Genetica post- mendeliana

Genetica post- mendeliana

Prof.ssa Flavia Frabetti

F1

F2

X

R r

R

R r r

P ^{RR X rr}

Rr Rr

rosso rosa bianco

RR Rr Rr rr

DOMINANZA INCOMPLETA

LINEE PURE

FENOTIPO INTERMEDIO GLI IBRIDI F₁ MANIFESTANO UN ASPETTO FENOTIPICO INTERMEDIO RISPETTO ALLE DUE VARIETÀ PARENTALI

I rapporti fenotipici sono uguali a quelli genotipici: 1:2:1 Nell’eterozigote la quantità di pigmento rosso non è sufficiente

BOVINI SHORT HORN Mantello roano P

F₁

F₂

Un allele del gene che codifica per un enzima che produce il colore rosso del pelo, l’altro allele codifica per il colore bianco.

Se sono entrambi presenti, entrambi si esprimono

risultando in una mucca pezzata rosso-bianca (roan cow)

CODOMINANZA

COSA SIGNIFICA ALLORA ALLELE DOMINANTE?

- Ma l’allele dominante NON INIBISCE IL RECESSIVO è nel percorso tra genotipo e fenotipo che entra in gioco la dominanza o recessività

Gli alleli sono variazioni a livello della sequenza nucleotidica di un gene

- Nella DOMINANZA COMPLETA i fenotipi dell’omozigote e dell’eterozigote sono INDISTINGUIBILI

Dal punto di vista molecolare:

- sia nella dominanza completa che in quella incompleta,

l'allele recessivo "non viene utilizzato" (o non codifica un prodotto funzionale)

- l'unico prodotto funzionale che viene a formarsi è quello codificato dall'allele dominante.

Per ogni carattere il rapporto dominanza/recessività dipende dal livello a cui si esamina il fenotipo.

Es. malattia di Tay-Sachs non metabolizzano i gangliosidi

a A

AA Aa

aa

Enzima attivo per metabolizzare i gangliosidi

Enzima difettoso non ha attività

INDIVIDUO MALATO INDIVIDUI

SANI LIVELLO

ORGANISMO

LIVELLO BIOCHIMICO:

Attività dell’enzima Dominanza

intermedia Dominanza

completa

LIVELLO CHIMICO

Codominanza

Aa rispetto AA ha 1/2 attività enzimatica

NON SIGNIFICA CHE GLI ALLELI DOMINANTI SONO I PIU’ FREQUENTI IN UNA CERTA POPOLAZIONE

La POLIDATTILIA (1/400) è dovuta ad un gene DOMINANTE (P).

Le persone normali per n. di dita sono OMOZIGOTI per l’allele recessivo

Genotipo:

PP o Pp

Genotipo:

pp normale

COSA SIGNIFICA ancora ALLELE DOMINANTE?

GRUPPI SANGUIGNI: Sistema ABO FENOTIPI: A B AB O

3 tipi di ALLELI I^A I^B i

I^A e I^B codificano per un Enzima (glicosiltrasferasi) in grado di trasferire specifici glucidi (A e B) su glicoproteine della m.p. degli eritrociti

i codifica per un Enzima alterato non funzionante

I^A i

A

I^B i B

ii O

I^A I^B AB

I^A e I^B sono CODOMINANTI I^A e I^B sono DOMINANTI su i

I^A I^A I^B I^B

L’ETEROZIGOTE MOSTRA ENTRAMBI I FENOTIPI

UN GENE ESISTE IN PIU’ DI DUE FORME ALLELICHE

(la maggior parte delle volte)

ALLELI MULTIPLI

PLEIOTROPIA dal greco “plein= più”

Due o più caratteri fenotipici sono influenzati da un UNICO gene ovvero, UN GENE HA EFFETTI FENOTIPICI

MULTIPLI

Un es. il gene che determina il colore del mantello dei gatti ha effetto anche su occhi e orecchie.

