innescare meccanismi cardiaci compensatori. A livello del circolo cerebrale, un importante sistema di difesa fetale è rappresentato dal brain sparing effect (Fig. 7), un meccanismo tramite il quale il sangue fetale, in risposta a episodi di ipossia acuta, viene ridistribuito in modo prioritario verso letti vascolari di organi nobili, tra cui quello cerebrale. Da un punto di vista fisiologico il brain sparing è innescato da un riflesso chemiorecettoriale carotideo che determina una risposta bradicardica ed un aumento della vasocostrizione periferica.
La risposta bradicardica è mediata dall’influenza vagale sul cuore fetale, mentre la vasocostrizione periferica è mantenuta dal rilascio di ormoni costrittori [21]. Figura 7. Fetal brain sparing response to hypoxia Fenomeni simili di ridistribuzione dei flussi sono stati dimostrati anche nei casi di ipossia cronica a favore in particolare del cuore e del cervello[31]. La centralizzazione della circolazione fetale è stata dimostrata tramite lo studio Eco-Color Doppler (ECD) dei vasi cerebrali fetali, in particolare dell’arteria cerebrale media (ACM) e più recentemente dell’arteria vertebrale (AV).
L’analisi spettrale ECD dell’ACM è caratterizzata da un’elevata velocità di picco sistolico e da una bassa velocità diastolica: la forma della curva è influenzata dall’attività fetale, dalla pressione sul cranio e dalla presenza di masse intracraniche. Poiché, come sopra riportato, nei casi di ipossia fetale cronica, il flusso fetale viene ridistribuito a favore degli organi più importanti, tra cui il cervello, in queste condizioni l’evidenza di una vasodilatazione dell’ACM, testimoniata dalla diminuzione del PI e l’aumento del flusso diastolico, vengono considerati reperti patologici. La stessa condizione patologica può essere anche sospettata in presenza di un aumento del rapporto tra l’indice di pulsatilità dell’arteria ombelicale e l’indice di pulsatilità dell’arteria cerebrale media (U/C ratio)[32]. Se l’ipossia persiste, il flusso diastolico subisce un ritorno alla normalità, riflettendosi con un aumento del PI, presumibilmente causato dal quadro di scompenso fetale legato alla condizione di acidosi[22]. Lo studio dell’AV è stato introdotto solo recentemente. In condizioni d’ipossia è stato osservato che l’AV, nel primo e nel terzo trimestre, ha un comportamento simile a quello dell’ACM, mostrando una diminuzione della sua impedenza [24], quindi una diminuzione del PI, mentre non si hanno dati relativi al suo comportamento in condizioni di ipossia nel secondo trimestre di gestazione. L’effetto brain sparing è stato studiato nei diversi mesi di gestazione, mostrando una “gerarchia” di ridistribuzione del flusso sanguigno tra le diverse regioni cerebrali, nei diversi momenti della gravidanza. I pochi studi effettuati sull’AV nel primo trimestre di gestazione hanno evidenziato che in condizioni di ipossia si ha una priorità di apporto ematico, come evidenziato da una diminuzione del PI, al tronco encefalico, rispetto che agli emisferi cerebrali[34].
Studi fisiopatologici condotti da Tolcos et al. hanno dimostrato che, a livello del tronco encefalico, di fronte ad un evento ipossico, si verifica inoltre una dilatazione dei vasi sanguigni preesistenti ed una microangiogenesi che complessivamente si traduce in un aumento dell’afflusso di sangue, garantendo pertanto un’adeguata ossigenazione. L’ipotesi formulata è stata pertanto che nel primo trimestre le strutture critiche del tronco encefalico siano maggiormente protette da eventuali insulti ipossici, rispetto ad altre aree corticali, grazie ad un aumentato flusso sanguigno [35]. Nel secondo trimestre non si ritrovano studi che descrivono il comportamento dell’AV in condizioni di ipossia. Nell’ultimo trimestre, in condizioni di ipossia si ritrova un aumentato flusso ematico sia nei distretti anteriori che posteriori, come dimostrato dalla riduzione del PI sia dell’ACM che della AV. Poiché sappiamo che in condizioni di persistenza dell’insulto ipossico il PI a livello dell’ACM aumenta, mentre a livello dell’AV il PI permane basso per la persistenza del flusso in diastole, l’ipotesi formulata è che, in questo momento della gravidanza, il sistema anteriore venga “sacrificato” a favore di quello posteriore. L’incremento di flusso di sangue a livello frontale, di pertinenza del sistema vascolare anteriore, tenta di proteggere le funzioni cognitive generali più sofisticate e proprie di questa regione, quali il linguaggio, la memoria, la capacità di risolvere problemi e la socializzazione. Tuttavia, persistendo l’insulto ipossico, permane solo l’incremento della vascolarizzazione a livello degli organi di pertinenza del circolo cerebrale posteriore che garantisce la perfusione delle aree adibite alla funzione motoria, al controllo posturale,e alla regolazione pressoria e respiratoria [36]. Questo particolare comportamento nella distribuzione dei flussi verso queste aree
