Università degli studi di Pisa
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Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in
Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea Magistrale in Scienze Riabilitative delle Professioni
Sanitarie
TESI DI LAUREA
TITOLO
Protocollo sperimentale ”Efficacia clinica del trattamento manipolativo osteopatico su soggetti con emicrania cronica: rct multicentrico”
RELATORI
Prof.ssa Enrica BONANNI
Dr.ssa Sara GORI
Candidato
Riccardo DESIDERI
Indice
Introduzione ………. 4
Obiettivo ……… 5
Epidemiologia ……….. 6
Classificazione……….. 10
Terapia farmacologica………. 13
Terapia CAM di profilassi dell’emicrania ………..……… 21
Sinossi protocollo………..……..…… 22
Razionale………. 22
Campo di applicazione ………..………. 23
Disegno dello studio …….………..……….…….. 23
Obiettivi dello studio (primario e secondari) ……… 23
Numerosità del campione ……….……. 24
Criteri di eleggibilità……….…….……… 25
a) Criteri di inclusione
b) Criteri di esclusione
Interventi……….. 26
Considerazioni statistiche……….………. 27
Schema dello studio………. 28
Protocollo di studio……… 29
End point………. 32
Razionale biomarkers……….. 33
Disegno studio……….. 35
Criteri di eleggibilità………. 35
Setting……….. 37
Interventi……….. 37
Considerazioni statistiche……….. 40
Analisi Statistica……… 41
Data Management……….. 42
Controllo qualità……… 45
Gestione dei dati missing………. 45
Monitoraggio studio………..……….. 45
Conservazione della documentazione……… 46
Piano di attività……….. 47
Aspetti etici………..………….. 48
Comitato etico……… 49
Deviazioni dal protocollo ed emendamenti……… 49
Conclusioni………. 51
Bibliografia………. 52
Introduzione
Il termine emicrania deriva da hemicrania, parola usata da Galeno per descrivere un disturbo periodico caratterizzato da dolore “accecante“ a sede emicranica, vomito, fotofobia, ricorrenza ad intervalli che migliora con il buio e durante il sonno. Il termine è stato più tardi trasformato hemigranea e
migranea nel latino antico: infine, la traduzione francese migraine, ha
acquisito ampia diffusione nel XVIII secolo e da allora è quella più utilizzata. Il tempo ha comunque dimostrato che quella definizione è inappropriata, poiché un dolore a sede unilaterale è riferito da meno dei 60% dei soggetti che ne soffrono. Inoltre una ingiustificata enfasi sui sintomi clinici dell’emicrania (considerati drammatici) ha portato spesso ad una errata conclusione che una cefalea periodica priva di queste caratteristiche non sia di natura emicranica.
Oggi è ormai chiaro. invece, che tutti gli attacchi di cefalea intensa indipendentemente dalla causa, tendono ad essere riferiti come pulsanti e sono associati a vomito e a dolorabilità del cuoio capelluto. Le cefalee di più lieve entità tendono ad essere meno definite (per es. un dolore costrittivo, a banda, avvertito in tutto il capo) e sono suggestive di “cefalea tensiva”.
Questi aspetti diversi delle cefalee che non sono causate da anomalie strutturali intracraniche o da patologie sistemiche rappresentano probabilmente stadi diversi di un continuum, piuttosto che entità cliniche indipendenti.
A tutt’oggi non è ancora chiaro se esista un meccanismo comune sotteso a questi diversi profili cefalalgici e saranno necessari ulteriori studi per risolvere il problema [1].
Data la caratteristica delle forme croniche sia che si parli di cefalea tensiva cronica che di emicrania in aggiunta od in sostituzione della terapia farmacologica sono auspicabili approcci terapeutici efficaci con una buona tollerabilità.
In uno studio recente emerge che più del 50% dei pazienti con emicrania e/o cefalea tensiva fa utilizzo di (CAM) complementary alternative medicine o
(CIM) medicina integrata [2].
L’osteopatia è un tipo di medicina manuale non invasiva che non comporta l’utilizzo di farmaci definita dall’OMS come complementare (CAM).
Questo approccio si basa sul contatto manuale sia per la diagnosi che per il trattamento.
Alcuni studi sono stati condotti per valutare l’efficacia del trattamento manipolativo osteopatico (TMO) in questo ambito [3], [4], [5], [6], [7]. I risultati hanno messo in evidenza che il (TMO) può ridurre i giorni di cefalea ed emicrania, di intensità del dolore, così come indurre una diminuzione della disabilità sia nei pazienti cronici che con cefalea episodica.
Obiettivo
Questo studio ha come obiettivo quello di implementare le evidenze già esistenti valutando il (TMO) rispetto al placebo ed alla terapia farmacologica. La strutturazione di questo protocollo permetterà di realizzare uno studio sperimentale che valuterà gli esiti clinici del (TMO) su pazienti con emicrania
cronica e attraverso l’utilizzo di biomarkers (obiettivo secondario) aiutarci a comprendere eventuali potenziali meccanismi di azione neurofisiologici che il (TMO) potrebbe essere in grado di indurre.
Epidemiologia
Tra le forme di cefalea, che rappresenta una tra le più frequenti e complesse patologie del sistema nervoso, l’emicrania si configura come una delle più frequenti e complesse, in USA colpisce 39 milioni fra uomini donne e bambini ed un miliardo di persone nel mondo [8].
A livello mondiale: le percentuali della popolazione adulta con un mal di testa sono così distribuite il 46% per il mal di testa in generale, l'11% per l'emicrania, il 42% per cefalea tensiva e il 3% per il mal di testa quotidiano cronico. I dati indicano che la disabilità attribuibile alla cefalea tensiva è maggiore in tutto il mondo rispetto a quella dovuta all'emicrania. Nella classifica delle cause di disabilità dell'Organizzazione mondiale della sanità, ciò porterebbe i disturbi del mal di testa fra le prime 10 condizioni più invalidanti per i due sessi e nelle cinque più invalidanti per le donne [9].
L’emicrania colpisce circa il 18% delle donne e il 6% degli uomini in USA. La sua prevalenza lifetime (ovvero la percentuale di persone che ne soffrono in un periodo della vita) è del 43% nelle donne e del 18% negli uomini, da ciò si evince che è principalmente una malattia femminile, che è attiva in particolare durante il periodo fertile della vita delle donne, con un picco di incidenza (numero di nuovi casi all’anno) tra i 30 e i 40 anni.
Fig 1
Il grafico qui sopra Fig. 1 descrive il divario tra uomini (linea tratteggiata) e
donne (linea continua) con una donna su 4 colpita da emicrania in quel
periodo (periodo peraltro in cui la paziente è di solito all’apice dei propri
impegni lavorativi, sociali e familiari) [9]. L’emicrania tende ad attenuarsi con
l’età (intensità e frequenza), e nelle donne soprattutto dopo la menopausa. La prevalenza dell’emicrania senza aura (6-9%) è superiore a quella dell’emicrania con aura (4%) [10]. Su un campione di soggetti con età compresa fra i 25 e i 64 anni, l’incidenza di questa condizione è risultata essere dell’ 8,1 per 1000 persone/anno, con un rapporto F:M di 6,2:1 [11].
L'emicrania è tra le prime 10 principali cause disabilità nel mondo e la prima sotto i 50 anni la mappa seguente (Fig 2) descrive le percentuali di incidenza di anni persi per disabilità nei pazienti con emicrania [12], [13].
Fig 2
In Europa: un recente studio su un campione di 8271 soggetti (di cui il 58,8%
donne di età media di 43,4) ha messo in evidenza una prevalenza annuale del 78,6 %, di cui emicrania 35,3%; TTH 38,2%, mal di testa ≥15 giorni al mese 7,2 % e mal di testa da abuso di farmaci (MOH) 3,1% [14].
A causa della considerevole prevalenza, l’impatto del mal di testa in termini di costi sui programmi di assistenza sanitaria e di perdita di giorni utili lavorativi risulta essere elevata. Lo stesso studio ha messo in evidenza che il 17,7% dei maschi ed il 28% delle femmine ha perso circa il 10% dei giorni utili lavorativi e che il 44,7% dei maschi ed il 53,7% delle femmine ha perso circa il 20% dei giorni utili lavorativi.