Gatti con mantello bianco e occhi blu sono sordi

Gatti bianchi con un occhio blu e uno giallo-arancio sono sordi dalla parte dell’occhio blu

Effetti pleiotropici del tratto che specifica per la anemia falciforme aa

Relazioni tra genotipo e fenotipo

• 1 gene :

• 1 gene :

1 carattere

più caratteri

(Pleiotropia)

più geni

interazioni tra alleli interazioni tra geni

• 1 carattere :

EPISTASI dal greco “fermare”, “provocare l’arresto”

UN GENE DI UN LOCUS INFLUENZA L’ESPRESSIONE FENOTIPICA DI UN GENE SU UN ALTRO LOCUS

allele E (espr. nero/marrone) allele e (blocca espr. B/b)

B_E_ B_ee

bbee

bbE_

Gene per il pigmento Gene per deposizione colore nel pelo

allele B (pelo nero) allele b (pelo marrone) Gene

epistatico

EREDITA’ MULTIFATTORIALE COLORE OCCHI

COLORE PELLE ALTEZZA

Dipendono dall’azione coordinata

dall’ambiente

CARATTERI

MULTIFATTORIALI

EREDITA’ MULTIGENICA Vedi es. colore della pelle sul libro CARATTERI QUANTITATIVI

= VARIANO IN MODO CONTINUO 2 o piu’ geni hanno

effetto additivo sul fenotipo (contrario della pleiotropia)

EREDITA’ MULTIGENICA

2 O PIU’ GENI HANNO EFFETTO ADDITIVO e un contributo quantitativo SUL FENOTIPO

AABBCC pelle molto

SCURA

A B e C hanno

DOMINANZA INCOMPLETA su a b e c

Es.: aabbcc < Aabbcc < aaBbCC < AABbCC < AABBCC AaBbCc

AaBbCc aabbcc

pelle molto CHIARA

AMBIENTE:

ESPOSIZIONE ALLA LUCE INCIDERà

EFFETTI DELL’AMBIENTE

FENOTIPO GENOTIPO

TEMPERATURA ESPERIENZA ALIMENTAZIONE

Il fenotipo non è rigidamente definito ma ci sono una gamma di possibilità fenotipiche: norma di reazione di un genotipo

Es. colore delle ortensie ed acidità del terreno, muscolatura più o meno sviluppata ecc.

Altezza Peso Pressione arteriosa Colore degli occhi Colore della pelle Colore dei capelli

Longevità

Intelligenza Talenti

Orientamento sessuale Schizofrenia

Violenza Sport estremi CARATTERI

FISICI

CARATTERI PSICHICI

Morbo di Alzheimer Carcinoma mammario, e

neoplasie maligne in genere

Obesità Diabete Aterosclerosi CARATTERI PATOLOGICI CARATTERI MULTIFATTORIALI

Patologie ereditarie monogeniche circa 6.000, di cui moltissime molto rare, 1-2 % delle patologie http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?db=OMIM

ALBERI GENEALOGICI

ACCOPPIAMENTO

PROGENIE in ordine di nascita

(da sn a dx)

LA GENETICA MENDELIANA NELLA SPECIE UMANA

SI ANALIZZANO I RISULTATI DEGLI INCROCI GIA’ AVVENUTI

Eredità AUTOSOMICA DOMINANTE

modalità di trasmissione ereditaria di un carattere mendeliano il cui allele responsabile è localizzato su un autosoma ed è

sufficiente a determinare la manifestazione del carattere anche se presente in una sola copia (in eterozigosi).

