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cellule di Leydig sono cellule secretorie degli ormoni

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(1)

In accordo con la sua anatomia, il testicolo appare

formato da due principali elementi funzionali. Le

cellule di Leydig sono cellule secretorie degli ormoni

steroidei, il cui prodotto principale, il testosterone,

esercita effetti sia in sede locale (sullo sviluppo delle

cellule germinali), sia a distanza su altre cellule

bersaglio. I tubuli seminiferi, in cui avviene il

processo della spermatogenesi, sono sotto l’influenza

del testosterone e dell’FSH ipofisario (1).

(2)

Biologia della spermatogenesi

La produzione di sperma è un processo continuo che avviene durante l’intera vita riproduttiva del maschio.

Ogni giorno vengono prodotti circa 100-200 milioni di spermatozoi. E’ quindi importante ai fini della produzione di un numero tanto elevato di spermatozoi, che gli stessi spermatogoni si riproducano continuamente per divisione cellulare.

Questa situazione è radicalmente diversa da quella della femmina, che alla nascita dotata di un numero fisso di ovociti, che può soltanto diminuire progressivamente nel corso della vita. Lo spermatogonio subisce una metamorfosi che procede in fasi distinguibili dal punto di vista istologico fino a divenire spermatozoo.

Le prime due divisioni mitotiche di uno

spermatogonio danno origine a quattro cellule: una di

esse è una cellula di riserva, che servirà a generare

una successiva serie di spermatozoi, e tre sono cellule

attive. Queste ultime si dividono per mitosi successive

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dando origine a spermatogoni di tipo B, che a loro volta generano un certo numero di spermatociti primari. Queste cellule entrano nella profase della meiosi, ossia nella prima fase della divisione riduttiva, in cui rimangono per circa venti giorni. Il complesso processo di reduplicazione cromosomica, sinapsi, scambio (crossino over), divisione e separazione si riflette anche dal punto di vista istologico, conferendo agli spermatociti nelle differenti fasi, un aspetto caratteristico. Con il completamento della meiosi, le loro cellule figlie, gli spermatociti secondari, si dividono nuovamente.

I loro prodotti, chiamati spermatici, contengono così 22 autosomi e un cromosoma sessuale X o Y.

Gli spermatidi sono localizzati in prossimità del lume del tubulo seminifero, circondati dalle cellule del Sertoli e collegati l’uno all’altro da ponti intercellulari.

Successivamente gli spermatidi costituiscono il

cosiddetto processo di spermiogenesi, durante il quale

si verifica la condensazione della cromatina nucleare,

il restringimento del citoplasma, la formazione

(4)

dell’acrosoma e lo sviluppo della coda. Al termine della spermiogenesi, gli spermatici sono spermatozoi flagellati. L’ultimo evento è rappresentato dalla spermiazione, un processo mediante il quale gli spermatozoi vengono rilasciati nel lume del tubulo e durante il quale la maggior parte del loro citoplasma rimane incluso nelle cellule di Sertoli.

Nello spermatozoo si distinguono diverse

componenti. La sua testa contiene il nucleo e un

cappuccio acrosomiale, in cui sono concentrati enzimi

idrolitici e proteolitici, che facilitano la penetrazione

nella cellula uovo e probabilmente anche il passaggio

attraverso il muco della cervice uterina della

femmina. La parte intermedia dello spermatozoo, o

corpo, contiene mitocondri, in cui viene prodotta

l’energia necessaria al loro movimento. La parte

centrale della coda dello spermatozoo contiene ATP

di deposito e “9+2” paia di microtubuli, a funzione

contrattile, lungo tutta la sua estensione; un paio di

microtubuli è situato al centro e nove paia lungo la

sua circonferenza. Un’ATPasi libera l’energia

(5)

immagazzinata, che consente ai microtubuli di impartire un movimento flagellare allo spermatozoo.

