Introduction
L’objectif du dépistage de masse d’un cancer est de diminuer au niveau de la po- pulation le taux de mortalité par ce cancer en identifiant, dans une population ap- paremment indemne, les sujets atteints du cancer ou d’une lésion précancéreuse à un stade curable. Pour qu’un dépistage de masse soit utile en terme de santé pu- blique, le cancer dépisté doit remplir un certain nombre de conditions : tumeur fré- quente, grave, curable à un stade précoce et pour laquelle un test de dépistage est disponible. Le cancer colorectal remplit ces conditions. Il s’agit en effet d’un cancer fréquent (troisième cancer le plus fréquent après le cancer du sein et de la prostate avec une estimation de 36 250 cas incidents pour l’année 2000 en France) et grave (plus de 16 000 décès par an) (1), précédé dans 60 à 80 % des cas d’un polype adé- nomateux (2) dont l’exérèse permet de prévenir la transformation maligne (3, 4).
La très grande majorité des cancers colorectaux survient chez des sujets de plus de 50 ans ne présentant pas de facteur de risque identifié. C’est à cette population à risque moyen, estimée à 12 millions de personnes âgées de 50 à 74 ans en France, que s’adresse le dépistage de masse. On estime que le risque d’avoir un cancer co- lorectal entre 0 et 74 ans est de l’ordre d’une personne sur 25 et que l’objectif du dépistage organisé est de détecter les 50 sujets atteints d’un cancer encore asymp- tomatique parmi les 10 000 personnes dépistées.
À court terme, et tant que l’état des connaissances ne permettra pas de définir une politique de prévention primaire, le dépistage de masse organisé est le seul moyen de réduire la mortalité par cancer colorectal (5). Il est fondamental de bien comprendre qu’il s’agit d’une démarche de santé publique et non d’une action in- dividuelle.
Les personnes appartenant aux groupes à haut risque (sujets ayant un ou plu- sieurs apparentés au premier degré atteints de tumeur colorectale, antécédent per- sonnel d’adénome ou de cancer colique, pancolite inflammatoire) ou à très haut
É. Mitry
risque de cancer colorectal du fait d’une prédisposition génétique (polypose adé- nomateuse familiale ou syndrome HNPCC) sont exclus du dépistage de masse mais doivent faire l’objet d’un dépistage individuel par coloscopie selon les recomman- dations de la Conférence de consensus de 1998 (6).
Dépistage de masse du cancer colorectal par recherche d’un saignement occulte
La recherche d’un saignement occulte dans les selles est actuellement la méthode de référence pour le dépistage de masse du cancer colorectal. Le principe de cette mé- thode, utilisée pour la première fois en 1967 (7), est de mettre en évidence la pré- sence de sang ou de ses dérivés dans les selles. Deux principaux types de tests existent : les tests au gaïac et les tests immunologiques (8). Les tests au gaïac révè- lent la présence de peroxydase dans les selles mais ne sont pas, contrairement aux tests immunologiques, spécifiques de l’hémoglobine humaine. Un groupe d’experts cancérologues de l’Union européenne a recommandé d’utiliser les tests au gaïac en cas de dépistage de masse et déconseillé l’utilisation des tests immunologiques (9).
Des données nouvelles concernant l’utilisation de ces tests immunologiques sont cependant disponibles depuis la publication de ces recommandations et seront pré- sentées dans un autre chapitre de cet ouvrage.
