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Università degli Studi di Pisa
Scuola di Specializzazione in Chirurgia
Toracica
TESI DI SPECIALIZZAZIONE
RESEZIONI POLMONARI MAGGIORI
CON TECNICA ROBOTICA IN
PAZIENTI AFFETTI DA NSCLC:
RISULTATI ONCOLOGICI A LUNGO
TERMINE
Relatore: Candidato:
Prof. Alfredo Mussi Dr. Ilenia Cavaliere Prof.ssa Franca Melfi
2 INDICE Pag. 1. INTRODUZIONE 3 1.1 Epidemiologia 3 1.2 Etiopatogenesi 3 1.3 Istopatologia 6 1.4 TNM 8 1.5 Trattamento 11 1.5.1 Chirurgia 13
1.5.1.1 Resezioni polmonari anatomiche 14
1.5.1.2 Resezioni polmonari non anatomiche 15
1.5.1.3 Approccio chirurgico 15
1.5.2 Chemioterapia 18
1.5.3 Radioterapia 18
2. SCOPO DEL LAVORO 19
3. MATERIALI E METODI 19
4. RISULTATI 20
5. CONCLUSIONI E DISCUSSIONE 23
FIGURE E TABELLE 26
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1. INTRODUZIONE
1.1 Epidemiologia
I tumori polmonari rappresentano malattie neoplastiche ad alta incidenza nella popolazione e con un alto tasso di mortalità. Da malattia considerata rara agli inizi del ventesimo secolo, è diventata la prima causa di morte cancro correlata, e la sua incidenza è in continua ascesa: è stato stimato che il numero di morti per tumore polmonare sarà intorno ai 3 milioni nel 2035 (figura1)1.
In Italia l’epidemiologia è condizionata dal genere. Attualmente il rischio di sviluppare un tumore del polmone è maggiore negli uomini rispetto alle donne e tale rischio aumenta con l’aumentare dell’età2.
Se negli uomini è stata osservata a partire dagli anni novanta, una progressiva riduzione della mortalità e dell’incidenza di nuovi casi (figura 2), nelle donne risultano essere negli ultimi 30 anni in costante aumento, pur essendo i livelli di mortalità e incidenza molto inferiori rispetto a quelli registrati nel sesso maschile (figura 3)3.
Tuttavia l’incidenza nel mondo non risulta geograficamente omogenea, in quanto direttamente correlata all’abitudine tabagica4.
1.2 Etiopatogenesi
L'eziologia dei tumori polmonari è multifattoriale e complessa, e le cause che contribuiscono allo sviluppo della patologia neoplastica sono genetiche, ambientali, occupazionali e spesso sinergiche tra loro. Come dimostrato da numerosi studi, il fumo di sigaretta rappresenta la principale causa per lo sviluppo di questa neoplasia5. Tuttavia, ad esso si associano
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ulteriori fattori di rischio, che possono essere classificati in modificabili e non modificabili.
Fattori non modificabili: - Sesso
I dati mondiali evidenziano una maggiore incidenza del tumore del polmone nella popolazione maschile e ciò sembra esser dovuto ad una maggiore diffusione, in passato, dell’abitudine tabagica negli uomini. Negli ultimi anni, abbiamo assistito ad un progressivo aumento dell’incidenza dei tumori polmonari nelle donne. È stata comunque riportata una maggiore suscettibilità, indipendentemente dall’abitudine tabagica, a sviluppare neoplasie polmonari, in particolare per gli adenocarcinomi, nelle donne rispetto agli uomini.6 Alcuni studi hanno evidenziato come possibili
responsabili di questa aumentata suscettibilità una ridotta capacità riparativa di danni del DNA2, una variazione dell’enzima P-450 (in particolare il CYP1A1), che ha un ruolo fondamentale nel meccanismo di metabolizzazione dei tossici indotti dal fumo di sigaretta, ed in particolare, un possibile ruolo degli estrogeni nello sviluppo del tumore.7--9
- Razza
Sebbene la poca omogeneità di incidenza dei tumori polmonari nel mondo è da ricondurre alla variabilità della diffusione dell’abitudine tabagica, diversi studi hanno dimostrato la presenza di una variabile genetica che influirebbe sulla probabilità di sviluppare nel corso della vita un tumore del polmone.10
- Predisposizione genetica
Anche se una predisposizione ereditaria allo sviluppo del tumore del polmone non è comune, alcune condizioni come la mutazione di Rb e quella di p53, possono portare allo sviluppo di questa neoplasia. I parenti di primo grado dei pazienti affetti da carcinoma polmonare hanno un rischio
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aumentato di due o tre volte, anche non correlate al fumo, suggerendo che delle specifiche varianti genetiche potrebbero contribuire ad un’aumentata probabilità di sviluppo di tali neoplasie.11--13
Fattori modificabili: - Fumo di sigaretta
I primi studi nei quali venne ipotizzata la correlazione tra fumo e tumore del polmone sono da ricondurre al 1950.14 Oggi il ruolo del fumo di
sigaretta come principale stimolo cangerogeno per lo sviluppo delle neoplasie polmonari è ampiamente dimostrato.5
Circa l’85% dei pazienti con tumore polmonare è rappresentato da fumatori od ex-fumatori. L’aumento di incidenza dipende dal numero di sigarette fumate ogni giorno, dall’intensità di aspirazione, dall’età di inizio e dalla durata della dipendenza dal fumo.15--17
- Esposizione lavorativa.
