Lo Shock Settico

(1)

LO SHOCK SETTICO:

DIAGNOSI E TERAPIA

Prof. Ercole Concia

Dott.ssa Anna Azzini

U.O. di Malattie Infettive

(2)

(3)

SIRS

S

INDROME di

R

ISPOSTA

I

NFIAMMATORIA

S

ISTEMICA

Risposta infiammatoria sistemica

a VARIE TIPOLOGIE di grave insulto clinico

Due o più dei seguenti segni e sintomi

• Temperatura >38°C o <36°C • frequenza cardiaca >90 bpm

• Frequenza respiratoria >20 atti/min o PaCO2<32 mm Hg

• Leucociti >12.000/mm3 o <4.000/mm3 oppure >10% forme

immature

(4)

SEPSI

SIRS + infezione accertata (documentata

microbiologicamente) o sospettata

(5)

Bone et al. Chest 1992;101:1644; Wheeler and Bernard. N Engl J Med 1999;340:207

Sepsi con ipotensione arteriosa,

associata ad almeno 1 insufficienza d’organo da ipoperfusione:

-Renale (oliguria) -Respiratoria -Epatica

-ematologica

-CNS (alterazione dello stato di coscienza)

-Acidosi metabolica (aumento dei lattati)

Sepsi: continuum fisiopatologico

Infezione/

Trauma

(6)

SEPTIC SHOCK

“ …a state of

acute circulatory failure

characterized by

persistent arterial

hypotension unexplained by other causes

.

Hypotension is defined by a systolic arterial

pressure below 90 mmHg, a mean arterial

pressure < 60, or a reduction in systolic

blood pressure of > 40 mmHg from

baseline,

despite adequate volume

resuscitation…

”

(7)

Bone et al. Chest 1992;101:1644

Relationship Of Infection, SIRS, Sepsis

Severe Sepsis and Septic Shock

SIRS

INFECTION

PANCREATITIS BURNS TRAUMA OTHER SEPSIS SEVERE SEPSIS SEPTIC SHOCK

(8)

2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International

Sepsis Definitions Conference

I criteri definenti la SEPSI/SEPSI SEVERA/SHOCK SETTICO

sono utili ai fini di una stratificazione generale, sia da un punto di vista clinico che operativo

MA

• possono risultare troppo ampi e aspecifici , per cui spesso non è possibile identificare gli stadi iniziali della sepsi solo mediante i 4 criteri

• Non permettono una precisa stratificazione dei pazienti, soprattutto in termini prognostici

INFEZIONE

(processo patologico indotto da micro-organismi)

+

ALCUNI segni e sintomi

(9)

PIRO (Predisposition – Insult infection –

Response – Organ dysfunction)

Analogamente alla classificazione TNM in ambito oncologico, è una proposta di schema classificativo per una più precisa stratificazione

dei pazienti in diversi livelli di gravità, sulla base di:

P

redisposition condizioni predisponenti

I

nsult natura ed entità della noxa

patogena. Nel caso della sepsi l’

I

nfezione

R

esponse il tipo e l’intensità della risposta dell’organismo alla noxa

patogena

O

rgan disfunction il grado di disfunzione organica concomitante

(10)

DIAGNOSIS

None

of the markers currently available

is

specific to sepsis

and a diagnosis of sepsis

cannot conclusively be made on the basis

of the presence of any one item. The

presence of several features

can help

increase the diagnostic likelihood in a

patient with a

suggestive clinical picture

(11)

POSSIBILI MARKERS di SEPSI

Conta leucocitaria

Proteina C reattiva (PCR) Procalcitonina (PCT)

Endotossina

Citochine (IL-1; IL-2;IL-4, IL-6; IL-8; IL-10; TNF; INF, PAF)