Test Hemoccult II®
Le test Hemoccult II® est actuellement le test recommandé dans le cadre du dépis- tage organisé car c’est le test qui a été le mieux évalué et qui présente les critères re- quis pour un test de dépistage de masse (simple, peu coûteux, indolore, reproductible, fiable, validé). Il est constitué d’un papier réactif imprégné de gaïac situé dans une petite plaquette en carton. Le sujet prélève et applique lui-même sur le disque de papier un petit fragment de selle fraîchement émise au moyen d’une spatule fournie avec la plaquette. La lecture se fait après adjonction d’une solution alcoolique d’eau oxygénée sur le papier réactif et le test est considéré comme posi- tif si une coloration bleue apparaît en moins d’une minute. En cas de test positif, une coloscopie doit bien sûr être réalisée. Pour améliorer la qualité du test, il est re- commandé de faire deux prélèvements par selle sur trois selles consécutives. Une étude a en effet montré que le premier prélèvement ne détectait que 58 % des can- cers trouvés après l’analyse de trois prélèvements (10). Lorsque le test Hemoccult II®
est réalisé sans régime alimentaire et lu sans réhydratation, le taux de positivité dans une population de plus de 50 ans est en moyenne de 2 %. Sans réhydratation, sa spécificité est de 98 à 99 % et une valeur prédictive positive (VPP) voisine de 10 % pour un cancer et 30 % pour un adénome (11). La sensibilité du test étant suresti- mée chez les patients présentant un cancer et la réalisation systématique d’une co- loscopie n’étant pas envisageable en cas de test de dépistage négatif, la sensibilité de l’Hemoccult II® a été estimée à l’aide d’une modélisation de l’histoire naturelle de
la maladie et de l’ajustement du modèle à l’aide des résultats des programmes de dépistage. Les études réalisées estiment que cette sensibilité se situe entre 19 et 23
% pour les adénomes de 1 à 2 centimètres, entre 33 et 75 % pour les adénomes de plus de 2 centimètres (12, 13) et entre 50 et 60 % pour les cancers (14-16). La ré- hydratation n’est pas recommandée car elle augmente la sensibilité du test mais di- minue sa spécificité à 90 %, augmente le taux de faux positifs et donc le nombre de personnes chez qui devra être réalisée une coloscopie (11, 17, 18). Bien que les ali- ments riches en peroxydase tels que les fruits, les légumes et la viande rouge puis- sent entraîner des faux positifs, une restriction alimentaire ne paraît pas nécessaire avant la réalisation du test et n’est donc pas recommandée (19). La vitamine C à forte dose peut inhiber la réaction du gaïac (20).
Dans le cadre du dépistage de masse organisé, la lecture des tests doit impérati- vement être centralisée afin d’augmenter la qualité des résultats et de minimiser les erreurs d’interprétation. Les centres de lecture doivent disposer d’un personnel formé dans un centre de référence, réaliser une double lecture concomitante par deux techniciens de laboratoire et effectuer un contrôle de qualité interne.
Remis et analysé gratuitement dans le cadre des programmes de dépistage orga- nisé, le test Hemoccult II® est également disponible en officine sans ordonnance mais n’est pas remboursé et sa lecture ne constitue pas un acte de biologie médicale.
Les autres tests au gaïac disponibles (hemo FEC®, Hemoccult Sensa®...) sont présentés dans un autre chapitre de cet ouvrage.
Diminution de la mortalité par cancer colorectal après dépistage de masse
Études cas témoins
Six études cas témoins ont été réalisées dans des populations où le dépistage avait été mis en place. Ces études permettent d’évaluer rétrospectivement l’efficacité théo- rique du dépistage en comparant l’histoire du dépistage des sujets décédés d’un can- cer colorectal à celle de témoins appariés pour le sexe, l’âge et le lieu de résidence.
Elles permettent d’estimer l’efficacité du dépistage dans des conditions idéales c’est- à-dire dans l’hypothèse d’un taux de participation de 100 %, ce qui n’est jamais le cas en pratique. Dans cinq études le test de dépistage était le test Hemoccult II® (21- 25), dans la sixième le test de dépistage était un test immunologique (26). Les ré- sultats suggèrent une diminution de 30 à 40 % du risque de décès par cancer colorectal en cas de dépistage (tableau I).