In Italia: per molti aspetti epidemiologici i dati mondiali ed europei sono sovrapponibili a quelli italiani, inoltre in uno studio multicentrico, osservazionale, trasversale per determinare la prevalenza dell'emicrania
nella popolazione, (studio svolto in un periodo di 5 giorni consecutivi di 2 settimane un totale di 71.588 pazienti che sono stati intervistati da 902 medici di base), la prevalenza di emicrania in questo campione era dell'11,6% sul totale delle consultazioni [15]. Un’indagine (Censis) svolta mediante intervista diretta su 904 adulti abitanti a Parma, ha dimostrato una prevalenza dell’emicrania pari al 24,7% (34% nelle donne e 15% negli uomini) [16]. Uno studio di popolazione su 3500 soggetti della ASL di Pavia intervistati mediante questionario postale che ha evidenziato una percentuale di soggetti affetti da emicrania pari al 42,9% (54,6% nel sesso femminile, 32,5% in quello maschile) [17].
Classificazione
Nel 2013 è stata pubblicata la versione “provvisoria” della 3° edizione della classificazione delle cefalee della International Headache Society (ICHD-III), cui è seguita nel 2018 la quella definitiva( ICHDIII versione Beta).
La classificazione rispetta l’impostazione originaria suddividendo il mal di testa in primario, secondario o da altre cause.
Mal di testa primario:
Emicrania Cefalea Tensiva
Cefalea a grappolo e altre cefalee autonomico-trigeminali Altre cefalee primarie
Date le caratteristiche dello studio prenderemo in considerazione per quanto riguarda la classificazione le forme primarie del mal di testa quali Emicrania e Cefalea.
Classificazione Emicrania (ICHD) 3-beta 2018 [18]
L’emicrania è una cefalea primaria caratterizzata da attacchi cefalalgici di intensità moderata o forte, contraddistinta da dolore “pulsante” generalmente a localizzazione unilaterale; questa viene aggravata dai movimenti ed è associata a nausea e a fotofobia e meno frequentemente al vomito [19]. L’emicrania può assumere un andamento “evolutivo” e divenire quasi quotidiana; in questi casi si parla di emicrania cronica [21]. Esistono due principali forme di questo disturbo: “l’emicrania con aura”, in cui la cefalea è preceduta da sintomi neurologici transitori e reversibili e “l’emicrania senza aura” in cui tali sintomi sono assenti. Entrambe le forme possono essere preannunciate da vaghi segni, quali variazioni dell’umore o modificazioni dell’appetito. L’emicrania con “aura” è caratterizzata da un chiaro disturbo nervoso, molto spesso di tipo visivo, che esauritosi nel giro di pochi minuti, lascia spazio a un’emicrania generalmente accompagnata da nausea;
solitamente la durata varia da due ore a due giorni. L’emicrania senza aura è, invece, caratterizzata da un esordio inatteso. Negli intervalli liberi dagli attacchi, il paziente è asintomatico. Esistono poi altre forme di emicrania, ma queste sono più rare. E’ molto frequente che gli attacchi emicranici si presentino per la prima volta nell’adolescenza, nel periodo della pubertà, ma non è infrequente che si riscontrino anche nel bambino. In quest’ultimo caso la sintomatologia può essere equiparata a quella dell’adulto o presentarsi attraverso i c.d. “equivalenti emicranici” (es. vomito frequente; mal d’auto; episodi confusionali acuti) [22].
Considerato il forte impatto negativo dell’emicrania sulla qualità della vita e i dispendiosi costi sociali che comporta, si raccomanda un inquadramento precoce, che coinvolga primariamente i medici di medicina generale e poi i centri specialistici, poiché grazie alle più recenti acquisizioni patogenetiche, è possibile intervenire in maniera più specifica che nel passato [23], [9].
Emicrania Cronica
Si ha cronicizzazione se in un periodo di tre mesi si ha persistenza di cefalea, non necessariamente con le peculiarità dell’emicrania, per almeno 15 giorni al mese, purché fra gli episodi di cefalea vi sia un numero di almeno otto attacchi di emicrania, con o senza aura. Il rischio di cronicizzazione dipende dalla frequenza degli attacchi e dalla durata di ciascuno di essi, che se è protratta peggiora la sensibilizzazione centrale al dolore, dall’uso inappropriato di farmaci sintomatici e dalla persistenza di fattori predisponenti rappresentati da disturbi del sonno, obesità e particolarmente da depressione e dallo stress. Quest’ultimo fattore contribuisce congruamente al
processo di cronicizzazione specialmente in quei pazienti emicranici in cui vi sia la sovrapposizione con una cefalea di tipo tensivo [24].
Classificazione Cefalea Tensiva (ICHD) 3-beta 2018
La cefalea tensiva (TTH) è la più comune forma di mal di testa [24]; questa è caratterizzata da ricorrenti episodi di dolore di intensità variabile che oscilla da lieve a moderato. A differenza dell’emicrania, non si aggrava con l’attività fisica e si manifesta solamente con pochi o con nessun sintomo in accompagnamento. Il dolore che la caratterizza, viene generalmente descritto come gravativo, costrittivo, a fascia e “a casco”[25]; solitamente bilaterale, spesso a prevalenza occipito nucale, temporale o frontale, oppure esteso in maniera diffusa al vertice del cranio. Tratto distintivo per eccellenza di questo tipo di cefalea è la sua durata; di norma tende a manifestarsi in maniera continua per lunghi periodi di tempo. Ha un esordio più graduale dell’emicrania, ma una volta insorta può persistere con modeste fluttuazioni
per settimane, mesi o anni; non disturba il sonno e si presenta ogni mattina appena svegli [24]. La frequenza delle crisi è altamente variabile fra gli individui ma anche nello stesso individuo in periodi diversi, ed è proprio la frequenza ad essere considerata uno dei parametri più importanti per valutarne l’impatto sulla vita sociale e lavorativa [26]. La cefalea tensiva, più delle altre sembra essere associata ad altre condizioni psicopatologiche e soprattutto ad ansia e depressione e tale comorbidità è un parametro fondamentale nella scelta del trattamento [27]. Per questo tipo di cefalea è raro l’esordio in età evolutiva, comunemente riscontrabile invece intorno alla mezza età. Date le finalità di questo protocollo porremo in evidenza la terapia consueta (usual care) nell’emicrania sia dal punto di vista sintomatico che come profilassi.
Terapia farmacologica
Approccio terapeutico può essere sintomatico o di profilassi.
Il trattamento sintomatico è indicato quando una cefalea disabilitante si
presenta con meno di 4 episodi al mese [22]. Il trattamento di profilassi, in
aggiunta a quello sintomatico se sono presenti almeno 4 giorni al mese di cefalea disabilitante. Si può impostare una terapia di profilassi anche quando gli attacchi disabilitanti siano presenti per meno di 4 giorni al mese ma non siano responsivi alla terapia sintomatica [28].
Le strategie nel trattamento dell’attacco emicranico sono 2 approccio graduale (step care) e approccio stratificato (stratified) [29].
L’approccio graduale (step care) prevede l’utilizzo di farmaci non specifici come prima scelta e di farmaci non specifici come seconda scelta in caso di
inefficacia dei primi [30] è stato attualmente abbandonato a favore dell’approccio stratificato [29].
L’approccio stratificato (stratified) si fonda sulla preliminare valutazione dell’intensità degli attacchi in un dato paziente che consente, sin dall’inizio, la scelta terapeutica prevedibilmente più adeguata per il singolo attacco. Esso prevede la somministrazione di analgesici o FANS nelle crisi medio-lievi e di triptani in quelle medio-forti. Nel caso in cui il paziente sia in grado di riconoscere, sin dall’inizio, quale sarà l’evoluzione dell’attacco, egli deve essere opportunamente istruito a adottare la terapia più adeguata [31].
Scelta del farmaco o dei farmaci sintomatici
Per il trattamento sintomatico sono disponibili numerosi presidi terapeutici specifici (triptani e derivati dell’ergot) e non specifici (analgesici e FANS, antiemetici) [32], [ 33].
FARMACI SPECIFICI PER L’ATTACCO AGONISTI 5-HT,1B/1D (TRIPTANI) Indicazioni:
Sono farmaci di prima scelta per il trattamento degli attacchi emicranici (Livello di raccomandazione I per tutti i triptani). Sono indicati per il trattamento di crisi emicraniche di intensità forte (grado 3) o moderata (grado 2) [34], [35].