molti, nelle prime fasi della gravidanza, sullo studio ECD dell’AV stessa e sulle variazioni dei suoi parametri flussimetrici. A favore dello studio dell’AV vi è inoltre il fatto che l’ACM risulta talvolta difficile da individuare ecograficamente, specialmente in quei casi in cui la testa fetale è localizzata in profondità alla pelvi materna; in queste situazioni, la finestra acustica offerta dall’osso occipitale garantisce un agevole studio dell’arteria vertebrale[37]
OBIETTIVI
Nel corso del nostro studio abbiamo in prima istanza valutato la dinamica flussimetrica dell’arteria vertebrale del feto e le sue eventuali variazioni emodinamiche, in rapporto alle diverse età materne e all’ epoca gestazionale della popolazione presa in esame. Ulteriore oggetto di valutazione è stato verificare, in particolare nei primi due trimestri di gravidanza, l’esistenza di un’eventuale correlazione tra le modificazioni del flusso dell’arteria vertebrale stessa ed i valori di PAPP-A (espressa in MoM) che rappresenta la principale proteina coinvolta nei processi di placentazione e il cui deficit può essere espressione di un’alterata perfusione feto placentare, quindi di ipossia fetale. Concludendo gli obiettivi che ci siamo posti sono stati quelli di riportare le variazioni dell’AV durante i tre trimestri di gravidanza, identificare gli stati patologici a cui queste variazioni possono correlarsi e quindi descrivere l’utilizzo clinico che l’AV può assumere nei tre trimestri di gravidanza.MATERIALI E METODI
Popolazione di pazienti Lo studio, a carattere prospettico, è stato condotto in 130 pazienti, giunti alla nostra osservazione in un periodo compreso tra Febbraio 2016 e Luglio 2016. Di questi 130 pazienti, 69 sono stati studiati nel primo trimestre di gravidanza e 41 differenti nel secondo trimestre. Nei pazienti studiati nel primo di trimestre la mediana dell’epoca gestazionale era di 12 settimane +3 giorni (range 11+4 - 13+6), mentre la mediana dell’età materna di 33 anni (range 22-45). Per i pazienti studiati nel secondo trimestre, la mediana dell’epoca gestazionale era di 21 settimane + 1 giorno (range 19+0 – 25+5) e la mediana dell’età materna di 30 anni (range 20-41). L’epoca gestazionale di ogni paziente è stata ricalcolata in base alla lunghezza del CRL misurato ecograficamente, così da avere una standardizzazione dei valori sulla base della lunghezza del feto. Per ciascuna gestante sono stati raccolti i seguenti dati anamnestici: parità e tipo di concepimento, etnia, peso, altezza, abitudine al fumo, presenza di patologie ed eventuale trattamento farmacologico in atto, familiarità di primo grado per trisomie e malformazioni strutturali. Nei casi di multiparità, veniva indagato il decorso delle gravidanze precedenti, in particolare pregresse complicanze quali il parto pretermine, la pre-eclampsia, il diabete gestazionale ed anomalie cromosomiche e/o strutturali.Sono state escluse dallo studio le gestanti che assumevano farmaci capaci di influenzare l’emodinamica vascolare, che riferivano tabagismo persistente anche in gravidanza o affette da patologie disimmunitarie, tutte condizioni che di per sé possono causare un’alterazione della placentazione. Il dosaggio plasmatico per la PAPP-A in entrambi i gruppi è stato effettuato nel primo trimestre, in occasione del test di screening per le cromosomopatie. Il dosaggio è stato eseguito mediante strumentazione BRAHMS KRYPTOR certificata dalla Fetal Medicine Foundation (FMF). I parametri biochimici ottenuti sono stati convertiti in multipli della mediana (MoM) con il software ASTRAIA 2.8.0_3 che utilizza algoritmi stabiliti dalla FMF. La conversione permette di correggere il valore della concentrazione plasmatica dell’analita sulla base del valore atteso in una gravidanza con le stesse caratteristiche quali parità, peso, etnia, abitudine al fumo, familiarità, anamnesi ostetrica, epoca gestazionale e metodo di concepimento, opportunatamente indagate al momento della visita per il test di screening del primo trimestre.