A, a A, A

IL CARATTERE SI MANIFESTA ANCHE SE PRESENTE IN SINGOLA COPIA (in eterozigosi)

ALBERO GENEALOGICO RIFERITO AD UN TRATTO DOMINANTE

Aa

aa Aa

FENOTIPO DI INTERESSE

P F1

F2 ESEMPIO:

Eredità autosomica dominante

MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE

(Acondroplasia - nanismo: mancanza di corretta crescita cartilagine)

• l’individuo affetto ha di solito almeno un genitore affetto

• colpisce entrambi i sessi

• è trasmessa da entrambi i sessi

• caso tipico Aa x aa (affetto x sano)

ogni figlio ha 50% di probabilità di essere affetto PROGNATISMO

FOSSETTA NEL MENTO ATTACCATURA CAPELLI

ACONDROPLASIA

assenza di sviluppo della cartilagine Malattia autosomica dominante

A = allele mutato a = allele normale

Aa X aa

Aa Aa aa aa P

F1

malati sani Rischio del 50%

Locus 4p16.3 proteina di membrana, FGFR3

Recettore per il FGF (fibroblast growth factor) che stimola la divisione in condrociti, osteociti e in altre cells.

Il codone 380: GGG AGG. Glicina arginina G380R mutazione proteina. FGFR3 è un regolatore negativo della proliferazione e porta a saldatura precoce di diafisi ed epifisi

NB: AA aborto spontaneo

Eredità AUTOSOMICA RECESSIVA

modalità di trasmissione ereditaria di un carattere mendeliano il cui allele resposabile è localizzato su un autosoma e determina la manifestazione di un carattere solo se presente in due copie (in omozigosi).

a, a

IL CARATTERE SI MANIFESTA SOLO SE PRESENTE IN DUE COPIE (in omozigosi)

ALBERO GENEALOGICO RIFERITO AD UN TRATTO RECESSIVO

Aa

aa

ESEMPIO:

tratto recessivo (lobi attaccati, capelli rossi)

P F1 F2

• l’individuo affetto ha di solito genitori non affetti

• i genitori degli affetti sono portatori asintomatici

• colpisce entrambi i sessi

• è trasmessa da entrambi i sessi

• caso tipico Aa x Aa, ove ogni figlio ha 25% di probabilità di essere affetto

MALATTIA AUTOSOMICA RECESSIVA (Albinismo)

ALBINISMO mancata produzione di melanina Carattere autosomico recessivo

A = allele normale a = allele mutato

Aa X Aa

AA Aa aA aa P

F1

malati sani

Crom 11

Rischio del 25% portatori

possono trasmettere il tratto Tirosina in melanina ad opera dell’enzima tirosinasi Il gene per questo E è in 11q14

L’allele che causa l’albinismo è una versione mutata del gene per la tirosinasi; se un individuo è Aa ha almeno qualche copia dell’enzima e può produrre in modo suffuciente melanina

I CROMOSOMI SESSUALI

XX XY

XX XY

X X Y

GAMETI

PRESENZA O ASSENZA DI Y :

(GENE: Sry per sviluppo gonadi in testicoli)

Cromosomi X e Y

Cromosoma Y: 78 geni per proteine, 51 Mbp Cromosoma X: 1098 geni, 155 Mbp

I cromosomi X e Y ebbero origine, centinaia di milioni di anni fa

come una coppia di omologhi, col tempo Y si è ridotto ad un frammento dell’originale, in quanto questi cromosomi hanno cessato di ricombinarsi in lunghi tratti che sono andati persi portando i cromosomi a divergere

Perché così diversi? Come si sono evoluti?

1990: SRY “regione dell’Y che determina il sesso”

La proteina (fattore di trascrizione), determina la formazione dei testicoli, attivando altri geni su cromosomi diversi. Poi testosterone

ed altri ormoni modellano i caratteri maschili

Altri geni su Y risultano indispensabili per la normale funzione testicolare nella spermatogenesi e fertilità maschile.

