qJT
§«lrsw c§§xx§cxxtfficacia
e
tollerahilità
di
nilotinih
in
terza
linea
in
un paziente
anziano
Gon
tMG
,l:r:lil:,:ll:i:'t::ii:ilia:lìilii:ìl:il:::l
.ilil§§$i,,&il
'1t;,;t;;:t,;.:;l§§;l:llX
§R§0
H.ttì[s0
Nell'aprile del2007,un
uomodi
70 annigiungeva alla nostra osservazione per
il
ri-scontro occasionale di leucocitosi neutrofila
(WBC
=17,7x1}eA,HGB
= 13,5g/dl,PLI
= 230
x
10ell) e lieve splenomegalia.Dopo
lèsecuzionedi un
agoaspiratomidollare
e tavalutazione dello strisciodi
sangue peri-ferico veniva postala
diagnosidi
leucemia mieloide cronica(LMC)
in fase cronica, conbasso score di Sokal. La citogenetica classica mostrava 7a presenza del cromosoma
Phi-ladelphia
46fi
,t(9 ;22)(q3a;q11) nell'850/odelle metafasi, con analisi molecolare posi-tiva per breakpoint b3a2.
Il
paziente veniva sottoposto a terapia conimatinib,400
mg
al giorno.La
remissionePe*be
destrtlti
;i*
gu"tto
q*a
La
crescentedisponibitità
di
nuor.ti e più potentiTKI
rende mandatoria peril
clinicola
consapeoolezzadei
possi-bili
ertfèfii collaterali di,gueste rnolecolesecondari,
tra l'altro,
anche all'azionecontra
qltri
ru,embri della fàmiglia delle tirosin-chinas;.fa
totterad;t;à AelfXt
nei pazienti
a nziani efragi
lirappresen-ta un importante elernento da tenere ìn
considerazione ne I la s ce lta de
ll'
approc ci oterapeutico ottimale alla
LMC.
Il
casoriporta lbficaeia e la buona totterabitità
di nilotinib in terza linea,
inanpazien-te
di
74anni
Ematologia, Diprtimento di Scienze Mediche, Università di Cagliri. CTMO Ospedale Binaghi, Cagliari Conesponding au$or Dott. Giovanni Caocci giovanni.caocci@unica-itCù!
FiguraI.
Eritema maeulo-papulare pruriginoso difuso al tronco e in regione inguinale tigura 2, Ginecomastiabilaterale dopo due nesi dall'inizio di dasatinib
ematologica completa veniva ottenuta dopo
24
gorru
diterapia. Immediatamenteprima
della rivalutazione
midollare
pianifi catadopo 3 mesi
dall'inizio
della terapia,il
pa-ziente wiluppava tossicità" cutanea (grado 3 Common Toxicity Criteria -
CTC)
caratte-riz.zata da eritema generahzzato al torace eall'inguine
ed eruzione
maculo-papulareassociata a
prurito
severo (trìgura 1).Imatinib
veniva sospeso per 3 settimane,ottenendo un discreto miglioramento delle
lesioni
cutanee.Dopo
alcuni
giorni
dallareintroduzione
di imatinib
orale (200 mgal giorno)
in
combinazione congli
steroidi,il
paziente ripresentava una recrudescenza della tossicità cutanea (grado 3CTC).Ima-tinib veniva allora definitivamente interrotto
a causa del persistere delf intolleranza
flofi
ematologica.
Nel
mesedi
settembre 2007, l'emocromo eirdenziava nuovamente leucocitosi(WBC
= 74,8 x10el1,HGB
= 13,7 g/dl,Pl:f
= 240x 10ell) e la rivaltttazione citogenetica
midol-lare rilevava l'80%o delle metafasi con la
tra-slocazione 46,XY,t(9;22)(q3a;q1 1).Consi-derando f intoller anza del paziente a imatinib, v eriva irtjziata una terapia orale con das atinib, al dosaggio
di
100 mg al giorno. La risposta ematologica completa veniva raggiunta dopo 21giorni
di terapia. Due mesi dopo, lèsame obiettivo evidenziava ginecomastia bilaterale, con ipertrofia di tessuto fibro-ghiandolaredi
consistenza elastica, concentrico all'area del capezzolo (Frgura 2).
Inoltre
i,
paziente lamentavadolore
in
sede mammaria che
si
accentuavaindos-sando
indumenti stretti
(odinomastia).La
mammografi
a
eidenziavaipertrofia
fibro-ghiandolare bilaterale, soprattutto a carico della mammella sinistra. Veniva valutato uno spettro completo ormonale che evidenziavaridotti livelli
di
testosterone sierico edi
te-stosterone libero,
oltre
che elevativalori di
17-idrossi-progesterone (1
7-OHP).
A
questo punto veniva associata unatera-pia
a basedi
tamoxifene,un
modulatoreseleffivo dei recettori estrogenici, al dosaggio
di
20 mg al giorno.Dopo
circa un mesedi
trattamento combinato, si verificava una si-gnificativa regressione della ginecomastia e dellbdinomastia. Dopo 4 mesi
dall'inizio di
dasatinib (gennaio 2008),
il
pairente veniva nuovamente rivalutato a livello midollare: sievidenziava sia
una risposta
citogenetica completa(CCyR)
sia una rispostamoleco-lare completa
(CMR).
Nel giugno 2008ve-niva sospeso tamoxifene perché
il
pazientelamentava impotenza coeundi.
Nel
giugno2009,'iJpaziente riferiva dispnea per
modi-ci
sforzi. Venivaquindi
eseguito Rx toraceche evidenziava versamento pleurico,
più
accentuato a sinistra (trìgura 3).