Études randomisées
Minnesota Colon Cancer Control Study
L’étude contrôlée réalisée dans le Minnesota a inclus 46 551 volontaires âgés de 50 à 80 ans au début de l’étude et randomisés en trois groupes : Hemoccult II® annuel, Hemoccult II® tous les deux ans et groupe témoin (18). Contrairement aux études
européennes décrites plus loin, il ne s’agissait pas d’une étude de population mais d’une étude faite chez des volontaires. Ceci explique que la participation ait été im- portante (90 % des sujets ont réalisé au moins un test de dépistage et 46 % ont par- ticipé à toutes les campagnes de dépistage) et que les résultats de cette étude ne soient pas extrapolables à une population générale non sélectionnée. Le test Hemoccult II®, lu après réhydratation, avait un taux de positivité élevé de 9,8 % et 38 % des sujets dépistés annuellement ont eu une coloscopie durant la période de l’étude, ce qui est largement supérieur aux valeurs attendues dans le cadre d’un dé- pistage de masse organisé. Après treize ans de suivi, il existait une réduction signi- ficative de 33 % de la mortalité par cancer colorectal chez les sujets dépistés annuellement par rapport aux témoins. Cette réduction n’était que de 6 %, non si- gnificative, en cas de dépistage biennal (18). Après dix-huit ans de suivi, la réduc- tion de mortalité était significative après dépistage annuel ou biennal (diminution de 33 % dans le groupe dépisté tous les ans et de 21 % dans le groupe dépisté tous les deux ans) (27).
Études européennes
Quatre études contrôlées de population réalisées en Europe ont évalué le dépistage de masse par Hemoccult II® (28-31). Le test Hemoccult II® était proposé à la moi- tié de la population, le reste de la population servant de témoin. Les principales ca- ractéristiques et les résultats de ces études sont présentés au tableau II.
L’étude suédoise (28) a inclus 63 308 sujets âgés de 60 à 64 ans. Le test de dé- pistage, envoyé par la poste, n’a été réalisé que deux fois avec un simple suivi en- suite et était lu après réhydratation partielle lors de la première campagne et Tableau I - Résultats des études cas témoins.
Proportion de sujets Odds-ratio Intervalle de ayant participé (risque de confiance au dépistage ( %) décès par cancer à 95 %
colorectal)
Cas Témoins
Hemoccult II®
Selby (21) 31,5 42,8 0,7 0,5-0,9
Wahrendorf (22)
– Hommes 13 14 0,9 0,6-1,7
– Femmes 16 29 0,4 0,3-0,7
Lazovich (23) 8,3 15,6 0,5 0,3-0,9
Zappa (24) 22,3 28,5 0,6 0,4-0,9
Faivre (25) 49,4 61,1 0,7 0,5-0,9
Test immunologique
Saito (26) 5,9 12,1 0,4 0,1-0,9
réhydratation complète lors la seconde. Pour ces raisons, l’intérêt de cette étude reste limité.
L’étude anglaise (29, 32) a évalué un dépistage par test biennal chez 152 850 per- sonnes (dont 2 599 ont été exclus de l’analyse) âgés de 45 à 74 ans. Le test était en- voyé par le médecin traitant et lu sans réhydratation. En cas de difficulté Tableau II - Résultats des études prospectives.
Minnesota Angleterre Suède Danemark France (37) (29, 32) (28) (30, 33, 34) (31)
Année de début 1975 1981 1982 1986 1988
Nombre de sujets 46 551 152 850 63 308 61 933 91 199
Âge 50-80 45-74 60-64 45-74 45-74
Répétition du test annuel et biennal biennal biennal biennal biennal
Suivi (an) 18 18 – 17 11
Nombre de campagnes – 6 2 9 6
Participation
– au moins 1 test 90 % 59,6 % 69 % 67 % 69,5 %
– 1recampagne 90 % 53,4 % 66 % 67 % 52,8 %
– campagnes
suivantes annuel : 46 % 38 % 62 % 43 % 53,8-58,3 % biennal : 60 %
Taux de positivité
– 1recampagne non réhydraté : 2,4 % 2,1 % 6,3 %
réhydraté : 9,8 % (partiellement 1,0 % 2,1 % réhydraté)
– autres campagnes 1,3 % 5,6 % 0,8-3,8 % 1,2-1,5 % (réhydraté)
VPP(1) non réhydraté : 5,6 11,9 4,7 5,2-18,7 11,5 réhydraté : 2,2
Réduction annuel : 0,87 0,88 0,84 0,84
mortalité(2)
Réduction 0,67 (0,51-0,83) (0,78-0,97) (0,71-1,03) (0,73-0,96) (0,71-0,99) mortalité chez
volontaires ou biennal : 0,73 ? 0,57 0,67
participants 0,79 (0,62-0,97) (0,57-0,90) (?) (0,56-0,81) au dépistage(2)
(1)VPP : valeur prédictive positive.