ANALGESICI E ANTI INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS) Indicazioni:
Sono indicati per il trattamento di attacchi di intensità lieve o moderata (grado 1 e 2) e in caso di controindicazioni o inefficacia dei triptani. Per alcuni
farmaci di questa classe è possibile l’automedicazione e l’utilizzo di farmaci da banco o farmaci senza obbligo di prescrizione [36], [37], [38].
DERIVATI DELL’ERGOT Indicazioni:
Fino all’avvento dei triptani gli ergotaminici e, in particolare, la diidroergotamina per via parenterale (ora non più disponibile in Italia), sono stati il trattamento di elezione dell’attacco emicranico [39]. Attualmente l’uso degli ergotaminici è indicato per il trattamento di attacchi invalidanti che non rispondono a altri farmaci sintomatici e a bassa frequenza (1-2 mese) per il potenziale rischio di abuso [40], [41].
ANALGESICI DI COMBINAZIONE Indicazioni:
Hanno le stesse indicazioni degli analgesici semplici e dei FANS. FARMACI ANTIEMETICI
Indicazioni:
Sono indicati come adiuvanti della terapia antiemicranica dell’attacco, quando siano prevalenti la nausea e il vomito [36], [42], [43].
Altre strategie terapeutiche
ANALGESICI OPPIOIDI SEMPLICI E DI COMBINAZIONE
Diversi studi controllati hanno dimostrato l’efficacia del paracetamolo in associazione con codeina o con doxilamina e buclizina sul dolore cefalico. Tale associazione si è dimostrata tuttavia non significativamente superiore al paracetamolo da solo. In uno studio più recente il paracetamolo associato alla codeina non si è dimostrato più efficace dell’aspirina nel ridurre il dolore cefalico [44].
Uno studio non ha dimostrato la superiorità dell’associazione dell’aspirina con destropropoxifene e fenazone rispetto all’ergotamina [45].
Anche il butorfanolo (non disponibile in Italia) per via intramuscolare non si è rivelato più efficace della diidroergotamina somministrata sempre per via intramuscolare in associazione con la metoclopramide [46], [47].
BARBITURICI
Non sono disponibili dati a supporto dell’efficacia di tale classe di farmaci nel trattamento della crisi emicranica. Il loro uso dovrebbe essere evitato per il potenziale verificarsi di abuso, cefalea da rebound e cronicizzazione della cefalea [32], [48], [49], [50] (Livello di evidenza scientifica C, Forza scientifica dell’evidenza 0, Valutazione clinica 0/+, Eventi avversi frequenti non gravi, Livello di raccomandazione IV).
LIDOCAINA
Vi sono dati molto limitati che supportano l’efficacia della lidocaina e.v. nel trattamento dell’attacco emicranico e la possibile utilità nelle forme croniche e refrattarie a altri trattamenti con e senza abuso di farmaci sintomatici [51]. CORTICOSTEROIDI
Sono stati condotti diversi studi che hanno fornito risultati contrastanti e che non permettono di trarre conclusioni definitive sull’efficacia dei cortisonici nel trattamento della crisi emicranica soprattutto nelle forme di cefalee resistenti al trattamento e nell’intento di ridurre le recidive [52], [53].
ACIDO VALPROICO
L’acido valproico per via e.v. al dosaggio di 300-800 mg si è dimostrato efficace nel trattamento dell’attacco emicranico ma i riscontri promettenti a riguardo devono essere confermati da studi in doppio cieco versus placebo
coinvolgenti campioni più numerosi di pazienti [54], [55], [56] (Livello di evidenza B, Forza scientifica dell’evidenza +, Valutazione clinica ++, Eventi avversi frequenti non gravi, Livello di raccomandazione III).
GEPANTI
Partendo dai dati pre-clinici e clinici che suggeriscono un ruolo per il peptide correlato al gene della calcitonina (calcitonin gene-related peptide-CGRP) nel determinismo degli attacchi emicranici, nel corso degli ultimi anni sono stati sviluppati antagonisti selettivi di tale sostanza. Uno di questi, il BIBN 4096, noto anche come olcegepant, ha mostrato una efficacia antiemicrania in uno studio proof-of-concept [57] che ne valutava l’effetto in acuto, con la limitazione che il farmaco andava somministrato per via endovenosa.
Prevedibile una notevole espansione in questo specifico settore terapeutico [58] (Livello di evidenza A, Forza scientifica dell’evidenza +++, Valutazione clinica?). Al momento nessuno di questi farmaci è disponibile e non è ancora prevedibile l’immissione in commercio per l’utilizzo in ambito clinico.
Trattamento di profilassi dell’emicrania Principi generali:
Prima di intraprendere un trattamento di profilassi è buona norma cercare di identificare tutti i fattori scatenanti e aggravanti attraverso l’uso del diario e provvedere, quando è possibile, alla loro eliminazione, che può di per sé contribuire a ridurre la frequenza e/o l’intensità degli attacchi [59].
Gli obiettivi principali di una terapia di profilassi sono quelli di ridurre la frequenza degli attacchi e la disabilità del paziente emicranico, migliorando la sua qualità di vita e riportandolo a una efficienza fisica accettabile. Un
trattamento si considera efficace quando riduce di almeno il 50% la frequenza degli attacchi [60].
I benefici clinici possono comparire a distanza di 1-3 mesi dall’inizio della terapia [61].
Sono utilizzati farmaci appartenenti alle seguenti classi farmacologiche: beta-bloccanti, calcio-antagonisti, antagonisti della serotonina, antidepressivi e antiepilettici. Non si conoscono esattamente i meccanismi di azione di questi farmaci nella prevenzione dell’emicrania. E’ prospettata un’azione sui meccanismi vascolari, su quelli neuronali e sulle alterazioni neurotrasmettitoriali che sottendono la patogenesi dell’emicrania [62], [63]. BETA-BLOCCANTI
L’azione anti-emicranica dei beta-bloccanti è stata evidenziata incidentalmente in pazienti ipertesi che soffrivano anche di emicrania.
Sono farmaci di prima scelta. In particolare, sono da preferire in caso di ipertensione o tachicardia [64], [65].
CALCIO-ANTAGONISTI
Sono particolarmente indicati in presenza di ansia e di insonnia [66], [67]. FARMACI ANTIDEPRESSIVI
Triciclici
L’amitriptilina è il farmaco di prima scelta, in particolare in presenza di ansia o di depressione o se concomita una cefalea di tipo tensivo [68], [69].
SNRI e SSRI
Farmaci SSRI quali paroxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina e sertralina sono spesso utilizzati nella pratica clinica per la terapia di profilassi dell’emicrania grazie al loro profilo di tollerabilità sebbene siano limitati o
negativi i dati a supporto della loro efficacia [70], [71]. Non sono disponibili studi controllati sulla mirtazapina.
FARMACI ANTIEPILETTICI
Valproato e topiramato sono farmaci di prima scelta, in particolare nelle forme a alta frequenza di attacchi, nell’emicrania cronica e in caso di comorbilità con epilessia [72], [73].
FARMACI ANTISEROTONINERGICI
Sono i farmaci più “datati” utilizzati nella profilassi dell’emicrania e includono il pizotifene, che è un antagonista dei recettori H2 della serotonina con
modesti effetti antistaminici e colinergici, e la metisergide, derivato semisintetico dell’ergometrina con azione antagonista sui recettori 5HT2, non più disponibile in Italia. Il pizotifene è un farmaco di seconda scelta, per gli effetti collaterali che può indurre[74], [75].
INIBITORI DELL’ANGIOTENSINA
Gli antiipertensivi lisinopril (un ACE inibitore) e candesartan (un inibitore del recettore 2 dell’angiotensina) sono farmaci di seconda scelta, da considerare soprattutto nei pazienti con concomitante ipertensione arteriosa [76], [77]. ALTRI FARMACI
La diidroegotamina può essere presa in considerazione tra i farmaci di seconda scelta [78], [79].
La riboflavina (Vitamina B2) a alte dosi (400 mg/die) (Livello di raccomandazione III ha mostrato una discreta efficacia nel prevenire gli attacchi di emicrania con una bassa percentuale di eventi non desiderati (dolore addominale moderato e diarrea) [80], [81]
Un solo studio controllato versus placebo ha dimostrato efficacia del Coenzima Q10 (Livello di raccomandazione 3) [82], [83].