Antagonisti del recettore di IL-1; recettore di IL-1 Fattori del complemento

Endotelina-1 ICAM-1; VCAM-1 Fosfolipasi A2 PGE2 Lattoferrina Neopterina Elastasi Nitrati/Nitriti Vincent JL et al. Minerva Anestesiologica 2006;72:87-96

(12)

Proteine della fase acuta

utilizzate nella pratica clinica come

marcatori di stati infiammatori sistemici

(SIRS), sepsi, sepsi severa o di shock settico

• PCR (Proteina C reattiva)

(13)

PROCALCITONINA

• Prodotta dalle cellule C della tiroide e da cellule neuroendocrine extratiroidee:

- polmone

- intestino soprattutto in corso di infezione in cui è escluso un coinvolgimento tiroideo

- fegato

• Emivita di 25-30 h

• Prodotta selettivamente in risposta ad infezioni batteriche (stimolo più potente è l’endotossina batterica) e in corso di MOFs

• Non aumenta (se non in modo poco significativo) nelle infezioni fungine, virali, in malattie autoimmunitarie e neoplasie

• individuo sano: indosabile o < 0.1 ng/mL

paziente infetto: 1 - 1000 ng/mL NB: mancano cutoff

• Si eleva anche in corso di: politrauma

post-operati cardiochirurgici o di chirurgia generale infarto miocardio

arresto cardiocircolatorio ustione

(14)

PROCALCITONINA

-livelli plasmatici

iniziano ad aumentare

2-3 ore dopo l’iniezione di endotossina

-raggiungono il plateau

dopo 6-12 ore

- rimangono elevati per

circa 48 ore

-tornano ai valori basali entro i successivi 2

giorni

Concentrazioni plasmatiche di PCT (ng/mL) in 5 pazienti dopo 3 somministrazioni e.v. di endotossina (Salmonella Abortus equi. 4 ng/kg di peso corporeo, a 0h, 24h e 48h). Risultati espressi come valore medio + deviazione standard dalla media

(15)

PROCALCITONINA

In caso di sepsi severa,

la

concentrazione

plasmatica di

procalcitonina

è

direttamente proporzionale

alla

(16)

• La

PCR

, ottimo marker di infiammazione, (Struck et

al., 2001), è

più aspecifica

:

- si eleva sia in corso di infezione virale che batterica

- non sembra essere correlata con l’entità della sepsi

(raggiunge i suoi massimi livelli anche nelle sepsi

meno gravi, oppure rimane elevata per poco tempo

rispetto alla severità della prognosi del paziente)

(Tschaikowsky K et al., 2002).

• Una meta-analisi (Simon et al. 2004), ha evidenziato

come la

PCT sia un marker più accurato

rispetto alla

PCR

nella distinzione fra infiammazione batterica e

quella di origine non infettiva:

sensibilità

dell’88% vs 75%

(17)

Andamento delle concentrazioni plasmatiche di procalcitonina,

proteina C-reattiva e citochine dopo trauma chirurgico. Rappresentazione schematica (Meissner M, 1999).

(18)

Proteina C Reattiva

(PCR)

• storicamente più

utilizzata

• molto sensibile

Procalcitonina (PCT)

• più specifica rispetto alla

PCR nella diagnosi di sepsi

• correla in maniera

significativa alla gravità del quadro clinico

(19)

(20)

Severe sepsis and Septic Shock

treatment

• INITIAL RESUSCITATION

early goal-directed therapy

• INFECTION DIAGNOSIS and SOURCE of

INFECTION CONTROL

• ANTIBIOTIC THERAPY

• STEROIDS

• RECOMBINANT ACTIVATED PROTEIN C

• GLUCOSE CONTROL

(21)

INITIAL RESUSCITATION

• Should

-

begin as soon as the syndrome is recognized

- not be delayed pending ICU admission

• During

the first 6 h

, the goals of initial resuscitation of

sepsis-induced hypoperfusion should include

ALL of the

following

as one part of treatment protocol

-

Central venous pressure

(CVP) 8-12 mmHg

-

Mean arterial pressure

(MAP) > 65 mmHg

-

Urine output

> 0.5 ml/Kg/h

-

Central venous

or

mixed venous oxygen saturation

>

70%

Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock Intensive Care Med 2004;30:536-55