Metodiche di acquisizione L’AV è stata campionata in due momenti diversi della gravidanza: nel primo trimestre, durante il test di screening per le anomalie cromosomiche e nel secondo trimestre, in occasione dell’ecografia morfologica, eseguita, secondo le Linee Guida [38], dalla diciannovesima alla ventunesima settimana di gestazione, oppure in occasione della valutazione per lo screening della preeclampsia eseguito a 22-24 settimane di gestazione. Nel primo trimestre l’indagine ecografica è stata eseguita da un operatore certificato dalla FMF tramite strumentazione Voluson E8 expert mediante l’utilizzo di una sonda convex RAB4-8-D. Dal piano coronale della fossa cranica posteriore si raggiunge l’arco posteriore dell’atlante identificando l’arteria vertebrale nel punto in cui attraversa il forame trasverso e si avvolge intorno alla massa laterale della vertebra in direzione mediana (Fig.8). Identificato il vaso, seguendone il decorso, si scivola inferiormente e con un gate di 0.7mm si ottiene la misurazione del PI dall’onda Doppler (Fig. 9). Figura 8. Fetal vertebral artery in the first trimester
Figura 9. Fetal vertebral artery Doppler waveform in the first trimester Lo stesso operatore ha eseguito la misurazione ecografica nel secondo trimestre di gravidanza mediante l’utilizzo della medesima apparecchiatura. Al fine di identificare il vaso in esame è stata utilizzata la metodica già descritta, ma le dimensioni del gate per quest’ epoca gestazionale variavano da 1-3mm (Fig. 10 e 11). Figura 10. Fetal vertebral artery in the second trimester
Figura 11. Fetal vertebral artery Doppler waveform in the second trimester
Analisi statistica I dati raccolti sono stati inizialmente inseriti nel database di Excel 2010. Per il primo trimestre di gravidanza i valori di PI dell’AV calcolato mediante ECD sono stati correlati con l’età materna, calcolando media e deviazione standard del PI per ciascuna età. In due casi di concepimento mediante procreazione assistita con ovociti da donatrice è stata presa in considerazione l’età della madre e non quella della donatrice. In seconda istanza il PI dell’AV è stato messo in relazione con l’epoca gestazionale, sempre calcolando il PI medio per ogni età gestazionale. In ultima analisi è stata eseguita la correlazione tra i valori di PAPP-A (MoM) ottenuti nel primo trimestre con il PI dell’AV nello stesso periodo. I dati inseriti sono stati trasferiti sul software Sigmaplot che è stato utilizzato al fine di calcolare la correlazione dei dati tramite test di Pearson: è stato considerato quale coefficiente di correlazione significativo la presenza di valori di p<0,05. Tramite lo stesso software sono stati inoltre costruiti grafici di tipo scatter che permettono di identificare la distribuzione dei valori, ponendo sempre come variabile indipendente il PI dell’arteria vertebrale e variabili dipendenti i seguenti parametri: • età materna • epoca gestazionale • PAPP-A
In base ai valori della PAPP-A le pazienti sono state quindi suddivise in gruppi, definiti rispettivamente CASI e CONTROLLI: • CASI, valori di PAPP-A ≤ 0,5MoM • CONTROLLI, valori di PAPP-A > 0,5 MoM Considerando questi due gruppi, mediante il software Sigmaplot è stato creato un grafico a Box verticali (Many Y) ponendo come variabile dipendente i valori di PAPP-A ottenuti nei due gruppi, e come variabile indipendente, la misurazione del PI dell’AV. Lo stesso iter è stato compiuto per le gestanti incluse nel secondo trimestre, per le quali sono state eseguite le seguenti correlazioni: • età materna ed il PI dell’arteria vertebrale. Anche in tal caso, per l’unica gravidanza ottenuta mediante procreazione assistita con ovociti da donatrice è stata presa in considerazione l’età della madre e non quella della donatrice. • epoca gestazionale e PI dell’arteria vertebrale. • PAPP-A e PI della vertebrale. In questo caso il valore di PAPP-A considerato è stato quello ottenuto nel primo trimestre e correlato con il PI dell’arteria vertebrale osservato nel secondo trimestre. Come visto in precedenza sono stati costruiti i grafici scatter per la distribuzione dei valori.
Le pazienti del secondo trimestre, in base ai risultati ottenuti, sono state suddivise in CASI e CONTROLLI in rapporto ai valori della PAPP-A: • CASI per valori di PAPP-A ≤ 0,5MoM • CONTROLLI per valori di PAPP-A > 0,5 MoM Considerando questi due gruppi, utilizzando il software Sigmaplot è stato creato un grafico a Box verticali ponendo come variabile dipendente i valori di PAPP-A suddivisi nei due gruppi CASI e CONTROLLI, e come variabile indipendente, la misurazione del PI dell’AV. Al fine di descrivere l’andamento fisiologico temporale della dinamica flussimetrica dell’AV, abbiamo utilizzato le pazienti del gruppo di CONTROLLO (PAPP-A > 0,5MoM) valutandone il PI nel primo e nel secondo trimestre. I dati relativi ai normali valori di PI nel terzo trimestre sono stati acquisiti dal “Fetal Vertebral Artery Doppler Reference Values”[33]. Utilizzando quindi Sigmaplot è stato creato per questi tre gruppi un grafico a Box verticali con variabile indipendente il PI dell’AV e variabile dipendente rispettivamente primo, secondo e terzo trimestre di gravidanza.