In uno studio controllato in doppio cieco versus placebo è stata dimostrata la superiorità dell’acido tiottico (acido alfa lipoico), altro farmaco che incrementa il metabolismo energetico cerebrale, rispetto al placebo nel trattamento di profilassi dell’emicrania [84].
Tra i prodotti botanici è stata testata l’efficacia del Petasites hybridus (Farfaraccio) nella profilassi dell’emicrania. Due studi in doppio cieco versus placebo hanno evidenziato la superiorità dell’estratto di Pethasides hybridus al dosaggio di 75 mg due volte al giorno nel ridurre significativamente la frequenza degli attacchi, con unico evento avverso rilevato, le eruttazioni (Livello di raccomandazione III) [85], [86].
Una modesta efficacia è emersa per il Tanacetum parthenium al dosaggio di 6,25 mg 3 volte al giorno nel ridurre la frequenza degli attacchi in pazienti affetti da emicrania con e senza aura (Livello di raccomandazione III) con scarsi e transitori effetti collaterali [87], [88].
La tossina onabotulinica di tipo A ha dimostrato una buona efficacia in diversi studi in aperto condotti su pazienti emicranici. Risultati contraddittori sono emersi invece dagli studi controllati in doppio cieco con placebo. Gli studi effettuati fino a oggi hanno utilizzato protocolli differenti, sia individualizzati che standardizzati, differenti sedi di inoculazione e gruppi di pazienti con differente frequenza delle crisi. I risultati promettenti degli studi in aperto non sono al momento confermati da studi effettuati in doppio cieco (Livello di raccomandazione IV - emicrania episodica) [89], [90].
Terapia CAM di profilassi dell’emicrania
La medicina complementare e integrativa (CIM), precedentemente nota come medicina complementare e alternativa (CAM), include comunemente l'uso di nutrizione, pratiche di movimento, terapia manuale, medicina tradizionale cinese e strategie mente-corpo.
Gli studi disponibili suggeriscono che la medicina tradizionale cinese, tra cui agopuntura, massaggio, yoga, biofeedback e meditazione, possono avere un effetto positivo sull'emicrania e sulla cefalea tensiva. Anche la manipolazione spinale, la cura chiropratica, alcuni integratori e sostanze vegetali, l'alterazione della dieta e l'idroterapia possono essere utili per l’emicrania [91]. In questo contesto si inserisce l’interesse del TMO nella cura e prevenzione dell’emicrania cronica. Descriveremo in seguito il razionale in merito al TMO ed emicrania.
Sinossi
Protocollo di studio Versione 1.0 del 05/10/2105 Titolo:
“Efficacia clinica del trattamento manipolativo osteopatico su soggetti con emicrania cronica: rct multicentrico”
Razionale
Per Emicrania Cronica (EC) si intende una forma di cefalea che si presenta per 15 o più giorni al mese per almeno 3 mesi, in soggetti che hanno una storia di emicrania senza e con aura; per almeno 8 giorni al mese la cefalea deve avere le caratteristiche cliniche dell’emicrania senza e/o con aura oppure deve recedere se trattata con un triptano o un ergotaminico [ICHD-III-beta]. A causa della elevata prevalenza, l’impatto del mal di testa sui programmi di assistenza sanitaria, sulla politica e sull'economia è rilevante. Nei pazienti con cefalea cronica, le linee guida raccomandano antidepressivi come amitriptilina [92]. In aggiunta od in sostituzione alla terapia farmacologica sono auspicabili approcci terapeutici efficaci con una buona tollerabilità.
L’ Osteopatia è un tipo di medicina manuale non invasiva che non comporta l’utilizzo di farmaci definita come complementare (CAM). Essa si basa sul contatto manuale sia per la diagnosi che per il trattamento. I risultati hanno mostrato che il (TMO) potrebbe ridurre i giorni di cefalea ed emicrania di intensità del dolore così come la disabilità nei pazienti sia cronici sia con cefalea episodica [3], [5].
Campo di applicazione
La presente procedura si applica alla sperimentazioni cliniche no profit di natura interventistica.
Disegno dello studio
Trial Randomizzato Controllato , multicentrico di fase 3 a gruppi paralleli (1;1;1) con controllo e placebo fra: Usual care (T.sintomatico): TMO (Trattamento Manipolativo Osteopatico) e Sham-Therapy. Viene attuato il cieco per il paziente (tra TMO e Sham-Therapy),per l’operatore che raccoglie i dati e per lo statistico.
Obiettivi dello studio (primario e secondari)
O. Primario
Valutare la misura in cui TMO sia efficace nel ridurre il numero di giorni di emicrania al mese con su un campione di soggetti adulti affetti da emicrania cronica.
Endpoint primario
Differenza nel numero di giorni di emicrania al mese tra i tre gruppi di studio con (HIT-6) misurato dopo 12 settimane rispetto alla valutazione basale, misurata prima della randomizzazione.
O.Secondari Endpoint clinici
a)Durata delle ore degli attacchi.
b)Impatto della cefalea nella gestione della giornata tramite
questionario HIT-6.
d) Disabilità funzionale.
e) Eventi avversi al TMO valutata con questionario.
f) Salute misurata attraverso qualità della vita. g) Utilizzo vs non utilizzo di farmaci.
h) Tassi di risposta:
1) > 30% o > 50% di riduzione giorni di mal di testa con intensità moderata o grave.
2) Giorni di emicrania.
3) Episodi di emicrania rispetto al periodo di riferimento (soglia impostata al > 30%).
i) Variazioni nell’uso dei farmaci sintomatici.
l) Rischio di conversione dell’emicrania cronica in emicrania acuta.
m) Costi del trattamento medico.
n) Rischio di produttività persa (unità di tempo).
Endpoint biologici
saranno valutati i seguenti biomarkers: 1) CGRP
2) VIP
3) Sostanza P
Numerosità del campione
Sono necessari N=255 pazienti (75 per gruppo) arruolati con una potenza del 90% per rilevare una differenza statisticamente significativa tra i tre gruppi. Ipotizziamo, pertanto, che la differenza media nella riduzione del numero di giorni di emicrania al mese tra il gruppo di studio e sham sia di 7.5 giorni, fra
il gruppo di studio e controllo sia di 10 giorni mentre tra gruppo sham e controllo sia di 3 giorni. La deviazione standard ipotizzata è uguale ad 1. Considerando, in media, 15 giorni di emicrania al mese per ogni gruppo, l’effect size calcolato è pari a 0.26 che corrisponde ad una riduzione del 50% del numero di attacchi al mese nel gruppo di studio rispetto ai controlli. Per prevenire la perdita di potenza è stato considerato un drop-out rate del 15%,
Criteri di Eleggibilità
Criteri di inclusione
- Diagnosi di emicrania cronica senza aura secondo i criteri ICHD-II (15 o
più giorni di cefalea al mese da almeno 3 mesi prima della diagnosi). - L’emicrania deve essere presente da almeno 6 mesi prima dell'inclusione
- Emicrania di qualsiasi intensità di dolore (scala 0-10) per oltre 15 giorni in
un periodo di 4 settimane.
- Età compresa fra 18 e 65 anni di entrambi i sessi.
“I pazienti in profilassi, per essere considerati ammissibili dovranno eseguire un periodo di wash-out di un mese prima dell’inizio dello studio L’assunzione dei farmaci preventivi deve rimanere stabile per almeno 3 mesi prima del periodo di riferimento”.
Criteri di esclusione
- Pazienti con patologie cardiovascolari e neurologiche.
- Pazienti con emicrania di tipo secondario.
- Malattie croniche.
- Disturbi psichiatrici maggiori.
- Età inferiore a 18 e superiore a 65 anni.
- Significativi disturbi psicologici emergenti durante la visita o all’anamnesi.
- Grave farmaco dipendenza o disturbi comportamentali che a giudizio del
medico rendono il soggetto non eleggibile per lo studio. - Obesità di 1 grado.
- Terapie alternative per trattamento del dolore emicranico (agopuntura,
massaggio, biofeedback) durante la fase di studio. - Essersi sottoposto precedentemente a TMO.