In genere sono richiesti molti giorni per l’intera sequenza di sviluppo degli spermatogoni a spermatozoi. Tuttavia i singoli spermatogoni in fase di quiescenza non iniziano il processo di spermatogenesi casualmente. Studi recenti hanno dimostrato che si verificano contemporaneamente cicli distinti di spermatogenesi tra loro sfasati nel tempo. Gruppi contigui di spermatogoni iniziano un nuovo ciclo ogni 16 giorni circa, costituendo così una

“generazione”. Quando gli spermatociti primari di un

ciclo entrano in profase, viene attivato un secondo

ciclo di spermatogoni. Un terzo ciclo di

spermatogenesi inizia approssimativamente in

sincronia con la comparsa di spermatici del primo

ciclo. Nel momento in cui tali spermatidi hanno

completato la loro trasformazione in spermatozoi, si

inizia un quarto ciclo di spermatogenesi. Lungo la

circonferenza di uno stesso tubulo seminifero possono

pertanto essere in corso contemporaneamente diversi

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cicli di spermatogenesi. Poichè in ciascun ciclo possono essere identificate istologicamente circa sei fasi di sviluppo cellulare, la spermatogenesi produce un quadro caratteristico, in cui sono presenti diversi tipi cellulari, collocati l’uno accanto all’altro.

In alcuni mammiferi i cicli di spermatogenesi sono

ripetuti secondo un preciso ordine topografico, lungo

l’estensione di ciascun tubulo seminifero. Tale tipo di

organizzazione è stato denominato onda di

spermatogenesi. Tra le singole cellule germinali che

rappresentano i prodotti successivi di maturazione

degli spermatogoni di tipo B, e che si trovano nel

compartimento luminale del tubulo, non vi è una

separazione totale. Esiste infatti la possibilità di

continuità citoplasmatica e di comunicazione tra

cellula e cellula. La possibilità di scambi intercellulari,

nei tubuli seminiferi, tra cellule appartenenti a fasi

diverse del ciclo di spermatogenesi, suggerisce

l’ipotesi che i prodotti delle cellule germinali in una

determinata fase della spermatogenesi possano

iniziare o regolare gli eventi delle fasi successive (2).

(7)

Struttura dello spermatozoo.

E’ noto che ogni spermatozoo consiste di un nucleo

aploide, di un sistema di propulsione che muove il

nucleo, e di una vescicola contenente enzimi che

permettono alla testa di penetrare nell’uovo. La

maggior parte del citoplasma dello spermatozoo

viene eliminata durante la sua maturazione, lasciando

solo alcuni organuli che sono stati modificati per

svolgere la loro funzione. Durante la maturazione

dello spermatozoo, il nucleo aploide assume una

forma molto allungata e il suo DNA diventa molto

compatto. Davanti a questo nucleo aploide compatto

si trova la vescicola acrosomiale, che deriva

dall’apparato del Golgi e contiene enzimi che

digeriscono proteine e zuccheri complessi, e che

pertanto può essere considerata come un lisosoma

modificato. Questi enzimi accumulati nell’acrosoma

servono a lisare i rivestimenti esterni che avvolgono

l’ovocita. In molte specie, per esempio nel riccio di

(8)

mare, tra il nucleo e la vescicola acrosomiale si trova una regione contenente molecole di actina globulare.

Queste proteine vengono utilizzate per estendere un processo digitiforme durante le prime fasi di fecondazione. In molte specie il riconoscimento tra lo spermatozoo e l’uovo coinvolge le molecole che si trovano su questo processo acrosomiale. L’insieme di acrosoma e nucleo costituisce la testa dello spermatozoo. I modi in cui gli spermatozoi si muovono variano in relazione a come le diverse specie si sono adattate alle condizioni ambientali. In alcune specie (come nel nematode parassita Ascaris) lo spermatozoo si muove con movimento ameboide per mezzo di lamellipodi, estensioni localizzate della membrana cellulare. Nella maggior parte delle specie, tuttavia, ogni spermatozoo è capace di coprire lunghe distanze grazie al movimento del suo flagello.

I flagelli sono strutture complesse. La principale parte

motrice del flagello è chiamata assonema, il quale è

formato dai microtubuli che si dipartono dal cetriolo

alla base del nucleo dello spermatozoo. La parte

(9)