Si
introducevaquindi
terapia steroideae diuretica, ottenendo una lieve riduzione
del versamento pleurico, rivalutato dopo 3
mesi, ma con persistenza della
sintomatolo-gia polmonare. Considerando il persistere
di
una
CMRveniva
quindiridotto il
dosaggiodi
dasatinib a 50 mg/die, a partire dal set-tembre 2009.Nel
mese di ottobre 2010 si verificava unnuovo incremento del versamento pleurico,
mentre la valu tauone midollare
eirdenitava
trascrittoBCR/ABL
quantitativo = 7,5co-pie BCR%oABL e la ricomparsa del
cromo-soma Philadelphia nel 20o/o delTe metafasi.
Veniva quindi sospesa la terapia con
dasa-tinib
e iniziato nilotinib,800 mgldie. Entro 3mesi dall'inizio della terapia il paziente
con-seguiva una
CCyR
e nuovamente laCMR.
Attualmente, adistanzadioltre un anno e me?.zo dall'inizio di nilotinib,
il
paziente (7 4anni) si trova in CMRpersistente e presenta
unbttima tollerabilità
al farmaco, con riso-luzione completa del versamento pleurico.III§GU§§IOIIIE
Il
caso clinicoriportato
evidenziacome lapossibilità di attingere a diversi
TKI
di primae seconda generazione consenta un corret-to approccio
alpairente
anirano conLMC
anche in caso di sviluppo di intolleranze non ematologiche
o di
ricaduta.D'altra
parte,proprio
questa crescentedisponibilità di
nuovi e piìr potenti
TKI
rende mandatoriaper
il
clinico la consapevolez.za deipossibilieffetti
collateralidi
queste molecole secon-dari, tra I'altro, anche al7'auone controaltri
membri della famiglia delle tirosin-chinasi.Il
paziente descritto hainizialmente
ri-portato
rush cutaneo che è comunementedescritto come effetto collaterale
in
casodi
terapia con
imatinib in
prima linea [1]. Risulta invece interessante discuterel'e-ventuale meccanismo patogenetico attrave:r so
il
quale sia insorta la ginecomastia, dopo terapia con dasatinib, essendo quest'ultimo un potenteinibitore
non selettivodi
diver-sevie
tirosin-chinasiche. Llincremento deivalori
di
17-OHP
potrebbe essere attribui-bile ad un accumulo dei precursori steroideisuccessivo all'interferenza con enzimi chiave
della cascata steroidogenica, quali
\a77,20
Liasi (Cyp
17)ola
17 chetosteroideredut-tasil2l.
La riduzione deilivelli
di
testoste-rone libero sembra essere responsabile della ginecomastia. Dasatinib inoltre è un poten-teinibitore
delle Src chinasi, la cuiimpor-tanza sembra essere legata alla trasduzione
dell'azione del testosterone nelle cellule del
Sertoli [3].
Infatti,
studi pregressi eseguitiin
vitro hanno dimostrato che dasatinib esercita
urlazione
inibitoria
pir) potente suc-kit
e suPDGFR-8,
con valori diIC50
di 5 e 28nM
rispettivamente, se pa-ragonati a imatinib convalori
di IC50 di
100 e 30nM,
rispettiva-mente [4].C-kit,
PDGFR-cr
e sono ancheimportanti
segnalidi
modulazione
nellaorganogenesi testicolare, nella
differenzia-zione delle cellule
di
Leydig, nella
sper-matogenesi e steroidogenesi.Studi
recenti hanno evidenziato una chiara relauonetra
la deprivazione androgenica e
la
comparsadi sintomi vasomotori, osteoporosi, anemia, ginecomastia, depressione, declino cognitivo
e
disfunzioni
sessualioltre
che endocrino-metaboliche,risultando
in
percentualipiù
elevate
di
diabete e diinfarto
del miocardio[5]. Dunque
i
paitenticon
LMC
dowebbe-ro
essere valutati nelloro profilo
ormonalee,
in
casodi
anormalità nei valori ematici osindrome da deprivazione
di
testosterone,seguiti con particolare attenzione
in
rela-zione aJla possibile insorgenzadi
problemiclinici
maggiori.La
comparsadi
versamento pleurico nel nosffo paziente anziano sembra anch'essale-gata alla potente azione
inibitoria
esercitatada dasatinib
nei
confronti di PDGFR-8,
anche se mancano chiare evidenze
in
pro-posito e non è stato ancora definitivamentecompreso il meccanismo di azione che porta
a questo frequente efferto collaterale
l6].La
gestione del versamento pleurico prevede la somministrazione di terapia steroidea ediu-retica.
Nel
nostro caso ha tuttavia richiestoanche la riduzione
di
dosaggiodi
dasatinib.Qresto
ha portato nel tempo
alla ripresadella
LMC,
documentata dal notevolein-cremento
logaritmico
di BCR/ABL
e dal-la perditadi
RCC,
con la ricomparsa delle metafasi Philadelphia positive.I-lintroduzione
di nilotinib,
in
terzaltnea
di terapia nel nostro caso, si è rivelata efficace
in
termini
di
conseguimento dellaRMC
e ottimamente tollerata dal paziente, che ave-va già manifestato diversiefetti
collateraliai precedenti
TKI
ur:Jrz.zaa. Latollerabilità
dei
TKI
neipazienti
anirani efragili
rap-presenta un importante elemento da tenere in considerazione nella scelta dell'approccio terapeutico ottimale alla
LMC.
Iigura 3. Wrsanento
lleurico più accentuato
alla base di sinistra
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