- Regime di profilassi farmacologica per l’emicrania.
- Pazienti con abuso di alcool o sostanze illegali (DSM-V).
- Donne con terapia contraccettiva orale.
- Pazienti con problematiche gnatologiche
Interventi
Il campione verrà suddiviso in modo casuale in tre gruppi:
1) TMO + Terapia Farmacologica solo sintomatica ( Gruppo TMO).
2) Sham + Terapia Farmacologica solo sintomatica (Gruppo Sham).
3) Terapia Farmacologica solo sintomatica (Gruppo Controllo).
1) Il gruppo TMO riceverà oltre alla terapia farmacologica standard n. 6 sedute di Trattamento Manipolativo Osteopatico in un periodo di 2 mesi. Il piano di trattamento sarà così suddiviso:
- n. 4 sessioni di trattamento al primo mese (una a settimana). - n. 2 sessioni di trattamento al secondo mese (una ogni 15 giorni).
Le tecniche utilizzate saranno ad hoc in base alle disfunzioni somatiche (SD - ICD 10-M99 Diagnosis section) evidenziate durante l’indagine preliminare
2) Gruppo sham: i pazienti randomizzati nel gruppo sham riceveranno un finto trattamento (Sham-therapy) con la stessa tempistica e metodologia applicata al gruppo di studio (oltre alla terapia farmacologica).
3) Gruppo controllo: (trattamento farmacologico) sarà sottoposto al trattamento classico secondo i criteri di gestione dell’emicrania cronica. Tutti i soggetti inclusi nello studio potranno modificare l’utilizzo dei farmaci anti emicranici al bisogno, ossia aumentare o diminuire l’assunzione in base alla sintomatologia manifestata.
Considerazioni statistiche
La popolazione in studio sarà (ITT) intention-to-treat. I dati mancanti verranno manipolati utilizzando la tecnica del last observation carried
forward. La valutazione della omogeneità della varianza sarà effettuata
utilizzando i test di Brown-Forsythe e Levene.
I risultati saranno espressi in percentuali e 95% di intervallo di confidenza (CI). La media aritmetica, la deviazione standard, percentuale, range, mediano e range interquartile verranno utilizzate per descrivere i dati. I dati
categorici saranno confrontati utilizzando il test del X2
L’analisi post hoc di Tukey verrà applicata per approfondire le analisi risultate significative dal test ANOVA.
Un modello lineare con effetto misto sarà utilizzata per esplorare le differenze fra i differenti time point dello studio.
Schema dello studio
↓
↓
↙
↓
↘
Pazienti con emicrania cronica (da più di tre mesi) selezionati in base ai criteri esposti
Pazienti che sottoscrivono il consenso informato , attuano un wash-out farmacologico 1 mese prima del baseline (sostituito da terapia farmacologica sintomatica) compilano diario cefalee e completano al baseline i questionari di valutazione HIT-6
Dopo il periodo di reclutamento randomizzazione (per centro) e stratificazione in tre gruppi in base al periodo di cronicizzazione dell’emicrania con la seguente modalità < 3 anni ,tra 3 e 6 ,> 6 anni
T0 gruppo TMO gruppo sham gruppo controllo
T1 1 mese diario + questionario diario + questionario diario + questionario T2 3 mesi diario + questionario diario + questionario diario + questionario
Protocollo di studio
INTRODUZIONE E RAZIONALE
L’emicrania è una patologia variegata caratterizzata da dolore acuto localizzato alla testa che può essere episodico o ricorrente. La International Headache Society classifica il mal di testa in primario secondario o altre cause (IHS, 2013). Un recente studio europeo ha dimostrato che la prevalenza annuale è di 78,6% [14].
A causa della elevata prevalenza, l’impatto del mal di testa sui programmi di assistenza sanitaria, sulla politica e sull'economia è rilevante. Nei pazienti con cefalea cronica, le linee guida raccomandano antidepressivi come amitriptilina [92]. In aggiunta od in sostituzione alla terapia farmacologica sono auspicabili approcci terapeutici efficaci con una buona tollerabilità. L’ Osteopatia è un tipo di medicina manuale non invasiva che non comporta l’utilizzo di farmaci definita come complementare (CAM). Essa si basa sul contatto manuale sia per la diagnosi che per il trattamento. Pochi studi sono stati condotti per esplorare l'efficacia del Trattamento Manipolativo Osteopatico (TMO) nel campo di mal di testa [3], [4], [5], [6], [7]. I risultati hanno mostrato che il TMO potrebbe ridurre i giorni di cefalea ed emicrania di intensità del dolore così come la disabilità nei pazienti sia cronici sia con emicrania episodica.
Speculando sui possibili meccanismi d’azione attraverso cui il TMO potrebbe agire, due ipotesi possono essere postulate: l’aumento del tono parasimpatico e la riduzione del rilascio delle sostanze pro-infiammatorie. Infatti i dati presenti in letteratura dimostrano come l’emicrania sia associata
ad uno squilibrio del ANS, con specificità di alcuni nuclei responsabili del dolore e del del suo mantenimento [93].
In aggiunta, in condizioni di emicrania cronica i pazienti possono mostrare una sensibilizzazione periferica ed anche centrale così come la mancanza di assuefazione tutti fenomeni che appartengono alla cosiddetta matrice del dolore [94].
Inoltre è stato riportato che lo stato di mantenimento dell‘alterazione del ANS riduce il rilascio di norepinefrina ed aumenti la secrezione di dopamina e prostaglandine [95].
In aggiunta a questi fenomeni neurobiologici, durante l’attacco di emicrania vengono rilasciati alti livelli di serotonina e citochine pro-infiammatorie [93] alterando le vie neuronali autonomiche [96].
In particolare è stato dimostrato che il CGRP, potente vasodilatatore cerebrale [97], è molto espresso nelle aree neurologiche collegate all’emicrania (gangli del trigemino, nucleo caudato, parte superiore del midollo spinale cervicale) [98], [99], [100]. Inoltre, il suo rilascio durante l’attività dei gangli trigeminali, stimola i gangli cervicali superiori a rilasciare citochine proinfiammatorie, modulando ulteriormente la risposta del sistema nervoso [101]. Anche il Il peptide vasoattivo intestinale (VIP), marker dell’attività parasimpatica, è un importante vasodilatatore cranio-cervicale [102]. Studi immunoistochimici hanno rivelato come le fibre nervose VIP-ir siano “generatrici di emicrania” (ad esempio il nucleo magno del rafe e il grigio periacqueduttale) [99] e, pertanto, sono stati trovati livelli maggiori di VIP in pazienti affetti da emicrania cronica ed episodica nel periodo senza dolore rispetto ai controlli [103]. In ultima analisi, tra i numerosi
neurotrasmettitori che entrano in gioco nell’emicrania, la sostanza P è molto espressa dalle fibre nervose sensoriali trigeminali [104] e dalle aree "generatrici di emicrania" come il nucleo magno del rafe, il locus coeruleus e il grigio periacqueduttale [99]. Differenti studi dimostrano che la sostanza P ha un potente ruolo nella trasmissione del dolore nelle differenti regioni del sistema nervoso periferico e del sistema nervoso centrale [105].
ll TMO dimostra l’influenza sull’attività vagale producendo un effetto parasimpatico [106], [107], [108] e portando di conseguenza verso un bilanciamento trofotropico [106].
Inoltre al TMO sembra essere associato una riduzione delle sostanze pro-infiammatorie sia in vitro [109] che in vivo [110], [111] ipotizzando un ruolo antinfiammatorio del TMO stesso.
Pertanto, il TMO nei pazienti affetti da mal di testa potrebbe controbilanciare il rilascio di molecole pro-infiammatorie (CGRP, sostanza P, VIP) che hanno effetti di feedback e feedforward sull’ANS.
Il bilanciamento di questi meccanismi potrebbe portare ad un miglioramento complessivo dei risultati clinici, inclusa la frequenza degli attacchi.
Obiettivi dello studio
O. Primario
Valutare la misura in cui TMO sia efficace nel ridurre il numero di giorni di emicrania al mese con su un campione di soggetti adulti affetti da emicrania cronica.