Si stima che fino al 17% dei tumori polmonari sia causato dall’azione cancerogena dovuta ad esposizione lavorativa a sostanze inquinanti quali arsenico, asbesto, cadmio, cromo, nickel, berillio, gas di scarico.18--21
- Inquinamento atmosferico
Il ruolo degli inquinanti ambientali come fattore di rischio è suggerito dalla variabilità nelle diverse città dell’incidenza dei tumori polmonari nei pazienti non fumatori.22--24
- Altre patologie polmonari non neoplastiche
Diverse patologie polmonari sembrano essere associate ad un maggiore rischio di sviluppare un tumore polmonare, come la broncopneumopatia cronica ostruttiva e le malattie che provocano fibrosi polmonare.25—27
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1.3 Istopatologia
I tumori polmonari costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie, in grande maggioranza di origine epiteliale; più raramente dal tessuto mesenchimale o linfatico. La classificazione istopatologia correntemente utilizzata è quella della World Health Organization (WHO) del 2015 (figura 4)28.
I tumori maligni primitivi di origine epiteliale possono essere essenzialmente distinti in quattro istotipi principali: adenocarcinoma, carcinoma a cellule squamose, carcinoma indifferenziato a grandi cellule e i carcinomi neuroendocrini.
• Adenocarcinoma: costituisce circa il 40% delle neoplasie polmonari.29 È un tumore a prevalente sviluppo periferico, con frequente localizzazione ai linfonodi loco-regionali e metastatizzazione a distanza. Ad oggi non sono stati individuati precursori morfologici convincenti di questa neoplasia. Vengono distinti adenocarcinomi pre-invasivi ed invasivi. Gli adenocarcinomi pre-invasivi sono l’adenocarcinoma in situ mucinoso e non mucinoso, (corrispondente al bronchiolo alveolare della precedente classificazione), e l’adenocarcinoma minimamente invasivo (MIA), caratterizzato da crescita lepidica. Gli adenocarcinomi invasivi sono: prevalente crescita lepidica, il carcinoma acinare e quello papillare, il carcinoma micro papillare e quello a prevalente crescita solida.30 Frequentemente gli adenocarcinomi sono caratterizzati da varianti istologiche miste (figura 5).
• Carcinoma a cellule squamose: ha rappresentato in passato l’istotipo più frequente, mentre attualmente rappresenta circa il 20% dei carcinomi polmonari.29 È molto più frequente in pazienti di sesso maschile e riconosce come fattore etiologico principale il fumo di sigaretta. In circa i
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due terzi dei casi insorge in sede ilare, sebbene sempre più frequentemente si osservano carcinomi a cellule squamose a insorgenza periferica. Deriva da un epitelio bronchiale che ha subito, in seguito a stimoli irritativi un processo di metaplasia, passando da un epitelio di tipo cilindrico pseudo stratificato ciliato a un epitelio pavimentoso cheratinizzato. L’evoluzione verso il carcinoma passa attraverso la displasia lieve, moderata e grave. Origina spesso dai bronchi segmentari e crescendo può interessare i bronchi lobari o quelli principali. Dal punto di vista istologico può essere distinto in papillare, basalioide, a cellule chiare, a piccole cellule (figura 6).30
• Carcinoma indifferenziato a grandi cellule: rappresenta circa il 9% dei carcinomi polmonari. Il tumore è generalmente periferico e colpisce in prevalenza il sesso maschile. È attualmente diagnosticato per esclusione, nei casi in cui non vi siano elementi diagnostici sufficienti per classificare un carcinoma polmonare in una delle altre tre categorie. Vengono incluse in questo istotipo tutte quelle neoplasie accomunate dalle grandi dimensioni delle cellule proliferanti, che non esprimono caratteristiche immunoistochimiche tipiche dei tumori polmonari (i.e TTF1, p40, cromogranina, ecc) (figura 7).
Secondo la classificazione WHO del 2004 esso può essere distinto in vari sottotipi: tumore neuroendocrino a grandi cellule, carcinoma basalioide, carcinoma simil-linfoepiteliale, carcinoma a cellule chiare, carcinoma a grandi cellule con fenotipo rabdoide. La classificazione WHO del 2015 ha riclassificato il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule con gli altri tumori neuroendocrini; il carcinoma basalioide come un sottotipo di carcinoma a cellule squamose; il carcinoma simil-linfoepiteliale riclassificato nel gruppo dei carcinomi non classificati.30
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• Carcinomi neuroendocrini: rappresentano un gruppo eterogeneo di neoplasie a differente grado di differenziazione e malignità, accomunate da caratteristiche morfologiche, ultrastrutturali, immunoistochimiche e molecolari, secondo la classificazione WHO del 2015.
Di questo gruppo di neoplasie fanno parte i carcinoidi tipici e atipici, il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e il tumore polmonare a piccole cellule.
I carcinoidi rappresentano fino al 6% dei tumori del polmone, e si distinguono in carcinoidi tipici ed atipici. I carcinoidi tipici sono tumori a comportamento incerto, con dimensioni inferiori a 3 cm, colpiscono pazienti di un’età compresa tra i 20 e i 60 anni. I carcinoidi atipici presentano invece un decorso più aggressivo, con dimensioni generalmente superiori ai 3 cm di diametro e riscontro di coinvolgimento linfonodale nel 40-48% dei casi. Le metastasi a distanza sono presenti nel 20% dei casi. Il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule è un tumore scarsamente differenziato, ad alto grado di malignità e scarsa chemoresponsività.