(22)

Rivers E. et al. N Engl J Med 2001; 345(19):1368-77 Mortalità a 28 gg -trattam. standard 49.2% -Early-goal-directed therapy 33.3% p 0.01 Preventing sudden cardiovascular collapse, diminishes:

. Need for vasopressor . Mechanical ventilation . Pulmonary-artery catheterization

(23)

INITIAL RESUSCITATION

• Fluid resuscitation

: cristalloid

colloid

• Vasopressor

: if fluid resuscitation fails to restore blood

pressure and organ perfusion, therapy with vasopressor

agents should be started.

PS: vasopressor therapy may also be required transiently to

sustain life and mainatin pefusion , even when the fluid

challenge is in progress and hypovolemia has not yet bee

corrected

• Blood product administration

: when tissue hypoperfusion

has resolved, red blood cells transfusion should occur only

when hemoglobin decreases to < 7.0 g/dL, to target a

hemoglobin of 7.0-9.0 gr/dL

(24)

INFECTION DIAGNOSIS and SOURCE

of INFECTION CONTROL

• Appropriate cultures should always be obtained

BEFORE antimicrobial therapy is initiated:

-

at least 2 blood cultures

-

cultures of other sites

(urine, LCR, wounds,

respiratory secretions, other)

• Perform diagnostic studies promptly (ie: ultrasound) to

determine the source of infection

• Control the focus of infection:

drainage an abscess

,

debridement of infected necrotic tissue

,

removal

of a

potentially

infected device

(25)

Emocolture: Raccomandazioni

• Prelievo:

– Volume per ogni venipuntura: 16-20 mL

– Volume diviso in 2 flaconi • 8-10 mL in Flacone Aerobio

• 8-10 mL in Flacone Anaerobio

• Numero di prelievi:

– 2 Venipunture diverse (16-20 mL ciascuna)

– Tempo intercorrente: 15-30 minuti (max) tra i due prelievi

• Ripetizioni:

– Eventualmente 2 venipunture aggiuntive nelle restanti 24 ore

– Solo se persistono i segni di sepsi

• Tempo alla refertazione:

(26)

0 10 20 30 40 50 60 70 Te m po d i In di vi du az io ne

BacT ALERT BACTEC

Mirrett S et al J Clin Microbiol 2003; 41:2391–2394

Emocolture a Monitoraggio Continuo:

Tempi medi di Individuazione

24 ore

(27)

TERAPIA ANTIBIOTICA

• Iniziare

quanto prima

una

terapia antibiotica empirica

per

via parenterale

• Sulla base del quadro clinico, della possibile sede del

focolaio sepsigeno e dei rispettivi agenti patogeni,

nonchè dell’epidemiologia locale in termini di

antibiotico-resistenza, lo schema terapeutico empirico

deve comprendere molecole ad

ampio spettro d’azione

.

• Una volta disponibile l’agente eziologico è indicato

impostare una

terapia antibiotica mirata

DE-ESCALATION THERAPY

(28)

TERAPIA ANTIBIOTICA

L’

INADEGUATEZZA

della terapia antibiotica

empirica è correlata in maniera statisticamente

significativa ad un outcome peggiore

Leibovici et al.

Antimicrob Agents Chemother 1997

Annane et al Crit. Care Med 2003 MacArthur et al. CID 2004 Sepsi severa/shock settico

Mortalità Mortalità Mortalità

Terapia

Inadeguata 34% 78% 43%

Terapia

(29)

MONOTERAPIA o TERAPIA ANTIBIOTICA

di ASSOCIAZIONE?