(2)Risque relatif de décès par cancer colorectal (intervalle de confiance à 95 %).
d’interprétation, un nouveau test était refait après restriction alimentaire. Les cam- pagnes de dépistage ont été interrompues en 1995 et les sujets, ayant participé à 3 à 6 campagnes en fonction de leur date d’inclusion dans l’étude, ont été suivis de- puis. Près de 60 % des personnes du groupe dépistage ont réalisé au moins un test et 38,2 % ont participé à l’ensemble des campagnes. Le taux de participation à la première campagne était de 53,4 %. Ce taux variait de 34 % chez les hommes âgés de 45 à 49 ans à 59 % chez les femmes âgées de 55 à 59 ans. Le taux de positivité des tests était de 2,1 % pour la première campagne et de 1,3 % ultérieurement avec une VPP de 11,9 pour le diagnostic de cancer. Les tumeurs étaient diagnostiquées plus précocement dans le groupe de patients dépistés, avec 20 % de tumeurs au stade Dukes A contre seulement 11 % dans le groupe des patients non dépistés (p < 0,001) et 46 % de tumeurs au stade Dukes C ou D contre 52 % (p < 0,01). Après un suivi médian de 7,8 ans, il existait une réduction significative de la mortalité par cancer colorectal de 15 % (Odds ratio 0,85, IC 95 % : 0,74-0,98, p = 0,023) pour les per- sonnes du groupe dépistage (29). Les résultats actualisés après un suivi médian de 11,7 ans montrent une réduction de la mortalité de 13 % dans le groupe dépistage et de 27 % pour les personnes ayant effectivement réalisé le dépistage (32). Les bénéfices du dépistage n’étaient pas différents en fonction du sexe ou du site tumoral.
L’étude danoise a également évalué un dépistage par test biennal, chez 61 933 su- jets âgés de 45 à 74 ans (30, 33). Le test était envoyé par la poste et lu sans réhy- dratation. Neuf campagnes de dépistage ont été réalisées entre 1985 et 2002 (34).
Le taux de participation à la première campagne était de 67 %. Au cours des diffé- rentes campagnes, le taux de positivité du test variait de 0,8 % à 3,8 % (1,0 % pour la première campagne et 1,4 % pour la neuvième). Le taux cumulé de coloscopies réalisées dans le groupe dépisté était de 5,3 % et 93,2 % des personnes avec un test Hemoccult II® positif ont eu au moins une coloscopie. Les bénéfices du dépistage n’étaient pas différents en fonction du sexe ou de l’âge. Les tumeurs étaient dia- gnostiquées plus précocement dans le groupe de patients dépistés avec 36 % de tu- meurs au stade Dukes A contre seulement 11 % dans le groupe des patients non dépistés. Il existait une réduction significative de la mortalité par cancer colorectal de 21 % après cinq campagnes (30), de 18 % après 13 ans de suivi et sept campagnes (33) et de 16 % après 17 ans de suivi et neuf campagnes (34). La diminution du bé- néfice s’explique probablement par la diminution du nombre de personnes ayant effectivement réalisé le dépistage (67 % lors de la première campagne contre 43 % dans la neuvième). La réduction du risque de décès par cancer colorectal était de 43 % chez les personnes ayant participé aux neuf campagnes (34).