Il tumore polmonare indifferenziato a piccole cellule rappresenta circa il 20% delle neoplasie polmonari. Dal punto di vista istologico viene distinto in tre forme: carcinoma “oatcells” o cellule a chicco d’avena, carcinoma a cellule intermedie, carcinoma misto (figura 8).È una neoplasia a rapida e vasta diffusione metastatica, al momento della presentazione clinica spesso è già diffusamente disseminata.30
1.4 TNM
Il sistema di classificazione usato per i carcinomi del polmone non a piccole cellule è il TNM, introdotto nel 1986 dall’American Joint Committee on Cancer and the International Union Against Cancer31 ed è
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stato revisionato per l’ottava volta nel 2016 dall' International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC).32 Il sistema TNM consente una descrizione anatomica dell’estensione del tumore basandosi sulla valutazione delle dimensioni e del coinvolgimento delle strutture circostanti da parte del tumore (T), dell’interessamento linfonodale (N) e delle metastasi a distanza (M) (figura 9, figura 10).
Possono essere distinti due tipi di TNM: il cTNM, che si riferisce alla valutazione preoperatoria del carcinoma (stadiazione clinica), e il pTNM, che consiste nell'analisi anatomopatologica del pezzo operatorio (stadiazione patologica).
Per la valutazione pre-operatoria dell’estensione locale della malattia (T) possono essere utilizzate varie metodiche strumentali:
• TC torace
Rappresenta ancor oggi l'esame di scelta, in quanto risulta utile per valutare l’estensione locale della neoplasia, l’eventuale infiltrazione delle strutture mediastiniche e/o della parete.33
• RM torace
Usata per stabilire i rapporti con le strutture adiacenti al tumore; risulta inoltre la metodica elettiva per la valutazione dell'estensione dei tumori del solco superiore (tumore di Pancoast) o dei tumori infiltranti la parete toracica.34
• Broncoscopia
Necessaria per la valutazione dell’interessamento delle vie aeree nelle lesioni centrali ed utile per effettuare la diagnosi pre-operatoria.35
Lo studio dell’interessamento linfonodale (N) viene solitamente effettuato mediante:
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Permette di definire l’interessamento linfonodale grazie alla stima delle dimensioni e dell’enhancement del mezzo di contrasto. I linfonodi sono considerati patologici quando presentano un asse corto di almeno un cm, sebbene frequenti siano i falsi positivi, in quanto la TC non consente la distinzione tra processi infettivi, flogistici o metastatici.33
• PET
Permette di discriminare i linfonodi interessati dalla neoplasia in quanto il tessuto tumorale ha un uptake di glucosio maggiore rispetto ai tessuti sani in considerazione del metabolismo più elevato. Presenta una maggiore sensibilità e specificità rispetto alla TC nella differenziazione dei linfonodi patologici da quelli non patologici, tuttavia possono verificarsi dei falsi positivi nel caso di malattie flogistiche intercorrenti o dei falsi negativi in caso di tumori primitivi a basso indice proliferativo.36-37
• Broncoscopia
Utile per effettuare agobiopsie linfonodali trans bronchiali (TBNA), anche con l’ausilio degli ultrasuoni (EBUS). La sensibilità della procedura dipende dalla dimensione e dalla sede del linfonodo e dall’istologia della neoplasia.38
• Mediastinoscopia
Permette l’esplorazione dei linfonodi pre e paratracheali, dell’angolo tracheo-bronchiale e sottocarenali. Rappresenta il gold standard per la stadiazione dei linfonodi mediastinici, in quanto procedura con un’elevata sensibilità, specificità e accuratezza.39-40
Per completare la stadiazione occorre definire la presenza di metastasi (M). Le metastasi intracraniche sono presenti in circa il 10% dei pazienti al momento della diagnosi di NSCLC. La sintomatologia di una metastasi intracranica può essere di varia natura, a seconda delle dimensioni e della sede del secondarismo (cefalea, sincopi, astenia, attacchi epilettici,
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variazioni dello stato mentale). Le indagini utilizzate per indagare la presenza di una lesione cranica sono la TC cranio e la RM encefalo, in quanto la specificità della PET a livello encefalico è ridotta.
Le metastasi ossee sono presenti in circa il 35% dei pazienti e possono essere asintomatiche, accompagnarsi a sintomatologia algica o causare un aumento dei livelli ematici di calcio o di fosfatasi alcalina. Le indagini utili per studiare l’eventuale presenza di lesioni ossee sono la scintigrafia ossea, la PET e Rx/TC mirata sul tratto osseo interessato. La PET è caratterizzata da maggiore sensibilità e specificità rispetto alla scintigrafia.37
I carcinomi non a piccole cellule possono inoltre associarsi a metastasi surrenaliche ed epatiche, per tale motivo lo studio dell’addome superiore è di fondamentale importanza nella stadiazione.