(30)

The Epidemiology of Sepsis in the United States

Martin GS et al. N Engl Med J 2003; 348:1546-54

• 52.1 % GRAM POSITIVE

• 37.6 % GRAM NEGATIVE

• 4.7 % POLYMICROBIAL

2000

• 10.0% ANAEROBES

• 4.6 % FUNGI

The incidence of

gram-positive infections

increased

by an average of

26.3% per year

The number of cases of sepsis caused by

fungal

organisms

increased

by

207%

:

from 5231 cases in

1979 to 16.042 cases in 2000

(31)

The Epidemiology of Sepsis in the United States

Number of cases of sepsis in the United States, according to the causative organism, 1979-2000

N Engl J Med 2003; 348: 1546-1554

(32)

Infection characteristics in pts hospitalized longer than 24h: sepsis syndr. and sites

(33)

TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI

SEPSI AD ORIGINE IGNOTA PAZIENTE DI COMUNITA

• CEFOTAXIME *

AMOXICILLINA/CLAVULANATO

CEFTRIAXONE * AMPICILLILAN SULBACTAM CEFEPIME ✚

✚ GENTAMICINA

• GENTAMICINA

SEPSI AD ORIGINE IGNOTA PAZIENTE OSPEDALIZZATO • CEFTAZIDIME CEFEPIME IMPIPENEM / MEROPENEM PIPERACILLINA / TAZOBACTAM ✚ • AMIKACINA CIPROFLOXACINA LEVOFLOXACINA ✚/━ • VANCOMICINA TEICOPLANINA SEPSI VEROSIMILMENTE

CATETERE CORRELATA •TEICOPLANINA_VANCOMICINA ✚

(34)

TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI

SEPSI ORIGINE DAL POLMONE PAZIENTE DI COMUNITA’ CEFOTAXIME CEFTRIAXONE ✚ CLARITROMICINA AZITROMICINA LEVOFLOXACINA

SEPSI ORIGINE DAL POLMONE POLMONITE OSPEDALIERA CEFTAZIDIME CEFEPIME IMIP / MEROPENEM PIP / TAZOBACTAM ✚/━ AMIKACINA CIPROFLOXACINA LEVOFLOXACINA ✚ VANCOMICINA TEICOPLANINA

(35)

TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI UROSEPSI PAZIENTE DI COMUNITA’ AMOXICILLINA/CLAVULANATO CIPROFLOXACINA/LEVOFLOXACINA CEFTAXIME UROSEPSI PAZIENTE OSPEDALIZZATO FLUORCHINOLONE CIPROFLOXACINA/LEVOFLOXACINA CEFTAZIDIME/CEFEPIME PIPERACILLINA / TAZOBACTAM ✚/━ AMINOSIDE

(36)

TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI SEPSI IN TOSSICODIPENDENTI OXACILLINA TEICOPLANINA VANCOMICINA ✚ GENTAMICINA

SEPSI IN SPLENECTOMIZATI CEFOTAXIME CEFTRIAXONE CEFEPIME

(37)

STEROIDI e SEPSI

SEVERA/SHOCK SETTICO

• l’impiego di

steroidi ad alte dosi

(es.

METILPREDNISOLONE 30 mg/Kg o

IDROCORTISONE > 300 mg/die)

non

migliora la sopravvivenza

potendo risultare,

al contrario, dannosa per il rischio di

infezione cui espone

Cronin L et al. Crit Care Med 1995;23:1430-9

Dellinger RP et al. Intensive Care Med 2004;30:536-55 Hotchkiss RS et al N Engl J Med 2003;348:138-50

(38)

STEROIDI e SEPSI

SEVERA/SHOCK SETTICO

• L’impiego di steroidi a dosi “fisiologiche” può ridurre la mortalità di pazienti con shock settico refrattario per i quali è necessario l’impiego di vasopressori e ventilazione meccanica prolungata.