Valutare gli esiti clinici del TMO sulla componente depressiva utilizzando Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) e valutare inoltre attraverso l’utilizzo di tamponi salivari i seguenti biomarkers:
-CGRP ; VIP; Sostanza P. al fine di comprendere eventuali aspetti biochimici del TMO su soggetti con emicrania cronica
Endpoint
E. Primario
Differenza nel numero di giorni di emicrania al mese tra i tre gruppi di studio con (HIT-6) misurato dopo 12 settimane rispetto alla valutazione basale, misurata prima della randomizzazione.
E. Secondari Endpoint Clinici:
a) Durata delle ore degli attacchi.
b) Impatto della cefalea nella gestione della giornata tramite questionario HIT-6.
c) Severità del dolore attraverso l’utilizzo della scala VAS. d) Disabilità funzionale.
e) Eventi avversi al TMO valutata con questionario. f) Salute misurata attraverso qualità della vità. g) Utilizzo vs non utilizzo di farmaci.
h) Tassi di risposta:
i) a) > 30% o > 50% di riduzione giorni di mal di testa con
intensità moderata o grave,
iii) c) episodi di emicrania rispetto al periodo di riferimento (soglia impostata al > 30%).
i) Variazioni nell’uso dei farmaci sintomatici.
j) Rischio di conversione dell’emicrania cronica in emicrania acuta. k) Costi del trattamento medico.
l) Rischio di produttività persa (unità di tempo). Endpoint biologici: saranno valutati i seguenti biomarkers:
i) CGRP
ii) VIP
iii) Sostanza P
Razionale biomarkers
L’utilizzo del CGRP “salivare” per la valutazione del meccanismo patogenetico collegato all’emicrania è stato proposto più di due decenni fa. Questa molecola, infatti, è largamente espressa nelle aree nervose collegate all’emicrania (gangli del trigemino, nucleo caudato, parte superiore del midollo spinale cervicale) [98], [99], [100]. Lavori recenti suggeriscono che il CGRP e il cervelletto giochino un ruolo importante anche nella modulazione del dolore [112]. Inoltre, il rilascio di CGRP durante l’attività dei gangli del trigemino stimola i gangli cervicali superiori che, a loro volta, rilasciano citochine proinfiammatorie, andando a modulare ulteriormente la risposta nervosa [101]. Da sottolineare poi che questo neuropeptide è anche un potente vasodilatatore cerebrale [112]: viene rilasciato dalle branche periferiche del trigemino che innervano le arteriole della pia madre presenti sulla superficie corticale e i vasi intracranici presenti nella dura madre [97].
Proprio per questi motivi, il CGRP è utilizzato come biomarker per l’emicrania [113]. Non a caso si trovano elevati i suoi livelli (sia nel sangue che nella saliva) durante gli attacchi spontanei [114].
Il Peptide vasoattivo intestinale (VIP) è un marker dell’attività del sistema nervoso parasimpatico ed ha un importante effetto vasodilatatore a livello cranio-cervicale [102]. Studi immunoistochimici hanno rivelato come le fibre nervose VIP-ir siano “generatrici di emicrania” (ad esempio il nucleo magno del rafe e il grigio periacqueduttale) [99]. Le fibre nervose VIP-ir, di contro, non sono state riscontrate nel nucleo trigeminale caudale o a livello di C1 e C2 del midollo spinale [100]. E’ necessario evidenziare che un recente studio clinico ha dimostrato un aumento dei livelli VIP in pazienti affetti da emicrania cronica ed episodica nel periodo senza algia rispetto ai controlli [103]. Tali dati sul VIP, quindi, suggeriscono che il sistema parasimpatico può giocare un ruolo nello scatenare l’emicrania. Questa affermazione è supportata clinicamente dalla constatazione che circa il 30% dei pazienti con emicrania sviluppano sintomi autonomici di tipo parasimpatico a livello craniale come lacrimazione, rinorrea ed edema palpebrale [115].
La Sostanza P è ampiamente espressa nelle fibre nervose sensoriali del trigemino [104] e nelle cosiddette aree "generatrici di emicrania" come, ad esempio, il nucleo magno del rafe, il locus coeruleus e il grigio
periacqueduttale [99]. Inoltre, anche nel nucleo caudale trigeminale e nel
corno dorsale a livello di C2 sono state scoperte numerose fibre SP-ir [100]. Oltre a quanto detto, va ricordato che la sostanza P ha un potente ruolo nella trasmissione del dolore nelle differenti regioni del sistema nervoso periferico e del sistema nervoso centrale [105]. Dal punto di vista fisiopatologico,
l’attivazione del sistema trigemino vascolare rilascia la sostanza P che, a sua volta, induce uno stravaso di proteine plasmatiche e una vasodilatazione a livello della dura madre cerebrale [116]. Nei pazienti affetti da emicrania cronica, i livelli plasmatici e salivari di sostanza P sono più alti rispetto ai soggetti di controllo [117].
Disegno dello studio
Trial Randomizzato Controllato, di fase III a gruppi paralleli (1:1:1), pragmatico e multicentrico, con placebo per determinare la misura in cui il TMO sia efficace nel ridurre il numero di giorni di emicrania al mese su un campione di soggetti con emicrania cronica. I pazienti del braccio
Sperimentale riceveranno il TMO, quelli del braccio Placebo riceveranno
trattamento Sham, il braccio di Controllo (trattamento farmacologico) sarà sottoposto al trattamento classico secondo i criteri di gestione dell’emicrania cronica.
Criteri di eleggibilità’
Criteri di inclusione
- Diagnosi di emicrania cronica senza aura secondo i criteri ICHD-II (15 o
più giorni di cefalea al mese da almeno 3 mesi prima della diagnosi).
- L’emicrania deve essere presente da almeno 6 mesi prima dell'inclusione
- Emicrania di qualsiasi intensità di dolore (scala 0-10) per oltre 15 giorni
in un periodo di 4 settimane.
- Età compresa fra 18 e 65 anni.
- I pazienti in profilassi, per essere considerati ammissibili dovranno
eseguire un periodo di wash-out di un mese. L’assunzione dei farmaci preventivi deve rimanere stabile per almeno 3 mesi prima del periodo di riferimento.
- Terapie alternative per trattamento del dolore emicranico (agopuntura, massaggio, biofeedback) durante la fase di studio.
- Essersi sottoposto precedentemente a TMO.
- Regime di profilassi farmacologica per l’emicrania.
- Pazienti con abuso di alcool o sostanze illegali (DSM-V).
- Donne con terapia contraccettiva orale.
- Pazienti con problematiche gnatologiche.
Criteri di esclusione
- Pazienti con patologie cardiovascolari e neurologiche.
- Pazienti con emicrania di tipo secondario.
- Malattie croniche.
- Disturbi psichiatrici maggiori.
- Donne in post menopausa.
- Età inferiore a 18 e superiore a 65 anni.
- Significativi disturbi psicologici emergenti durante la visita o all’anamnesi.
- Grave farmaco dipendenza o disturbi comportamentali che a giudizio del
medico rendono il soggetto non eleggibile per lo studio. - Obesità di 1 grado.
- Terapie alternative per trattamento del dolore emicranico (agopuntura,
massaggio, biofeedback) durante la fase di studio. - Essersi sottoposto precedentemente a TMO.
- Regime di profilassi farmacologica per l’emicrania.
- Pazienti con abuso di alcool o sostanze illegali (DSM-V).
- Donne con terapia contraccettiva orale.
- Pazienti con problematiche gnatologiche
Setting
Lo studio sarà effettuato presso i centri cefalee almeno tre sul territorio nazionale. Tutti i centri saranno dotati di un day hospital nel quale verranno erogati i trattamenti (TMO e Sham therapy) e le visite specialistiche dedicate.
Interventi
Le valutazioni cliniche saranno effettuate all’ingresso (T0) e dopo 8 settimane (T1) dallo stesso specialista del centro cefalee (compilazione della cartella clinica) che sarà (cieco) in merito all'attribuzione e agli esiti del paziente. Sarà effettuato un follow-up a 12 settimane, quindi, 4 settimane dopo il T1. Inoltre, il personale del reparto non sarà a conoscenza circa l'allocazione del paziente.
Il campione verrà suddiviso in modo casuale in tre gruppi:
1) TMO + Terapia farmacologica solo sintomatica (Gruppo TMO) 2) Sham + Terapia farmacologica solo sintomatica (Gruppo Sham) 3) Terapia farmacologica solo sintomatica (Gruppo Controllo)
1) Il Gruppo TMO : riceverà oltre alla terapia farmacologica standard n.6 sedute di trattamento manipolativo osteopatico in un periodo di 2 mesi.