1.5 Trattamento
Il trattamento di scelta delle neoplasie polmonari è la resezione chirurgica, la quale riesce a garantisce i migliori risultati in termini di sopravvivenza a 5 anni. Purtroppo tale trattamento può essere attuato solo in meno del 35% dei casi, in quanto la maggior parte dei pazienti al momento della diagnosi presenta una malattia avanzata. Pertanto la terapia delle neoplasie polmonari è rappresentata da un trattamento multimodale, con la possibilità di integrare resezione chirurgica, chemioterapia , radioterapia, immunoterapia.41-42
• Stadio I – II
Il trattamento di scelta che garantisce i migliori risultati è rappresentato dalla
resezione chirurgica, associato alla linfadenectomia.41-42 L’indicazione ad
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un argomento controverso: diversi studi effettuati negli ultimi anni, nei quali è stata effettuata la chemioterapia dopo la resezione chirurgica, non hanno evidenziato un netto beneficio derivante dal trattamento chemioterapico.43
La presenza di metastasi linfonodali è il più importante fattore prognostico nei tumori NSCLC resecabili, infatti il riscontro di linfonodi positivi riduce la sopravvivenza a 5 anni di circa il 50% rispetto a pazienti privi di coinvolgimento linfonodale.44
Tuttavia, nonostante gli N0 abbiano una prognosi favorevole, il 20-30% degli stadi I recidiva nonostante una resezione chirurgica radicale, suggerendo la presenza di micro-metastasi occulte a livello dei linfonodi già presenti al tempo della resezione chirurgica.45
• Stadio III
Lo stadio III è abbastanza disomogeneo, con situazioni cliniche differenti tra loro. Fanno parte di questo gruppo neoplasie anche con interessamento linfonodale mediastinico (N2).
La terapia di questo stadio di neoplasia richiede un trattamento multimodale, anche per quei tumori aggredibili chirurgicamente la sola chirurgia non è in grado di garantire una radicalità oncologica. L’indicazione alla chirurgia si basa sull’estensione della neoplasia primaria, sull’interessamento dei linfonodi mediastinici e sull’eventuale risposta di questi alla terapia neo-adiuvante.47 Per quel che riguarda l’interessamento linfonodale, la prognosi è peggiore in presenza di interessamento linfonodale mediastinico. Nei pazienti con neoplasia N2 resecabile in cui viene confermata la presenza di diffusione della neoplasia ai linfonodi mediastinici deve essere effettuato un trattamento chemioterapico o chemio-radioterapico neoadiuvante, al fine di ottenere una riduzione della lesione e poter procedere all’intervento chirurgico.48-49
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La chirurgia non trova indicazione invece nei pazienti con coinvolgimento di più stazioni linfonodali soprattutto con interessamento extracapsulare. In tal caso il trattamento di scelta è rappresentato dall’associazione chemioterapia-radioterapia.50-51
• Stadio IV
L’intervento chirurgico è indicato nei pazienti con neoplasia polmonare resecabile, che presentano una singola metastasi cerebrale o surrenalica. Diversi studi hanno dimostrato che la resezione della neoplasia polmonare, associata al trattamento della lesione secondaria, garantisce un tasso di sopravvivenza maggiore.
Tuttavia, il trattamento chirurgico deve essere riservato a pazienti selezionati, nei quali il trattamento della metastasi non comporti sequele importanti, come ad esempio deficit neurologici nel caso di ripetizione cerebrale.52-53
1.5.1 Chirurgia
La chirurgia, quando indicata, rappresenta il gold standard per il trattamento radicale delle neoplasie polmonari, particolarmente negli stadi iniziali (I e II) del NSCLC.54
Le resezioni polmonari possono essere anatomiche e non anatomiche. Le resezioni anatomiche sono: lobectomia, bilobectomia, pneumonectomia e segmentectomia.
La resezione atipica, non anatomica, deve essere riservata ai pazienti in cui la presenza di importanti comorbidità e/o con una ridotta funzione polmonare rendono necessario il risparmio di parenchima polmonare.
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L’approccio chirurgico può essere open (toracotomia) o miniinvasivo (VATS o robotico), in base all’estensione della neoplasia ed eventuali comorbidità associate.
1.5.1.1 Resezioni polmonari anatomiche
• Lobectomia
Rappresenta l’intervento di scelta nei casi di neoplasie confinate in un solo lobo, nei pazienti con adeguata riserva funzionale. La lobectomia è solitamente ben tollerata e associata a una bassa percentuale di complicanze post-operatorie ed a una bassa mortalità.55 In caso di lesione
polmonare o di linfoadenopatie che coinvolgono la via aerea principale, può essere effettuata una “sleeve lobectomy”, ossia una lobectomia con una resezione circonferenziale della porzione di bronco interessata, seguita da anastomosi tra la via aerea distale e la porzione prossimale del bronco principale. Le complicanze della sleeve lobectomy sono maggiori rispetto alla lobectomia standard, ma minori rispetto a quelle riportate nella pneumonectomia.56
• Pneumonectomia
Consiste nell’asportazione completa di un polmone. È necessaria quando il tumore interessa l’asse bronchiale e/o vascolare senza possibilità tecnica di effettuare una sleeve lobectomy (bronchiale, vascolare o di entrambe) o in caso di voluminose lesioni che interessano gran parte del parenchima polmonare. Si tratta di una procedura chirurgica ad elevato rischio di complicanze e di mortalità peri-operatoria.57
• Bilobectomia
La bilobectomia consiste nell’asportazione di due lobi (superiore e medio o medio e inferiore). È indicata in caso di neoplasie che infiltrano la scissura,
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interessando il parenchima del lobo adiacente o in caso di coinvolgimento del bronco intermedio da parte del tumore o dei linfonodi.