RISULTATI
Primo trimestre - Correlazione età-PI dell’arteria vertebraleSi riportano i valori di età materna, variabile dipendente, in relazione ai valori di PI dell’arteria vertebrale, variabile indipendente. Il campione di 69 pazienti copriva un range di età compreso tra i 22 anni fino ai 45 anni. Tramite l’utilizzo di Excel 2010 sono state calcolate la media e la deviazione standard delle variabili indipendenti corrispondenti alla stessa età.
Tramite il Software Sigmaplot è stato ottenuto il grafico scatter (Error Bars and Regression)(Fig. 12).
Il test di Pearson, calcolato tramite SigmaPlot ha riportato i seguenti valori: Cell content Età Correlation Coefficient 0,245 P value 0,272 Numeber of Samples 22 Considerando significativo un test con p<0,05, la coppia di variabili correlata tra di loro non mostra alcuna relazione statisticamente significativa. - Correlazione epoca gestazionale-PI dell’arteria vertebrale Si riportano i valori dell’epoca gestazionale delle pazienti, variabile dipendente, in relazione ai valori di PI dell’arteria vertebrale, variabile indipendente. Il campione di 69 pazienti copriva pazienti di epoche gestazionali comprese tra 11+4 giorni fino a 13+6 giorni. Tramite l’utilizzo di Excel 2010 sono state calcolate la media e la deviazione standard delle variabili indipendenti corrispondenti alla stessa epoca di gravidanza.
Ogni epoca gestazionale è stata scomposta in giorni ottenendo per tanto un periodo di gravidanza compreso tra 81 giorni e 97 giorni. Figura 13 Distribuzione epoca gestazionale verso PI dell’arteria vertebrale Il test di Pearson, calcolato tramite SigmaPlot ha riportato i seguenti valori: Cell content giorni Correlation Coefficient -0,0914 P value 0,727 Numeber of Samples 17 Considerando significativo un test con p<0,05, la coppia di variabili correlata tra di loro non mostra alcuna relazione statisticamente significativa.
- Correlazione PAPP-A - PI dell’arteria vertebrale Si riportano i valori di PAPP-A, variabile dipendente, in relazione ai valori di PI dell’arteria vertebrale, variabile indipendente. Il campione di 69 pazienti copriva un range di PAPP-A compresa tra 0,2360 MoM e 3,062 MoM. Tramite il Software SigmaPlot è stato costruito il grafico scatter (Fig.14) Figura 14. Distribuzione della PAPP-A verso il PI dell’arteria vertebrale
Cell content PI Correlation Coefficient 0,260 P value 0,030 Numeber of Samples 69 Le variabili correlano positivamente dimostrato dal valore di p<0,05 (0,030). Essendo il coefficiente di correlazione positivo (+0,260), si tratta di una correlazione diretta, per tanto al diminuire della variabile dipendente (PAPP-A) si ha una contestuale diminuzione della variabile indipendente (PI). A confermare la correlazione positiva delle ultime relazioni le pazienti sono state suddivise in CASI e CONTROLLI sulla base del valore di PAPP-A. Le pazienti con valori di PAPP-A > 0,5 MoM sono rientrate nel gruppo CONTROLLI rappresentato numericamente da 59 casi, le pazienti con valori di PAPP-A ≤ 0,5 MoM sono rientrate nel gruppo CASI rappresentato numericamente da 10 pazienti. Mediante l’utilizzo di Sigmaplot è stato costruito il grafico a Vertical Box Plot (Fig.15) che identifica la media del PI dell’arteria vertebrale in relazione ai due diversi gruppi di pazienti.
Figura 15. CASI vs CONTROLLI Calcolando la media del PI dei due gruppi raffigurati tramite l’utilizzo di Sigmaplot sono stati ritrovati i valori sottanti: Media (PI) CASI 1,816 Media (PI) CONTROLLI 2,268 Come atteso, la media del PI in caso di pazienti con valori di PAPP-A considerati patologici (PAPP-A ≤ 0,5 MoM) risulta essere significativamente minore rispetto alla media del PI associata ai valori di PAPP-A nella norma.