- IDROCORTISONE 200-300 mg/die per 7 gg (diviso in 4 dosi giornaliere)

- FLUDROCORTISONE 50 g/die per 7 gg

• Il razionale di questo trattamento risiede nell’ipotesi della

insufficienza adrenergica relativa di questi pazienti, nonostante il riscontro di livelli elevati di cortisolo circolante

• Concentrazioni plasmatiche di cortisolo < 20g/dL devono fare sospettare una inadeguata risposta adrenergica allo stress

Annane D. Crit Care Med 2001;29(S):S117-S20

Shenker Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1520-3 Annane D. et al. JAMA 2002;288:862-71

(39)

SEPSI e CONTROLLO GLICEMICO

• In pazienti critici post-chirurgici, mantenere i livelli di glicemia

compresi tra 80 e 110 mg/dL si associa ad una minore

morbidità e mortalità

• Mortalità per batteriemia 12.5% vs 29.5% nei pazienti sotto

stretto controllo glicemico rispetto ai controlli

• Insulina in infusione continua, rischio di IPOGLICEMIA!

Monitoraggio glicemico stretto!

(ogni 60 min all’inizio del trattamento e ogni 4 h una volta stabilizzati i livelli di glicemia)

• Glicemie < 150 mg/dL migliorano comunque l’outcome e riducono il rischio di ipoglicemia

Van den Berge G et al. N Engl J Med 2001;345:1359-67

Van den Berge G et al. Crit Care Med 2003;31<.359-66 Finney SJ et al. JAMA 2003;290:2041-7

(40)

PROTEINA C ATTIVATA RICOMBINANTE

• Primo agente anti-infiammatorio dimostratosi efficace nel

trattamento della sepsi

• Inibisce i

fattori Va e VIIa

della coagulazione

inibizione

alla sintesi della

TROMBINA

Inibisce

:attivazione piastrinica

attivazione dei GB neutrofili

degranulazione dei mastociti

• Inbisce l’adesione cellulare all’endotelio vasale

• Blocca la sintesi citochinica dei monociti

• Azione antiapoptotica

(41)

Endothelium Neutrophil Monocyte IL-6 IL-1 TNF- IL-6 Activated Protein C Inactivati on Inactivati on Inactivati on P re v e n ti o n o f a c ti v a ti o n Activated Protein C Inflammatory Response to Infection Thrombotic Response to Infection Fibrinolytic Response to Infection TAFI PAI-1 Suppressed fibrinolysis Activated Protein C Redu_nctio of Rolling In h ib it i o n In h ib it i o n Activated Protein C Factor VIIIa Tissue Factor COAGULATION CASCADE Factor Va THROMBI N Fibrin Fibrin clot Tissue Factor

Sistema della coagulazione e

meccanismi inibitori

Organisms M C3b Bind_ing

(42)

PROTEINA C ATTIVATA RICOMBINANTE

• Studio PROWESS (2001):

-adulti con sepsi severa

-riduzione del tasso di mortalità dal

30.8%

dei trattati

al

24.7%

dei non trattati

-riduzione del

19.4%

della mortalità globale a 28

gg

dei

trattati vs placebo

• Studio ENHANCE (2004):

- conferma quanto già evidenziato dallo studio

(43)

Bernard GR et al. Chest 2004;125:2206-16 ENHANCE Pz con rhAPC PROWESS Pz con rhAPC PROWESS placebo

(44)

Proteina C attivata ricombinante

• Approvata dalla FDA per - adulti

- sepsi severa ad alto rischio di morte

(APACHE II > 25 o MOFs)

PS: documentata l’assenza di un reale vantaggio in

pazienti con sepsi severa ma APACHE II < 25 o con una sola insufficienza d’organo

Abraham E et al. N Engl J Med 2005;353:1332-41

In caso di procedura chirurgica in corso di rhAPC:

. Sospendere l’infusione 2 h prima

. riprendere l’infusione 12 h dopo di adeguata emostasi