• Segmentectomia
La segmentectomia è un intervento di resezione sublobare. Si esegue rispettando la suddivisione anatomica dei singoli segmenti polmonari e prevede la legatura separata dei vasi e bronco tributari del segmento.
A causa dell’alto rischio di recidive locali, tale resezione è riservata alle neoplasie periferiche di piccolo diametro confinate in un solo segmento in pazienti con ridotta funzionalità respiratoria.58
1.5.1.2 Resezioni polmonari non anatomiche
• Resezione atipica
Consiste della resezione di una lesione polmonare solitamente periferica, senza rispettare la distribuzione anatomica delle strutture bronchiali e vascolari. Viene riservata a pazienti in cui una resezione parenchimale più ampia è controindicata.
I pazienti sottoposti a tale resezione presentano una più alta probabilità di recidive locali e una ridotta sopravvivenza a 5 anni.59
1.5.1.3 Approccio chirurgico
• Chirurgia open
Questo tipo di approccio prevede l’accesso al cavo pleurico mediante una toracotomia. Il tipo di toracotomia (anteriore, laterale, posterolaterale) scelto dipende dall’estensione della lesione.
La toracotomia posterolaterale prevede l’incisione i muscoli gran dorsale e dentato anteriore; la toracotomia anteriore e laterale prevedono il risparmio
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del muscolo gran dorsale e la separazione dei fasci muscolari del gran dentato.
Questo tipo di accesso è spesso gravato da importante sintomatologia algica (dovuta alla sublussazione delle articolazioni condrosternali e all’irritazione del nervo intercostale) con conseguente aumento del tempo di recupero post-operatorio.60
• Chirurgia mini-invasiva
L’evoluzione tecnologica degli ultimi 20 anni ha portato al progressivo sviluppo ed impiego di metodiche mini-invasive anche in chirurgia toracica, con l’intento di ridurre il trauma chirurgico e la degenza postoperatoria.
- Video-assisted thoracic surgery (VATS)
La prima lobectomia con tecnica VATS è stata eseguita nei primi anni 90, prevedeva 2 piccole incisioni con una minitoracotomia (Roviaro 1992). In seguito numerose e differenti tecniche sono state descritte, tutte le varianti non prevedono l’incisione dei muscoli della parete toracica e di divaricare lo spazio intercostale.
Tipicamente viene confezionato un’incisione al VII o VIII spazio intercostale sulla linea ascellare media o anteriore (camera trocar). Una analoga incisione è eseguita posteriormente, 2 cm al di sotto la punta della scapola, per retrarre il polmone, eseguire la dissezione e/o posizionare le suturatrici meccaniche. Una utility incision (dai 3 ai 6 cm) è confezionata anteriormente in corrispondenza dell’ilo; al IV spazio intercostale per le lobectomie superiori o al V per la lobectomia del medio o le lobectomie inferiori. La dissezione può essere eseguita sia dal versante anteriore che dal versante posteriore, a seconda delle caratteristiche anatomiche del paziente.61
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- Chirurgia robotica
L’utilizzo del da Vinci system™ (Sunnyvale, CA, USA) unisce le caratteristiche della chirurgia VATS (minor invasività, tempi di recupero più brevi, meno complicanze post-operatorie) alla tecnologia più avanzata propria del sistema robotico (visione steroscopica, 7 gradi di libertà nel movimento degli strumenti, filtrazione del tremore fisiologico, riduzione dell’ampiezza dei movimenti per una maggiore precisione nelle manovre chirurgiche).
La tecnica robotica prevede il confezionamento di 4 accessi, che possono variare prevedendo la presenza o meno di una utility incision.
L’incisione per l’ottica 30° o 0° 3D al VII-VIII spazio intercostale sulla linea ascellare posteriore, in corrispondenza della punta della scapola. Due accessi posteriori a questo, a una distanza minima di circa 5 cm e sullo stesso spazio intercostale del camera trocar, ove le caratteristiche fisiche del paziente lo permettano. Un accesso anteriore sulla linea ascellare anteriore al V-VI spazio intercostale, subito al di sopra del diaframma. Il “port mapping” è stardardizzato per entrambi i lati e per tutte le procedure di resezione polmonare (figura 11). La procedura chirurgica richiede un’intubazione selettiva e viene utilizzata una insufflazione di CO2
a basso flusso (5 – 7 mmHg) per facilitare il collasso polmonare e flettere il diaframma, creando le condizioni per un incremento dello spazio all’interno della cavità toracica. Risulta particolamente utile nei pazienti affetti da broncopneumopatia ostruttiva, dove i fenomeni di “air trapping” rendono l’esclusione polmonare difficoltosa.62
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1.5.2 Chemioterapia
Il trattamento chemioterapico neoadiuvante (in previsione di un intervento chirurgico) o adiuvante, in seguito al trattamento locale .