Secondo trimestre
- Correlazione età- PI dell’arteria vertebrale
Si riportano i valori di età materna, variabile dipendente, in relazione ai valori di PI dell’arteria vertebrale, variabile indipendente. Il campione di 41 pazienti copriva un range di età compreso tra i 20 anni fino ai 41 anni. Tramite l’utilizzo di Excel 2010 sono state calcolate la media e la deviazione standard delle variabili indipendenti corrispondenti alla stessa età. Tramite il Software Sigmaplot è stato costruito il grafico con distribuzione scatter (Error Bars and Regression) (Fig.16). Figura 16. Distribuzione dell’età verso il PI dell’arteria vertebrale
Il test di Pearson, calcolato tramite SigmaPlot ha riportato i seguenti valori: Cell content età Correlation Coefficient 0,406 P value 0,115 Numeber of Samples 16 Considerando significativo un test con p<0,05, la coppia di variabili correlata tra di loro non mostra alcuna relazione statisticamente significativa. - Correlazione epoca gestazionale - PI dell’arteria vertebrale Si riportano i valori dell’epoca gestazionale delle pazienti, variabile dipendente, in relazione ai valori di PI dell’arteria vertebrale, variabile indipendente. Il campione di 41 pazienti copriva epoche gestazionali comprese tra 19+0 giorni fino a 25+5 giorni. Tramite l’utilizzo di Excel 2007 sono state calcolate la media e la deviazione standard delle variabili indipendenti corrispondenti alla stessa epoca di gravidanza. Ogni epoca gestazionale è stata scomposta in giorni ottenendo per tanto un periodo di gravidanza compreso tra 133 giorni e 180 giorni.
Figura 17. Distribuzione dell’epoca gestazione versus il PI dell’arteria vertebrale Il test di Pearson, calcolato tramite SigmaPlot ha riportato i seguenti valori: Cell content giorni Correlation Coefficient 0,174 P value 0,415 Numeber of Samples 21 Considerando significativo un test con p<0,05, la coppia di variabili correlata tra di loro non mostra alcuna relazione statisticamente significativa.
- Correlazione PAPP-A - PI dell’arteria vertebrale Si riportano i valori di PAPP-A, variabile dipendente, in relazione ai valori di PI dell’arteria vertebrale, variabile indipendente. Il campione di 41 pazienti copriva un range di PAPP-A compreso fra 0,254 MoM e 2,499 MoM. Figura 18. Distribuzione della PAPP-A verso il PI dell’arteria vertebrale
Il test di Pearson, calcolato tramite SigmaPlot ha riportato i seguenti valori: Cell content PAPP-A Correlation Coefficient -0,342 P value 0,0286 Numeber of Samples 41 Le variabili correlano positivamente dimostrato dal valore di p<0,05 (0,0286). Essendo il coefficiente di correlazione negativo (-0,342), si tratta di una correlazione inversa, per tanto al diminuire della variabile dipendente (PAPP-A) si ha l’aumento della variabile indipendente (PI), inversamente a quello ottenuto nel primo trimestre. Tenendo di conto la significatività del risultato, le pazienti sono state suddivise in CASI e CONTROLLI sulla base del valore di PAPP-A. Le pazienti con valori di PAPP-A > 0,5 MoM sono rientrate nel gruppo CONTROLLI rappresentato numericamente da 25 casi, le pazienti con valori di PAPP-A ≤ 0,5 MoM sono rientrate nel gruppo CASI rappresentato numericamente da 16 pazienti. Mediante l’utilizzo di Sigmaplot è stato costruito il grafico a Vertical Box Plot sottostante che identifica la media del PI dell’arteria vertebrale in relazione ai due diversi gruppi di pazienti (Fig.19).
Figura 19. CASI vs CONTROLLI Calcolando la media del PI dei due gruppi raffigurati tramite l’utilizzo di Sigmaplot sono stati ritrovati i valori sottanti: Media (PI) CASI 2,4656 Media (PI) CONTROLLI 2,0532 La media del PI in caso di pazienti con valori di PAPP-A considerati patologici (<0,05) risulta significativamente maggiore rispetto alla media del PI corrispondente a valori di PAPP-A nella norma.
Dinamica flussimetrica nei tre trimestri di gravidanza Sia nel primo che nel secondo trimestre di gravidanza sono stati selezionati i valori di PI dell’arteria vertebrale delle pazienti con PAPP-A > 0,5 MoM. Sono state selezionate solo le pazienti rientranti nel gruppo CONTROLLI dal momento che, come dimostrato dai risultati precedenti, un valore basso di PAPP-A può influenzare la normale dinamica flussimetrica del vaso in esame. Per il terzo trimestre sono stati utilizzati i valori di riferimento del PI della vertebrale già riportati nel “Fetal Vertebral Artery Doppler Reference Values”[33]. Al primo trimestre (11+4 giorni fino a 13+6) appartenevano 59 pazienti, al secondo trimestre (19+0giorni fino a 23+6 ) 25 pazienti, al terzo trimestre (28+0 giorni fino a 41 settimane) 14 pazienti. Figura 20. Andamento temporale del PI della vertebrale nei tre trimestri di gravidanza
Calcolando la media del PI dei tre gruppi raffigurati tramite l’utilizzo di Sigmaplot sono stati ritrovati i valori sottanti: Media PI 1° trimestre 2,2601 Media PI 2° trimestre 2,0532 Media PI 3° trimestre 1,6450 La media del PI in caso di pazienti con valori di PAPP-A considerati non patologici (PAPP-A > 0,5 MoM) risulta avere un andamento decrescente procedendo dal primo al terzo trimestre di gravidanza.