centrale dell’assonema consiste di due microtubuli

centrali, circondati da una serie di nove doppiette di

microtubuli. In realtà, solo uno dei microtubuli di

ciascuna doppietta è completo, e possiede 13

protofilamenti; l’altro, invece, è a forma di C ed ha

soltanto 11 protofilamenti. I 13 protofilamenti uniti tra

loro, sono formati esclusivamente da dimeri della

proteina tubulina. Anche se la tubulina è il costituente

fondamentale del flagello, ci sono comunque altre

proteine importanti per il suo funzionamento. La forza

propulsiva dello spermatozoo è dovuta alla dineina,

una proteina che è legata ai microtubuli. La dineina

idrolizza le molecole di ATP, e può convertire

l’energia chimica liberata in energia meccanica che fa

muovere lo spermatozoo. Un’altra importante

proteina flagellare sembra essere l’istone H1. Questa

proteina si trova di solito all’interno del nucleo dove

contribuisce a strutturare la cromatina in ammassi

compatti. Multinger e colleghi (1992), tuttavia, hanno

scoperto che questa proteina stabilizza i microtubuli

del flagello in modo che essi non si disassemblino. La

(10)

disposizione “9+2” dei bracci di dineina, si è ben

conservata negli assonemi di tutto il regno degli

eucarioti, e ciò suggerisce che questa disposizione sia

molto adatta alla trasmissione dell’energia necessaria

al movimento. L’energia per far battere il flagello e far

quindi muovere lo spermatozoo proviene dagli anelli

di mitocondri localizzati nella regione del collo dello

spermatozoo. In molte specie (in particolare nei

mammiferi) tra la guaina mitocondriale e l’assonema è

interposto uno strato di fibre dense, che rende più

rigida la coda dello spermatozoo. Poiché lo spessore di

questo strato diminuisce verso la coda, queste fibre

hanno probabilmente la funzione di impedire che la

testa dello spermatozoo venga piegata troppo

bruscamente (3).

(11)

Funzione endocrina del testicolo

I testicoli, oltre a produrre spermatozoi, secernono anche gli ormoni sessuali maschili, rappresentati soprattutto dal testosterone, prodotto dalle cellule interstiziali o di Leydig.

Il testosterone, l’ormone androgeno più attivo, è

prodotto dal testicolo sin dalle prime fasi di sviluppo

intrauterino. E’ quell’ormone che nell’embrione

presiede all’organogenesi, favorisce l’involuzione

degli abbozzi embrionali femminili (canali di Muller),

agisce nel feto a livello ipotalamico favorendo la

cosiddetta androgenizzazione; inoltre determina lo

sviluppo dei deferenti, epididimi e prostata. Dopo la

nascita il testosterone determina la formazione dei

caratteri sessuali secondari, cioè i caratteri propri del

sesso maschile (sviluppo dei genitali esterni, delle

masse muscolari, disposizione del grasso,

atteggiamento psicologico sessuale) che si manifestano

dopo la pubertà. La produzione sia di spermatozoi che

di testosterone da parte del testicolo è sotto il controllo

(12)

ormonale dell’ipofisi: gli ormoni da essa prodotti sono la gonadotropina follicolo stimolante (FSH) e la gonadotropina luteinizzante o stimolante le cellule interstiziali (LH). L’FSH stimola la formazione degli spermatozoi, l’LH la produzione di testosterone. Le due gonadotropine sono identiche nei due sessi, varia soltanto il ritmo di produzione.

Esiste una via metabolica comune alla sintesi di tutti gli ormoni steroidei, che inizia con la trasformazione del colesterolo in pregnenolone. La rottura della catena laterale del colesterolo e la successiva reazione di idrossilazione si verificano a livello del sistema citocromo P450 nelle cellule produttrici di ormoni steroidei. I mitocondri delle cellule della corteccia surrenalica contengono un sistema P450 che catalizza la rottura della catena laterale del colesterolo e le idrossilazioni sulle posizioni 11β e 18. Il reticolo endoplasmatico contiene un sistema P450 che catalizza le idrossilazioni sulle posizioni 17α, 21 e 19.

L’idrossilazione sugli atomi di carbonio 2, 7 e 16 può

(13)

essere catalizzata dal sistema del citocromo P450 (implicato nel metabolismo di numerosi farmaci) localizzato nei microsomi epatici; comunque il destino metabolico principale degli steroidi consiste nella riduzione e coniugazione epatiche.

La steroidogenesi è stimolata da tropine ipofisarie che determinano la quantità di colesterolo disponibile per i siti enzimatici del sistema P450 e quindi la velocità di rottura della catena laterale di questa molecola. La quantità di colesterolo convertita in pregnenolone, un composto C21, è regolata dall’ACTH nella corteccia surrenalica e dall’ormone luteinizzante (LH) nelle cellule interstiziali del testicolo e dell’ovaio. Il pregnenolone viene immediatamente trasformato ad opera di idrossilasi e deidrogenasi in vari ormoni steroidei che vengono quindi rilasciati nel sangue.