INATTIVAZIONE DELL’X NELLE FEMMINE durante lo sviluppo embrionale (15°-16° giorno)

Uno qualsiasi dei due cromosomi X si condensa e si inattiva (la maggior parte dei geni, alcuni rimangono attivi)

CORPO DI BARR

Si riattiva solo durante la meiosi (gonadi) per formare gameti

X X X

Il numero di corpi di Barr varia con il

numero di cromosomi X ^XX

Un corpo di Barr

XXX Due corpi

di Barr

INATTIVAZIONE DELL’X NELLE FEMMINE MOSAICO DI

CELLULE

MITOSI

FENOTIPO A MOSAICO

Gatti a “guscio di tartaruga”

Effetti VISIBILI della inattivazione dell’X, dove si trova il gene che determina

il colore rosso o nero del pelo

Le femmine hanno una versione nera su un X e rossa sull’altro

Un gene diverso è responsabile per le aree bianche

INATTIVAZIONE CROMOSOMA X Processo molecolare

Xist: X (inactive)-specific transcript; Xq13.2

Agisce in CIS: specificando per un RNA in grado di alterare l’assetto cromosomico

Geni che non vengono inattivati:

1. XIST stesso, inattivo nel cromosoma che non subisce l’inattivazione;

2. tutti i geni localizzati nella parti più telomeriche (regioni pseudoautosomiche), conservate sull'Y

3. i geni housekeeping localizzati al di fuori delle regioni pseudoautosomiche e conservati tra cromosoma X e Y

CROMOSOMA X

Caratteri associati al cromosoma X:

Cecità ai colori (daltonismo)

Emofilia A (fattori coagulazione del sangue) Distrofia muscolare (gene per la distrofina) Adrenoleucodistrofia (ALD)

Eredità LEGATA AL SESSO

è un tipo di trasmissione ereditaria dei caratteri i cui determinanti sono localizzati sui cromosomi del sesso, ad eccezione di quelli presenti nelle regioni pseudoatosomiche

CROMOSOMA X

I geni “X-linked” sono ereditati in modo particolare

1) Il maschio eredita il suo unico cromosoma X dalla madre 2) Per i caratteri legati all’X sarà in EMIZIGOSI

cioè ha una sola copia di ogni gene X^CX^c

X^cX^c

femmina omozigote dominante X^CX^C

femmina eterozigote dominante femmina omozigote recessiva

X^CY

X^cY maschio emizigotico Eredità diaginica perché

si trasmette attraverso la donna

Daltonismo

Il daltonismo consiste in una cecità ai colori, del tutto o in

sono i geni su X che possono essere responsabili del

daltonismo. Si trovano sulla stessa regione dell’X (Xq28),

uno se mutato porta alla cecità al rosso, gli altri due la

cecità al verde, i prodotti proteici sono chiamate OPSINE

che sono FOTOPIGMENTI sensibili a λ di radiazioni

luminose diverse.

EMOFILIA

Grave insufficienza di coagulazione del sangue dovuta a mancanza totale o parziale del fattore di coagulazione VIII DISTROFIA MUSCOLARE

DI DUCHENNE E DI BECKER

gene DMD, Xp21.2

Gruppo di gravi malattie neuromuscolari a carattere degenerativo, determinate geneticamente e che causano atrofia progressiva della muscolatura scheletrica.

Senior K.

Lorenzo's oil may help to prevent ALD symptoms.

Lancet Neurol. 2002 Dec;1(8):468.

ALD adrenoleucodistrofia

Malattia metabolica rara,

malattia degenerativa della mielina progressiva demielinizzazione cerebrale e atrofia delle ghiandole surrenali.

gene ABCD1, Xq28

enzima/trasportatore

ai perossisomi

MALATTIE LEGATE AL SESSO DI SOLITO GENI SULL’X

SOLO ALLE FIGLIE

SIA AI FIGLI SIA ALLE FIGLIE

es. TRATTO

RECESSIVO

X

X

YX

YX

YX

X

X

X

X

es. DALTONISMO, EMOFILIA, DISTROFIA MUSCOLARE