DISCUSSIONE
Nelle condizioni di ipossia cronica nel feto s’instaurano dei meccanismi di difesa che portano ad una riduzione del consumo di ossigeno e ad una ridistribuzione della gittata cardiaca privilegiando la circolazione di organi nobili, quali il sistema cerebrale e il cuore, a sfavore dei letti vascolari periferici, realizzandosi pertanto una vasodilatazione con conseguente diminuzione del postcarico. Se il processo di ridistribuzione persistente dell’output cardiaco ha lo scopo di mantenere un supporto di ossigeno e nutrienti al sistema cerebrale durante condizioni subottimali, il ridotto apporto ematico agli organi periferici si accompagna ad un certo numero di effetti avversi[21]. Il fetal brain sparing risulta essere alla base della restrizione di crescita intrauterina (IUGR) asimmetrica, condizione nella quale si realizza una diminuzione della normale circonferenza addominale, a fronte di una normale circonferenza cranica, quadro attribuibile all’abilità fetale di irrorare preferenzialmente il sistema cerebrale e il cuore. Il fenomeno del brain sparing è stato soprattutto studiato per il circolo cerebrale anteriore, analizzando in particolare la dinamica flussimetrica dell’ACM, che rappresenta l’unico vaso cerebrale attualmente inserito nelle Linee Guida per il monitoraggio delle pazienti che hanno sviluppato IUGR. Dopo la 34°esima settimana di gestazione tuttavia, il PI dell’ACM riaumenta, presumibilmente riflettendo lo scompenso fetale nella condizione di acidosi, non fornendo informazioni relative allo stato fetale in queste ultime fasi della gravidanza. Inoltre, la correlazione tra l’ACM e gli outcome perinatali non si dimostra sempre efficace:dell’ACM, l’anomala perfusione del lobo frontale sia già avvenuta con inevitabili conseguenze sul neuro-sviluppo [39], dal quale derivano anomalie soprattutto di tipo comportamentale e cognitivo[40]. Questo dimostra che la ridistribuzione del flusso ematico a livello del sistema anteriore non è più in grado, arrivati a questa epoca gestazionale, di proteggere del tutto queste regioni dall’insulto ipossico. In considerazione dei limiti evidenziati dallo studio dell’ACM nel terzo trimestre di gravidanza, l’attenzione è stata spostata, sempre nella stessa epoca gestazionale, verso l’AV, che svolge anch’essa un ruolo determinante nell’apporto di sangue a livello cerebrale. Nel terzo trimestre di gravidanza, mettendo a confronto feti con biometria regolare a feti che hanno sviluppato restrizione della crescita intrauterina, è stato ritrovato come il PI dell’AV ottenuto mediante ECD mostri valori inferiori nel secondo gruppo, identificando pertanto un gruppo di feti che sviluppano brain sparing anche in questo distretto. Le modifiche flussimetriche dell’AV nei feti che sviluppano IUGR hanno il vantaggio di permanere oltre la 34ma settimana, mostrando una persistenza della ridistribuzione vascolare a livello posteriore. In questo momento della gravidanza l’ECD dell’AO e dell’AV forniscono quindi informazioni rispettivamente sul benessere e sulla distribuzione cerebrale del feto[41]. Gli studi condotti fino ad oggi hanno fornito informazioni sulla dinamica flussimetrica dell’AV, in condizioni di benessere fetale, nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza, mentre scarsa attenzione è stata posta all’analisi di tale vaso nel primo trimestre. Ulteriori studi hanno riportato l’andamento del vaso in condizioni di ipossia fetale nel primo trimestre, sebbene in un solo studio, ma soprattutto, come descritto è stata posta
Nel nostro lavoro abbiamo concentrato l’attenzione nella valutazione dell’AV nei primi due trimestri della gravidanza, tralasciando il terzo trimestre già esaustivamente studiato. Considerando il primo trimestre, il campione di popolazione analizzata era costituito da 69 pazienti nei quali l’analisi flussimetrica dell’AV, condotta mediante ECD, ha permesso di ottenere i dati relativi al PI del vaso, fornendo informazioni sulle sue escursioni sisto-diastoliche. I dati sono quindi stati messi in relazione all’età della paziente e alla sua epoca gestazionale. Non sono state osservate correlazioni statisticamente significative tra i valori di PI e rispettivamente l’epoca gestazionale e l’età materna (p> 0,05), suggerendo pertanto come il vaso, nel primo trimestre di gravidanza, non mostri variazioni della sua dinamica flussimetrica in relazione ai detti parametri (Fig. 12, 13). Un possibile limite nella correlazione tra l’epoca gestazionale e il PI dell’AV nel primo trimestre di gravidanza è sicuramente quello legato al range temporale considerato, non sufficientemente ampio per mostrare variazioni significative della flussimetria. Infatti nel nostro campione del primo trimestre sono state considerate donne dalla settimana 11+4 (corrispondente a 81 giorni) fino alla 13+6 (corrispondente a 97 giorni), con uno scarto pertanto di soli 16 giorni (97-81). Partendo inoltre dal presupposto che valori di PAPP-A inferiori alla soglia di normalità sono legati ad un deficit di placentazione e quindi alla possibile presenza di uno stato di ipossia fetale [5], in tutte le 69 pazienti sono state messe in relazione le variazioni della dinamica flussimetrica dell’AV, espressa in termini di PI, con i valori di PAPP-A, quest’ultima opportunatamente campionata nello stesso trimestre e distinta in concentrazioni normali (PAPP-A > 0,5 MoM) o patologiche/borderline (PAPP-A ≤0,5