Nel testicolo e nell’ovaio si verificano reazioni

analoghe a quelle del surrene, consistenti nella rottura

della catena laterale del colesterolo a pregnenolone,

nella successiva formazione di composti 17α idrossilati

e di 17-chetosteroidi a 19 atomi di carbonio. Nel

(14)

testicolo le cellule interstiziali di Leydig rispondono all’LH producendo l’ormone maschile testosterone La principale funzione degli ormoni sessuali steroidei è di stimolare e regolare lo sviluppo, la crescita ed il mantenimento dell’apparato riproduttivo. Gli steroidi sessuali sono classificati secondo la loro attività biologica:

• gli androgeni sono ormoni sessuali maschili e sono steroidi a 19 atomi di carbonio;

• gli estrogeni sono ormoni sessuali femminili e sono steroidi a 18 atomi di carbonio.

Gli androgeni sono prodotti dalle cellule di Leydig del

testicolo ed in entrambi i sessi dalla corteccia

surrenalica: anche l’ovaio ed il testicolo producono

rispettivamente androgeni ed estrogeni in piccola

quantità. Il testosterone è il principale androgeno

prodotto dai testicoli ed è sintetizzato a partire dal

colesterolo. Sebbene l’ormone principale prodotto dai

testicoli sia il testosterone, l’ormone attivo in gran

parte dei tessuti non è il testosterone, ma un suo

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metabolita, il 5α-diidrotestosterone (DHT). Le cellule

di Leydig sono la sede principale della produzione di

androgeni nei testicoli. Una delle funzioni delle cellule

di Sertoli sembra consistere nelle sintesi di una

proteina legante gli androgeni (ABP) secreta nei tubuli

seminiferi e capace di legare specificatamente il

testosterone e il DHT, la cui presenza nei tubuli

seminiferi è associata all’effetto degli androgeni sulla

spermatogenesi. La produzione di androgeni è

regolata principalmente dall’ LH, mentre l’ FSH

(ormone follicolo-stimolante) agisce sulle cellule di

Sertoli stimolando la produzione di ABP e di altri

fattori, incluso probabilmente l’estradiolo. Gli

androgeni influenzano lo sviluppo, il mantenimento e

la funzione degli organi riproduttivi e dei caratteri

sessuali secondari maschili. Inoltre gli ormoni

androgeni hanno una rilevante attività anabolica, che

porta alla ritenzione di azoto ed all’aumento della

massa muscolare ed ossea e dell’arresto della crescita

dopo la pubertà. Essi agiscono anche sul cervello, con

(16)

effetti che caratterizzano il comportamento sessuale e

l’aggressività maschili (4).

(17)

Introduzione polimorfismo CAG

Struttura dell’AR

Gli ormoni liposolubili, che comprendono gli ormoni

steroidei, tiroidei ed i retinoidi, sono trasportati nel

sangue da proteine vettrici dalle quali si staccano per

attraversare per diffusione passiva la membrana

plasmatica e la membrana nucleare. I loro recettori,

citoplasmatici o nucleari, sono specifici fattori di

trascrizione appartenenti alla superfamiglia dei

recettori nucleari (recettori per gli ormoni tiroidei,

steroidei, acido retinoico, vitamina D3,

mineralcorticoidi) (5-7). Questi recettori hanno

strutture simili: constano di un dominio amino

terminale (NTD) coinvolto nell’attivazione della

trascrizione, di un dominio legante il DNA, una

regione cerniera e un dominio deputato al legame con

il proprio ligando.

(18)

In particolare gli ormoni sessuali esercitano i loro effetti legandosi ai rispettivi recettori e regolando la trascrizione di geni bersaglio. Gli effetti del testosterone e del suo metabolica, 5-alfa- diidrotestosterone (DHT), ottenuto mediante conversione ad opera della 5-alfa reduttasi, sono mediati dal recettore degli androgeni.

L’enzima 5α-reduttasi di tipo I e II è responsabile

della conversione del testosterone nel suo metabolita

biologicamente attivo (25). L’AR è un fattore di

trascrizione ligando attivato che media le risposte

biologiche agli androgeni.

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