La chemioterapia neoadiuvante consente di migliorare la prognosi negli stadi avanzati. Presenta il vantaggio di poter controllare la presenza di eventuali micrometastasi e di essere comunemente ben tollerata dal paziente. La chemioterapia di scelta è con complessi del platino, in particolare la platinum-based doublets ha mostrato i risultati migliori.64-65
L’intervento chirurgico dovrebbe essere effettuato tra la terza e la quinta settimana dal termine del trattamento di induzione, a causa della progressiva reazione fibrotica linfonodale, che può rendere difficoltoso l’isolamento delle strutture broncovascolari. In questi pazienti è documentata una maggiore incidenza di complicanze post-operatorie.66 Negli neoplasie (adenocarcinomi) che esprimono mutazioni genetiche (EGFR, KRAS, ALK) sono disponibili farmaci biologici che agiscono solo sulle cellule che esprimono quella particolare mutazione. I vantaggi di questi farmaci sono correlati ai minori effetti collaterali e alla maggiore compliance del paziente.67
1.5.3 Radioterapia
La radioterapia neoadiuvante, associata o meno alla chemioterapia, trova indicazione nei pazienti con lesione polmonare difficilmente resecabile, ad esempio nei tumori di Pancoast, o con interessamento linfonodale mediastinico.68
Il trattamento radioterapico adiuvante sui linfonodi mediastinici consente di ottenere il controllo locale della malattia, sebbene ciò non influisca sulla
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sopravvivenza a causa della progressione sistemica della malattia stessa.69 Essa è pertanto raccomandata nei pazienti con alto rischio di recidiva locale (con margini di resezione positivi o con interessamento linfonodale diffuso).70
2. SCOPO DEL LAVORO
La chirurgia polmonare robotica è considerata ancora oggi una tecnica non standardizzata per il trattamento del tumore del polmone.
Lo scopo del lavoro è di analizzare i risultati chirurgici e oncologici a lungo termine per i pazienti sottoposti a resezione polmonare maggiore con approccio robotico.
3. MATERIALI E METODI
Sono stati analizzati retrospettivamente i dati dei pazienti sottoposti a resezione polmonare maggiore per NSCLC con tecnica robotica presso la UO di Chirurgia Toracica e il Centro Multidisciplinare di Chirurgia Robotica e Miniinvasiva da gennaio 2010 a dicembre 2015.
Sono stati selezionati 212 pazienti, affetti da NSLC senza interessamento linfonodale mediastinico agli accertamenti pre-operatori (cN0, cN1) sottoposti a trattamento chirurgico con tecnica robotica; 3 su 212 presentavano alla diagnosi metastasi unica intracranica.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad esami ematici, radiografia del torace, valutazione della funzionalità respiratoria (emogasanalisi e prove di funzionalità respiratoria), della funzionalità cardiaca (ECG, visita cardiologica con ecocardiografia) e anestesiologica, oltre alla stadiazione preoperatoria mediante TC e PET-TC.
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Per la stadiazione abbiamo utilizzato l’ottava edizione della classificazione TNM dell’ International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) e per la caratterizzazione anatomopatologica la classificazione della Word Health Organization (WHO) del 2015. 57 pazienti sono stati sottoposti a CT adiuvante, sulla base dello stadio di malattia e delle condizioni cliniche generali. Durante il periodo di follow-up (3-6-12 mesi) i pazienti sono stati sottoposti a TC torace con mezzo di contrasto, esami ematici e dosaggio marcatori tumorali, ecografia addome o TC addome e PET-TC total body se indicata, broncoscopia, TC cranio quando necessario.
I risultati chirurgici perioperatori sono stati valutati considerando i seguenti indicatori: tempo operatorio, tasso di conversione, complicanze post-operatorie, mortalità a 30 e 90 giorni, tempo di permanenza del drenaggio e di ricovero post-operatorio.
Il periodo di follow-up è stato in media 40,3 mesi (range 4 – 83).
I risultati oncologici sono stati valutati utilizzando la Overall Survival (OS) e la Disease free-survival (DFS).
È stato usato il software SPSS23 (IBM statistics) per effettuare le analisi statistiche. La OS e il DFS sono stati valutati utilizzando il metodo di Kaplan-Meier e le differenze tra i gruppi con il log-rank test.
4. RISULTATI
212 pazienti sono stati sottoposti a resezione polmonare anatomica maggiore con tecnica robotica, 127 maschi (59,9%) e 85 femmine (40,1%), con un’età media di 66,3 anni (range 30 – 82) (tabella 1). Sono state eseguite 57 (26,9%) lobectomie superiori destre (LSD), 17 (8%) lobectomie del medio (LM), 74 (34,9%) lobectomie inferiori destre (LID),
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34 (16%) lobectomie superiori sinistre (LSS), 29 (13,7%) lobectomie inferiori sinistre (LIS) e 1 (0,5%) bilobectomia superiore (tabella 2). Il numero medio di linfonodi asportati è stato di 17,4 linfonodi (range 7 – 37). La durata media dell’intervento è stata di 215 minuti (range 65 – 460), il tempo di permanenza medio del drenaggio è stato di 3,6 giorni (range 2 – 13) e la degenza post-operatoria media di 6,6 giorni (range 4 – 29).
Durante la procedura la conversione è stata necessaria in 9 pazienti (4,2%): in un caso per la presenza di un linfonodo ilare calcifico, in un caso per l’assenza completa di scissura, e in 7 pazienti per la presenza di aderenze pleuroparenchimali che rendevano difficoltoso l’accesso al cavo pleurico. Il tasso di mortalità a 30 giorni è stato 0,4% (un paziente deceduto in 4 giornata post-operatoria per infarto del miocardio) e a 90 giorni è stato di 0,4%.