In tali casi è stata osservata una correlazione statisticamente significativa tra i valori PAPP-A e l’andamento flussimetrico dell’AV (p<0,05) (Figura 14). I risultati confermano quanto già suggerito in altri studi [34]: la presenza di bassi valori di PI dell’AV fetale nelle gestanti con PAPP-A sotto la soglia identifica un gruppo di feti nei quali la vasodilatazione dell’AV è espressione di uno stato patologico nel quale si sono instaurati processi di ridistribuzione del flusso a protezione del parenchima cerebrale. Sapendo che, l’AV partecipa in modo significativo all’irrorazione cerebrale, in particolare del tronco cerebrale, questo risulterà essere protetto in caso di insulto ipossico: dal momento che il tronco encefalico contiene i nuclei per il controllo delle funzioni cerebrovascolari e visceromotorie, ci aspettavamo, come confermato, che queste regioni venissero protette in condizioni di carenza di ossigeno. A conferma di quanto sopra esposto il grafico CASI vs CONTROLLI, rappresentato nella figura 15, nel quale vengono riportati i valori medi di PI delle pazienti con concentrazioni di PAPP-A considerata patologica (PAPP-A ≤ 0,5 MoM) e quelli ottenuti nelle pazienti con PAPP-A nella norma, evidenza una significativa differenza tra i due gruppi. I valori medi di PI dei CASI risultavano di 1,8 mentre nei CONTROLLI il valore medio era di 2,3, a dimostrazione che nel primo gruppo l’AV si presenta vasodilatata per effetto del brain sparing. Nel gruppo costituito dalle 41 pazienti incluse nel secondo trimestre, l’analisi flussimetrica dell’AV, con i relativi valori di PI sono stati messi in relazione all’età della paziente e all’epoca gestazionale. In tali casi non si sono osservate correlazioni significative tra i valori di PI e rispettivamente l’epoca gestazionale e l’età materna (p > 0,05) (Fig. 16, 17), suggerendo pertanto che il vaso, anche nel secondo trimestre di gravidanza, non sembra
A differenza del primo trimestre, in questi casi il nostro campione includeva donne di epoche gestazionali dalla settimana 19+0 (corrispondente a 133 giorni) fino alla 25+5 (corrispondente a 180 giorni), quindi con un range temporale di 47 giorni. Nonostante l’ampiezza del range considerato, l’assenza di significatività della correlazione tra epoca gestazionale e PI dell’AV fa supporre che vi siano ulteriori parametri che influenzano la flussimetria di questo vaso. Anche in questo campione di pazienti sono state valutate le variazioni della dinamica dell’AV, sempre espressa in termini di PI, in rapporto alle concentrazioni di PAPP-A ottenute nel primo trimestre sia per valori normali di PAPP-A (> 0,5 MoM) che patologici/bordeline (≤0,5 MoM). Anche in questo caso abbiamo ottenuto una correlazione statisticamente significative tra PAPP-A e flussimetria dell’AV (p<0,05) (Fig. 18). Risultando negativo il coefficiente di correlazione si tratta di un rapporto inverso tra le variabili correlate, dove al diminuire dei valori di PAPP-A si ha un aumento del PI dell’AV. I dati suggeriscono che, in una condizione d’insufficienza placentare, sospettata da valori di PAPP-A inferiori al cut-off, nel secondo trimestre di gravidanza il vaso fetale non partecipa all’effetto di brain sparing, non mostrando una diminuzione del PI alla parallela diminuzione del valore di proteina placentare, anzi mostrando un suo aumento. Dal momento che è stato dimostrato che l’ACM nella stessa condizione risulta ricevere un maggiore afflusso di sangue [22],i dati suggeriscono che l’AV in questo momento della vita fetale risulti “sacrificarsi” a sostegno del distretto cerebrale anteriore. Come già nominato il circolo cerebrale anteriore si occupa dell’irrorazione delle regioni frontali, quelle deputate alla funzione cognitiva, al controllo degli impulsi, alla memoria