Il Trattamento Manipolativo Osteopatico non seguirà un protocollo predeterminato ma sarà applicato ad ogni soggetto del gruppo sperimentale
in maniera individuale in relazione al risultato derivante dall’indagine manuale valutativa iniziale.
Le tecniche utilizzate saranno ad hoc in base alle disfunzioni somatiche (SD - ICD 10-M99 Diagnosis section) evidenziate durante l’indagine preliminare attraverso la compilazione di un CRF, adattato alle esigenze dello studio [118] Allegato A e verranno scelte tra quelle riportate qui sotto in Tabella 1. Pertanto le regioni anatomiche soggette al Trattamento Manipolativo Osteopatico saranno a discrezione dell’osteopata. I criteri di valutazione e trattamento si baseranno sul criterio TART, ovvero Alterazione della densità tessutale, Asimmetria, Ampiezza di movimento, Dolorabilità.
Tab 1.
L’osteopata compilerà una relazione del trattamento fatto in ciascuna sessione, (Allegato A) saranno escluse dal protocollo tecniche HVLA.
2) Gruppo Sham: i pazienti randomizzati nel gruppo sham riceveranno un finto trattamento con la stessa tempistica e metodologia applicata al gruppo di studio (oltre alla terapia farmacologica). Nello specifico la valutazione consisterà in un esame sovrapponibile alla procedura di valutazione strutturale osteopatica dove vengono utilizzati test manuali osteopatici ma
Tecniche Generali Osteopatiche (ICD-10-PCS 93.61)
Tecniche MET ICD-10-PCS 7W00X7Z , ICD-10-PCS 7W00X8Z )
Tecniche LVHA (ICD-10-PCS 7W00X5Z)
Tecniche MFRD-I (ICD-10-PCS 7W00X4Z)
Tecniche CRS Cranio-sacrali (ICD-10-PCS 7W00X4Z ;ICD-10-PCS 7W00X6Z ;ICD-10-PCS 7W00X9Z)
senza nessuna intenzione diagnostica. Per la parte restante della seduta, si continuerà ad utilizzare un leggero contatto manuale. Il paziente sarà supino sul lettino, e le aree anatomiche contattate” saranno diverse durante le varie sedute e saranno a discrezione dell’osteopata.
3) Gruppo controllo: (trattamento farmacologico) sarà sottoposto al trattamento classico secondo i criteri di gestione dell’emicrania cronica. Tutti i soggetti inclusi nello studio potranno modificare l’utilizzo dei farmaci antiemicranici al bisogno, ossia aumentare o diminuire l’assunzione in base alla sintomatologia manifestata.
Tutte le istruzioni e l'educazione sui fattori dello stile di vita (ad esempio igiene del sonno, regimi alimentari, uso di caffeina, esercizio fisico, etc.) e altri trattamenti comportamentali (ad esempio terapia cognitiva, biofeedback o altro) rimarranno coerenti tra i gruppi di trattamento ed in ciascuno dei centri partecipanti.
Osteopati Partecipanti
Parteciperanno allo studio Osteopati iscritti al R.O.I. (Registro degli Osteopati d’Italia) con almeno 5 anni di esperienza in ambito clinico.
Il reclutamento avverrà in base ai criteri suddetti ed in rapporto ai centri partecipanti allo studio.
Pre-training
Gli osteopati reclutati parteciperanno a sessioni di formazione della durata di 4 ore per un numero di 2 sessioni con l'obiettivo di:
- Addestramento e modalità di applicazione Sham therapy.
- Familiarizzazione con l’utilizzo del CRF.
- Applicazione dei criteri di sicurezza per l’operatore e per il paziente durante il trattamento.
Gli osteopati inoltre saranno assegnati in base alla vicinanza del centro coinvolto nello studio.
Considerazioni statistiche
Sample size
Il calcolo della numerosità campionaria è stato basato su studi recenti pubblicati confrontando una popolazione con emicrania cronica [3]. Ipotizziamo, pertanto, che la differenza media nella riduzione del numero di giorni di emicrania al mese tra il gruppo di studio e sham sia di 7.5 giorni, fra il gruppo di studio e controllo sia di 10 giorni mentre tra gruppo sham e controllo sia di 3 giorni. La deviazione standard ipotizzata è uguale ad 1. Considerando, in media, 15 giorni di emicrania al mese per ogni gruppo, l’effect size calcolato è pari a 0.26 che corrisponde ad una riduzione del 50% del numero di attacchi al mese nel gruppo di studio rispetto ai controlli. Dato che l’analisi primaria include un confronto fra 3 gruppi, il livello di significatività impostato è pari a 0.025 con una potenza di 0.90. Una stima totale del campione è di 75 pazienti per gruppo (totale N=225). Per prevenire la perdita di potenza e considerando un drop-out rate del 15%, il numero totale è aumentato a N=255.
Randomizzazione
Tutti i pazienti partecipanti allo studio dopo il periodo di reclutamento (baseline) saranno randomizzati e assegnati ad uno dei tre bracci paralleli
(TMO, Sham, terapia farmacologica) utilizzando il software R come generatore di numeri casuali.
I pazienti saranno stratificati in tre gruppi in base al periodo di cronicizzazione dell’emicrania con la seguente modalità: <3 anni, tra i 3 e i 6 anni e > 6 anni.
Verrà fatta una randomizzazione a blocchi con (ratio 1:1:1) con dimensione del blocco di 9.
Il processo di randomizzazione verrà eseguito da un operatore esterno dal centro di coordinamento. Verrà assicurata la cecità dello statistico mascherando il codice di randomizzazione relativo al trattamento.
Analisi Statistica
La prima analisi sarà basata sul metodo intention-to-treat. I dati mancanti verranno manipolati utilizzando la tecnica del last observation carried forward. La valutazione della omogeneità della varianza sarà effettuata utilizzando i test di Brown—Forsythe- e Levene.
I risultati saranno espressi in termini di percentuali e 95% di intervallo di confidenza (CI).
La media aritmetica, la deviazione standard, percentuale, range, mediano e range interquartile verranno utilizzate per descrivere i dati. I dati categorici
saranno confrontati utilizzando il test del X2
L’analisi della varianza a 2 fattori indicando come fattori principali il gruppo e il tempo sarà utilizzata per testare la differenza fra i 3 gruppi di studio avendo definito un livello di significatività di alfa inferiore a 0.05. L’analisi post hoc di
Tukey verrà applicata per approfondire le analisi risultate significative dall’ ANOVA.
Un modello lineare con effetto misto sarà utilizzata per esplorare le differenze fra i differenti time point dello studio.
I dati ordinali (dolore, disabilità funzionale) saranno analizzati attraverso il test di Kruskall-Wallis e l’ANOVA a misure ripetute sui rank (Friedman test). In entrambe le condizioni, un test post hoc di Bonferroni-Dunn sarà utilizzato per gestire le correzioni multiple. In caso di outcome dicotomico, il rischio relativo verrà calcolato. Il software di analisi statistica che verrà utilizzato è R (versione 3.3.1).
Data management
Raccolta dati
Lo strumento di valutazione utilizzato per misurare le implicazioni funzionali dell’emicrania sarà il questionario (HIT-6) [119]. L’HIT-6 comprende 6 item per valutare la frequenza della severità del mal di testa, limitazioni delle attività quotidiane (che includono il lavoro, la scuola e il sociale), desiderio di riposarsi, la fatica, l’irritabilità e la difficoltà a concentrarsi. Ognuno dei 6 item produce un valore in relazione alla frequenza, generando un punteggio totale compreso fra 36 e 78. Inoltre la sotto-classificazione in funzione dell’impatto prevede: grado 1 (punteggio 36-49), grado 2 (50-55), grado 3 (56-59) e grado 4 (60-78). Il punteggio dell’HIT-6 è ottenuto alla baseline e dopo ogni 4 settimane di trattamento e può essere utilizzato come outcome surrogato della risposta al trattamento. Una riduzione di 2.3 punti sul punteggio totale
dell’HIT-6 a seguito di un trattamento indica un miglioramento clinico significativo in pazienti con cefalea cronica.