Le complicanze osservate sono tutte minori: in 39 pazienti è stata osservata una prolungata perdita aerea (18,3%), nessuna delle quali ha richiesto revisione chirurgica dell’aerostasi; 2 chilotorace (0,9%) trattati in maniera conservativa ed in 13 pazienti l’insorgenza di fibrillazione atriale (6,1%), risolta con terapia medica (tabella 3).
In 193 casi (91%) l’esame istologico definitivo ha posto diagnosi di adenocarcinoma, in 14 casi (6,6%) di carcinoma a cellule squamose e in 5 pazienti (2,4%) altre istologie.
La stadiazione secondo TNM ha mostrato 80 stadi IA (37,7%), 68 stadi IB (32,1%), 20 stadi IIA (9,4%), 17 stadi IIB (8%), 23 stadi IIIA (10,8%), 1 stadio IIIB (0,5%) e 3 stadi IVB (1,4%) con metastasi singola intracranica trattata con radioterapia (tabella 4).
22
In corso di follow-up è stata riscontrata una recidiva locale di malattia in 27 pazienti (12,7%) e una progressione di malattia a distanza in 23 pazienti (10,9%).
11 pazienti (5,2%) sono deceduti per progressione di malattia.
La disease free survival (DFS) media è stata di 66,3 mesi (range 1 – 83) (figura 12); la DFS cancro-correlata è stata di 66,4 mesi (range 1 – 83) per l’adenocarcinoma; 64,4 mesi (range 6 – 82) per il carcinoma a cellule squamose e 47,6 mesi (range 6 – 58) per le altre istologie (figura 13).
La DFS dei pazienti sottoposti a CT adiuvante è stata di 61 mesi (range 2 – 81), dei pazienti non sottoposti a CT 67,7 mesi (range 6 – 83), senza differenze statisticamente significative (figura 14).
La DFS stadio-correlata è stata di 75,6 mesi (range 2 – 83) per lo stadio I; 42,3 mesi (range 1 – 67) per lo stadio 2; 51,2 mesi (range 19 – 74) per lo stadio III e 10,3 mesi (range 0 – 12) per lo stadio IV (figura 15).
La DFS attuariale stadio-correlata è stata calcolata a 12, 24, 36 e 60 mesi (tabella 5).
La overallsurvival (OS) media è stata di 78,6 mesi (range4 – 83) (figura 16); la OS cancro-correlata media è stata di 79,2 mesi (range 4 – 83) per l’adenocarcinoma; 79 mesi (range 12 – 82) per il carcinoma a cellule squamose e 48,8 mesi (range17 – 58) per le altre istologie (figura 17). La OS dei pazienti sottoposti a CT adiuvante è stata di 73,4 mesi (range 4 – 82), dei pazienti non sottoposti a CT 80,2 mesi (range 9 – 83), con differenza statisticamente significativa (figura 18).
La OS stadio-correlata media è stata di 82 mesi (range 9 – 83) per lo stadio I; 73,5 mesi (range 10 – 82) per lo stadio II; 61,4 mesi (range 4 – 76) per lo stadio III e 68 mesi (range 22 – 68) per lo stadio IV (figura 19).
La OS attuariale stadio-correlata è stata calcolata a 12, 24 e 60 mesi (tabella 6).
23
5. CONCLUSIONI E DISCUSSIONE
Negli ultimi anni, l’approccio robotico per eseguire resezioni polmonari maggiori per NSLC ha acquisito sempre maggiore consenso. Numerosi studi presenti in letteratura hanno dimostrato i buoni risultati di questa tecnica in termini di minor dolore post-operatorio, minor tempo di ospedalizzazione post-operatoria e migliori risultati estetici.71 Inoltre, per le caratteristiche proprie del sistema robotico (visione 3D ad alta definizione, filtrazione del tremore naturale e i 7 gradi di libertà degli strumenti all’interno del torace), l’approccio robotico può essere considerato l’ultima evoluzione della chirurgia miniinvasiva, superando i limiti tecnici dell’approccio VATS (visione 2D con perdita della percezione di profondità e la manovrabilità limitata degli strumenti).72 Tuttavia in
letteratura esistono pochi studi che analizzino i risultati oncologici a lungo termine per i pazienti sottoposti a resezione polmonare maggiore con tecnica robotica perché affetti da NSCLC.73-74
La nostra esperienza conferma come l’approccio robotico sia sicuro e fattibile, con un basso indice di mortalità peri e post-operatoria e una minima incidenza di complicanze. Inoltre, la standardizzazione della procedura ha consentito di estendere l’indicazione all’approccio robotico agli stadi avanzati, eseguendo procedure sempre più complesse.
I nostri risultati oncologici risultano essere in linea con la letteratura, in quanto la DFS media è di 66,3 mesi. Quest’ultima appare influenzata dall’istotipo della neoplasia, in quanto la DFS gli adenocarcinomi e i carcinomi a cellule squamose appaiono sovrapponibili e senza differenze
24
statisticamente significative (66,4 mesi e 64,4 mesi rispettivamente, con p> 0,05), diminuisce in maniera statisticamente significativa per le altre istologie.
