2
Premessa
Le Metalloproteasi di Matrice (MMPs) sono una grande famiglia di zinco-endopeptidasi calcio-dipendenti, prodotte prevalentemente dalle cellule del tessuto connettivo e da cellule coinvolte nei processi infiammatori; esse sono responsabili del rimodellamento tissutale e della degradazione dei componenti della matrice extracellulare (ECM), tra cui collagene, elastina, gelatina, glicoproteine di matrice e proteoglicani. Ad oggi si conoscono almeno 26 tipi di MMPs umane. Esse svolgono la loro attività enzimatica catalizzando l’idrolisi di legami peptidici a livello di specifiche sequenze amminoacidiche; in base alla specificità di substrato è possibile classificarle in: Collagenasi (MMP-1, -8, -13, e -18), Gelatinasi (MMP-2 e -9), Stromelisine (MMP-3, -10, -11, e -27), Matrilisine (MMP-7 e -26) e Metalloproteasi di Membrana (MMP-14, -15, -16, -17, -24, -25). In condizioni fisiologiche le MMPs sono espresse a livelli minimi e questo garantisce l’omeostasi dei vari processi in cui esse sono coinvolte: angiogenesi, rimodellamento osseo, sviluppo embrionale, morfogenesi degli organi, trasmissione nervosa, rimarginazione delle ferite. La loro espressione è strettamente controllata da ormoni, fattori di crescita e citochine e la loro attività è regolata da inibitori endogeni (MMPIs) e inibitori tissutali (TIMPs). Una iperespressione delle MMPs si verifica in seguito ad uno squilibrio tra l’attività delle MMPs stesse e quella dei TIMPs, con conseguente insorgenza di patologie caratterizzate da una forte degradazione dei tessuti strutturali e connettivi, quali osteoartrite, artrite reumatoide, periodontite, ulcera gastrica, cirrosi e fibrosi epatica, ulcera corneale, aterosclerosi, sclerosi multipla, morbo di Alzheimer,
3
accrescimento tumorale accompagnato da metastasi. Dato il loro interesse terapeutico, da più di 20 anni vengono sintetizzati inibitori delle MMPs caratterizzati quasi tutti dalla presenza di un gruppo funzionale in grado di chelare l’atomo di zinco catalitico (ZBG, Zinc Binding Group) e da un’ampia porzione planare e lipofila.
Il presente lavoro di tesi è stato svolto presso il Dipartimento di Scienze Farmaceutiche dell’Università di Pisa che collabora con un team di chimici modellistici dell’Università di Napoli che si è recentemente dedicato alla ricerca di nuovi chemiotipi quali inibitori selettivi delle MMPs. La MMP-13 è stata individuata come target selettivo per lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici per la cura dell’artrite reumatoide. Focalizzandosi su questo isozima MMP-13 e sfruttando uno studio di docking basato sulla struttura cristallizzata della proteina, sono stati individuati cinque nuovi derivati eterociclici quali possibili lead per lo sviluppo di nuove classi di inibitori. L’obiettivo di questo lavoro di tesi è stata l’ottimizzazione di una delle cinque strutture selezionate caratterizzata da un nucleo cumarinico, che è stato opportunamente modificato nelle caratteristiche steriche ed elettroniche, con lo scopo di ottenere inibitori potenti e selettivi per la MMP-13.