Scala dell’ansia e depressione
La Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) è ottimizzata per lo screening di pazienti con potenziale sindrome d’ansia e depressione piuttosto che valutare la gravità dell’ansia e depressione [120]. E’ costituito da 14 item, 7 dei quali misurano l’ansia e 7 la depressione. Ogni item ha un punteggio compreso tra 0-3, risultando un punteggio complessivo compreso fra 0 e 21.
Diario della cefalea
Sarà utilizzato un diario standard per la raccolta dati per giorni di emicrania, intensità, severità del dolore, durata degli attacchi, tipologia, dosaggio e frequenza dei farmaci assunti. La perdita dei giorni lavorativi sarà un ulteriore argomento del diario.
Questionario sugli eventi avversi
Opzione 1:
Per la valutazione degli eventi avversi è stato applicato il modello Delphi Panel strutturando il questionario con domande a scala con valutazione numerica.
Nella valutazione delle reazioni avverse è stata considerata la possibilità di valutare nel tempo la durata e l’eventuale remissione dei sintomi post
trattamento. ll questionario verrà somministrato al paziente a partire da: tre
giorni dopo il primo trattamento con cadenza quindicinale fino al follow up.
Utilizzo del questionario AIFA per la valutazione degli eventi avversi da eseguire tramite contatto telefonico con i pazienti, con la stessa cadenza dell’opzione 1 (valutare la disponibilità del personale sanitario di gestire i contatti telefonici).
Health related quality of life
Health related quality of life (HRQoL) sarà misurata attraverso la Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire versione 2.1 (MSQ v2.1). La MSQ v2.1 è un questionario formato da 14-item usato per valutare le limitazioni nella performance giornaliera dovuta all’emicrania [121]. Il MSQ v2.1 is composto da 3 domini: ruolo restrittivo funzionale (RR), ruolo preventivo-funzionale (RP), e ruolo funzionale emotivo (EF). I primi 2 dei 3 domini sono utilizzati per valutare la riduzione e la prevenzione delle attività sociali e lavorative giornaliere, mentre l’ultimo dominio è utilizzato per valutare l’emicrania associato ai fattori emotivi. Il punteggio grezzo è calcolato, su una scala da 0 a 100, in base alla somma delle risposte dei vari item, dove più il punteggio è alto meglio HRQoL risulta. Per l’analisi della risposta al trattamento, la differenza minima intra gruppo è stata calcolata pari a 5.0 per RR, 5.0-7.9
per RP, e 8.0-10.6 per EF [121].
Operatori sanitari, addestrati allo scopo ed in cieco rispetto al trattamento presenteranno il questionario ai pazienti durante l’arruolamento in DH raccomandando l’accuratezza e la completezza della rilevazione, i questionari verranno auto-compilati dal paziente secondo il timing del protocollo di studio.
La scheda raccolta dati (caratteristiche demografiche e cliniche), sarà compilata dall’investigatore (specialista) addestrato che arruola il paziente, e
i questionari raccolti dall’operatore addestrato allo scopo, saranno registrati centralmente (presso la UO pertinente) in un database elettronico dal data-manager anche per garantire il blinding dell’operatore e dello statistico.
Per la raccolta dei dati relativi agli end-points secondari, lo statistico reperirà le informazioni necessarie tramite interrogazioni delle banche dati regionali.
Controllo qualità
Per migliorare la precisione dell’inserimento dati, saranno implementati processi standard di controllo automatizzato (verifica che i dati siano nel formato corretto o entro un intervallo previsto di valori, verifiche di coerenza). Saranno inoltre generati quesiti (queries, discrepancies e unresolved errors) la cui risoluzione sarà a cura del data manager in collaborazione con il clinical monitor.
Gestione dei dati Missing
L’operatore che consegna il questionario al paziente completerà una scheda di compliance di 6 item, Data Reporting Form. Questa scheda riporterà le informazioni riguardanti la compilazione dei questionari, la sua completezza e le condizioni in cui i questionari vengono compilati. Se il questionario non viene compilato, totalmente o in parte, il rilevatore documenta le ragioni della non conformità.
Monitoraggio dello studio
Lo studio sarà eseguito in conformità al protocollo e alle linee guida internazionali Good Clinical Practice, e in ottemperanza alle normative
vigenti in materia di sperimentazione clinica (Allegato B).
Gli investigatori hanno la responsabilità, nei confronti delle autorità sanitarie, di adottare tutte le misure ragionevoli per assicurare il corretto svolgimento dello studio per quanto riguarda l'etica, l’adesione al protocollo, l'integrità e la validità dei dati registrati.
Il clinical monitor dello studio attuerà una visita in loco presso tutti i siti clinici prima dell’avvio dello studio e discuterà con i coordinatori e gli investigatori locali in dettaglio il protocollo, per chiarire incertezze, educare, sostenere e risolvere eventuali problemi. Il monitor condurrà inoltre un training per gli operatori deputati alla consegna e raccolta dei questionari, al fine di assicurare la completezza, accuratezza e ridurre la perdita di dati. Durante la realizzazione dello studio il monitor si recherà periodicamente presso i centro per intervistare gli investigatori e i coordinatori, e confermare che il centro clinico rispetti i requisiti del protocollo. Inoltre, il monitor effettuerà la verifica dei documenti di origine (cartelle cliniche, referti, ecc.) di un sottoinsieme casuale di schede in ogni centro, per identificare e correggere eventuali errori di rilevazione. Sarà inoltre compito del monitor attuare localmente con la collaborazione degli investigatori, la risoluzione di queries prodotte dal data manager.
Conservazione della documentazione
La documentazione relativa allo studio va organizzata ed archiviata nel Trial Master File e nell’Investigator’s Study File.
Il Trial Master File è il file ufficiale dello studio che deve contenere tutte le informazioni relative allo studio stesso. Deve essere gestito dal responsabile
scientifico ed archiviato per almeno 7 anni dalla conclusione dello studio (DM n°200 del 6 novembre 2007).
L’Investigator’s Study File è il file ufficiale dello studio del singolo Centro e deve contenere tutte le informazioni relative allo studio stesso ed essere conservato per un periodo di tempo non inferiore a 7 anni dal completamento della sperimentazione.
Ogni centro dovrà conservare una copia del protocollo di studio e tutti i documenti allegati, una copia dell’approvazione del Comitato Etico, le copie originali di tutte le autorizzazioni, datate e firmate dai singoli pazienti arruolati nello studio e le copie dei CRF inviati al centro di coordinamento e tutta la documentazione di corrispondenza dello studio.
Piano di attività
Il progetto prevede un periodo complessivo di 3 mesi. E’ possibile identificare tre fasi principali:
Fase 1: Project Start-Up, è costituita da: 1.1 Redazione Protocollo Scientifico
1.2 Preparazione e sottomissione documentazione ai Comitati Etici di competenza
1.3 Definizione Piano di Analisi Statistica (SAP)
1.4 Progettazione CRF, realizzazione database elettronico e relativo manuale di compilazione.
Fase 2, Study set-up, comprende:
2.1 Addestramento dell’Equipe e dei rilevatori
2.3 Trattamento e controlli clinici
2.4 Misurazione outcome primario (qualità della vita) e outcome secondari (appropriatezza e OS)
2.5 Controllo qualità dati e risoluzione queries (analisi esaustività, correttezza e coerenza)
2.6 Incontri stato avanzamento lavori, verbali Fase 3, Statistical Analysis, è costituita da:
3.1 Analisi dei dati e disseminazione risultati (pubblicazioni e materiale convegni).
Aspetti etici
Dichiarazione di Helsinki.
La versione attuale della Dichiarazione di Helsinki (2013) è di riferimento per gli aspetti etici di questo studio clinico e sarà rispettata da tutti coloro che sono impegnati in questa ricerca.
Responsabilità dello sperimentatore
Ogni Sperimentatore è responsabile della conduzione dello studio in accordo con le attuali linee guida ICH/GCP di buona pratica clinica, che rappresentano lo standard internazionale di qualità per la progettazione, la conduzione e la divulgazione degli studi che coinvolgono soggetti umani. L’aderenza a questi standard garantisce che i diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti coinvolti nello studio siano salvaguardati, e che i dati ottenuti dallo studio siano credibili