Sebbene la dinamica flussimetrica dell’arteria vertebrale in condizioni di ipossia, in feti che hanno sviluppato restrizione della crescita intrauterina, fosse già stata descritta per il terzo trimestre di gravidanza, il nostro studio ha il merito di aver analizzato per la prima volta il comportamento del vaso in caso di sospetta sofferenza ipossica nel secondo trimestre di gravidanza. A conferma di quanto esposto finora, il grafico CASI vs CONTROLLI rappresentato nella figura 19, risultato dalla media tra i valori di PI delle pazienti con concentrazioni di PAPP-A considerata patologica (PAPP-A ≤ 0,5 MoM) e la media dei valori di PI nelle pazienti con PAPP-A nella norma mostra differenze significative delle due grandezze: l’AV mostra un PI maggiore in caso di concentrazione di PAPP-A sotto la soglia. Il successivo comportamento del vaso, in condizioni d’ipossia cronica nel terzo trimestre non è stato analizzato nel nostro lavoro, tuttavia altri studi hanno dimostrato che il flusso di sangue sarà rifavorito a livello del sistema vascolare posteriore, preservando maggiormente nelle ultime fasi della gravidanza le regioni cerebrali da questo irrorate. Il comportamento del circolo vascolare cerebrale suggerirebbe che, dopo un’iniziale salvataggio dei sistemi integrativi superiori nel secondo trimestre, i centri che si tendono a preservare nelle ultime fasi di una gravidanza soggetta ad ipossia fetale, sono quelli più primitivi del cervelletto e del tronco encefalico. Infine con lo scopo di descrivere le modificazioni temporali della flussimetria nei tre trimestri di gravidanza sono stati selezionati nel nostro campione di popolazione del primo e del secondo trimestre i valori di PI dell’AV delle pazienti con PAPP-A > 0,5MoM: abbiamo selezionato solo quelle gravidanze che tenendo di conto del parametro biochimico risultavano sviluppare una normale placentazione, da cui presumibilmente
Come dimostrato dai risultati precedenti, un valore inferiore al range di normalità di PAPP-A può riflettersi sulla dinamica flussimetrica del vaso in esame: questa evidenza ci ha portato ad escludere, dalla descrizione del fisiologico andamento temporale del PI del vaso, i valori ottenuti da pazienti con PAPP-A ≤ 0,5 MoM. Per il terzo trimestre sono stati invece utilizzati i valori di riferimento del PI dell’AV già riportati nel “Fetal Vertebral Artery Doppler Reference Values”[33]. Come rappresentato nella figura 20 il PI dell’AV risulta avere un andamento evidentemente decrescente procedendo dal primo al terzo trimestre di gravidanza. Dal momento che con il progredire della gravidanza, quindi con la crescita fetale si ha un parallelo aumento delle richieste metaboliche al distretto cerebrale, il flusso di sangue deve essere favorito in questa regione tramite una diminuzione dell’impedenza vascolare al flusso di sangue, quindi con una diminuzione di PI. Questo fenomeno è in linea con il normale sviluppo del cervello: l’apporto vascolare fetale in una gravidanza fisiologica cambia da centrifugo a centripeto garantendo un maggiore afflusso di sangue al distretto cerebrale rispetto che agli altri organi fetali[42].
CONCLUSIONI
Le modificazioni flussimetriche dell’arteria vertebrale da noi analizzata mostrano, in condizioni fisiologiche, una diminuzione d’impedenza passando dal primo al terzo trimestre di gravidanza presumibilmente riflettendo il maggior afflusso di sangue al distretto cerebrale che un feto necessita con il procedere della gravidanza. Questo studio ha il merito di aver descritto per la prima volta la dinamica flussimetrica dell’AV a partire dal primo mese di gravidanza: d’altronde, tenendo di conto dello sviluppo embriologico del vaso, la sua formazione si ha già a partire dai 7mm di CRL fetale, corrispondente pertanto ad un’epoca gestazionale di 6 settimane. I risultati, in linea con l’evoluzione della piramide assistenziale nel monitorare fin dal primo trimestre il comportamento della gravidanza, permettono di descrivere la flussimetria di un vaso, finora mai esplorato, fin dalle prime fasi della gestazione. Sulla base dei risultati ottenuti dallo studio della flussimetria dell’AV nel secondo trimestre in condizione di presunta ipossia fetale, quest’ultima testimoniata da bassi valori di PAPP-A, potremmo proporre l’analisi di tale vaso sia come ulteriore parametro di valutazione, sia come parametro più precoce per monitorare feti a rischio di sviluppare ipossia cronica nel terzo trimestre. La PAPP-A, come già anticipato, permette di orientarci fin dalle prime fasi gestazione sul tipo di gravidanza che abbiamo di fronte così da distinguere gravidanze fisiologiche da quelle con un rischio specifico che verranno indirizzate verso percorsi diagnostici assistenziali adeguati, in accordo con i nuovi obiettivi della medicina materno fetale. In pazienti così selezionate a rischio di sviluppare patologie correlate a disfunzionegrado di diagnosticare precocemente tale condizione e di permetterne il monitoraggio oltre la 34ma settimana.
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