Inoltre la DFS appare influenzata dallo stadio di malattia secondo TNM, con una media di 75,6 mesi per lo stadio I, 42,3 mesi per lo stadio 2, 51,2 mesi per lo stadio III e 10,3 mesi per lo stadio IV; con differenze statisticamente significative tra stadio I e gli stadi II, III e IV; tra lo stadio II e lo stadio IV e tra lo stadio III e lo stadio IV. È stata osservata una differenza statisticamente non significativa tra stadio II e stadio III, tale dato trova spiegazione nella marcata eterogeneità di condizioni che caratterizzano lo stadio II dal punto di vista anatomopatologico, e nella minor indicazione alla CT adiuvante nel caso dello stadio II. Tuttavia, ulteriori studi con campioni più ampi sono necessari.
La DSF attuariale stadio-correlata a 12 mesi è pari a 92,5%, 91,2%, 69,6% e 3,33% rispettivamente per lo stadio I, II, III e IV. A 60 mesi per lo stadio I è pari a 81,9%, per lo stadio II a 28,4%, per lo stadio III a 25,4% e per lo stadio IV a 0%. Tali stime appaiono in linea con la letteratura, e addirittura migliori considerando lo stadio I.74-75
La OS media è di 78,6 mesi. Analogamente a quanto osservato per la DFS, la OS appare essere influenzata dall’istotipo della neoplasia, in quanto la OS di adenocarcinomi e carcinomi a cellule squamose appaiono sovrapponibili e senza differenze statisticamente significative (79,2 mesi versus 79 mesi rispettivamente, con p> 0,05), diminuisce in maniera significativa per le altre istologie (48,8 mesi).
Inoltre la OS appare influenzata dallo stadio di malattia secondo TNM, con una media di 82 mesi per lo stadio I, 75,3 mesi per lo stadio II, 61,4 mesi per lo stadio III e 68 mesi per lo stadio IV; con differenze statisticamente
25
significative tra stadio I e gli stadi II, III e IV; tra lo stadio II e gli stadi III e IV e tra lo stadio III e lo stadio IV.
La OS attuariale stadio-correlata a 12 mesi è pari a 99,3%, 97,4%, 91,3% e 84,7% rispettivamente per lo stadio I, II, III e IV. A 60 mesi per lo stadio I è pari a 98,5%, per lo stadio II a 93,7%, per lo stadio III a 73,1% e per lo stadio IV a 0%.
Pertanto, sulla base della nostra esperienza, la chirurgia resettiva polmonare maggiore con approccio robotico per il trattamento dei NSCLC è una tecnica sicura e fattibile, con una bassa incidenza di complicanze post-operatorie e gravata da una bassa mortalità, assicurando un risultato oncologico a lungo termine appropriato, come attualmente indicato dalle linee guida.76
26
FIGURE E TABELLE
Figura 1. Stima dell’incidenza del tumore del polmone
Figura 2. Incidenza (A) e mortalità (B) per tumore del polmone negli uomini dal 1970 al 2015
Figura 3. Incidenza (A) e mortalità (B) per tumore del polmone nelle donne dal 1970 al 2015
27
28
Figura 5. Adenocarcinoma Figura 6. Carcinoma a cellule squamose
29
30
Figura 10. Definizione dello stadio di malattia secondo 8th edition of the UICC TNM Classification
31
Figura 12. Disease free survival
32
Figura 14. DFS CT-correlata
33
Figura 16. Overall survival
34
Figura 18. OS CT-correlata
35 Caratteristiche dei pazienti
Sesso 127 ♂ 85 ♀ Età media 66,3 anni (range 30 – 82)
Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti
Tipo intervento LSD 57 (26,9%) LM 17 (8%) LID 74 (34,9%) LSS 34 (16%) LIS 29 (13,7%) Bilobectomia sup. 1 (0,5%) Media linfonodi 17,4 (range 7 – 37)
36 Risultati intra e postoperatori
Durata intervento 215 minuti (range 65 – 460) Conversione 4,2% (9 pz)
Durata drenaggio 2 days ( range 1 – 5 days) Degenza postoperatoria 3 days (3 – 6 days)
Mortalità a 30 giorni 0,4% (1pz) Mortalità a 90 giorni 0,4% (1 pz)
Complicanze postoperatorie
39 perdita aerea prolungata (18,3%) 2 chilotorace (0,9%)
13 fibrillazione atriale (6,1%)
Tabella 3. Risultati intra e postoperatori
Istologia e stadiazione
Istologia
Adenocarcinoma 193 (91%) Carcinoma a cellule squamose 14 (6,6%)
Altro 5 (2,4%) Stadiazione IA 80 (37,7%) IB 68 (32,1%) IIA 20 (9,4%) IIB 17 (8%) IIIA 23 (10,8%) IIIB 1 (0,5%) IVB 3 (1,4%)
37 Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV
12 mesi 92,5% 91,2% 69,6% 3,33% 24 mesi 90% 73,3% 63,8% 0% 36 mesi 89,6% 48,1% 54,6% 0% 60 mesi 81,9% 28,4% 25,4% 0% Tabella 5. DFS attuariale stadio-correlata
Tabella 6. OS attuariale stadio-correlata
Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV 12 mesi 99,3% 97,4% 91,3% 84,7 % 24 mesi 98,5% 93,8% 85,1% 66,7% 36 mesi 98,5% 93,8% 80% 0% 60 mesi 98,5% 93,7% 73,1% 0%
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