Alors que dans les autres études européennes les sujets étaient randomisés sur une base individuelle entre les deux groupes, l’étude française, réalisée en Bourgogne, a comparé des personnes de zones géographiques voisines (cantons) (31). Un dépistage organisé par test biennal chez 91 199 personnes âgées de 45 à 74 ans a été évalué. Le test était lu sans réhydratation et la lecture centralisée. Les résultats présentés sont ceux obtenus après six campagnes et 11 ans de suivi. Le taux de participation à la première campagne était de 52,8 % et variait de 58,3 % à 53,8 % pour les campagnes ultérieures. Globalement, 69,5 % de la population invitée a
participé à au moins une campagne de dépistage et 38,1 % à cinq ou six campagnes.
Le taux de participation lorsque le test était directement remis par le médecin trai- tant était de 85,2 % pour la première campagne et de 91,0 % pour les campagnes ultérieures. Ces taux de participation étaient bien supérieurs à ceux observés lorsque le test était envoyé par la poste (33,7 % et 27,8 %, respectivement), confirmant le rôle essentiel du médecin traitant dans la réussite du dépistage organisé du cancer colorectal. Le taux de positivité des tests était de 2,1 % à la première campagne et de 1,2 % à 1,5 % pour les campagnes ultérieures. Le risque cumulé d’avoir un test positif après six campagnes était de 4,1 % et le taux cumulé de coloscopies réalisées de 3,7 %. Parmi les sujets ayant un test positif, 13 % n’ont pas réalisé d’exploration complémentaire à visée diagnostique et un cancer colorectal a secondairement été diagnostiqué chez 4,5 % d’entre eux. En moyenne, la VPP du test Hemoccult II®
était dans cette étude de 11,5 pour le diagnostic d’un cancer colorectal, 16,8 pour le diagnostic d’un gros adénome et de 11,4 pour le diagnostic d’un adénome infra- centimétrique. Comme cela a été observé dans d’autres études, les cancers colorec- taux étaient diagnostiqués plus précocement en cas de dépistage : 42 % de tumeur de stade I contre 17 % chez les patients n’ayant pas réalisé le dépistage et 24 % chez les patients du groupe contrôle. Pour les tumeurs de stade IV, ces taux étaient res- pectivement de 12 %, 27 % et 27 %. Le pronostic était meilleur en cas de cancer co- lorectal dépisté. La mortalité par cancer colorectal était significativement réduite de 16 % pour les sujets du groupe dépistage par rapport aux sujets du groupe contrôle.
Cette réduction était de 33 % pour les sujets ayant effectivement réalisé le dépistage au moins une fois.
Les résultats à 13 ans de l’étude danoise suggèrent que le dépistage par Hemoccult II® serait plus efficace pour prévenir les décès par cancer proximal (avant le sigmoïde : OR = 0,72, IC 95 % : 0,55-0,95) que par cancer distal (sigmoïde et rec- tum : OR = 0,92, IC 95 % : 0,76-1,12, p = 0,04), ce qui fait suggérer aux auteurs qu’un dépistage par recherche de saignement occulte dans les selles couplé à une coloscopie courte pourrait être la méthode optimale (33). Ces résultats n’étaient toutefois pas observés dans l’essai anglais où il existait un ratio de mortalité proche pour les cancers proximaux par rapport aux cancers distaux : 0,84 (IC 95 % : 0,70- 1,01) et 0,88 (IC 95 % : 0,76-1,01), respectivement (32).
Une méta-analyse incluant ces études a été publiée (35, 36). L’analyse poolée montrent une réduction de 16 % (OR = 0,84, IC 95 % : 0,77-0,93) du risque de dé- cès par cancer colorectal en cas de dépistage. La réduction du risque est de 23 % (OR = 0,77, IC 95 % : 0,57-0,89) chez les sujets ayant effectivement réalisé le dé- pistage.
Diminution de l’incidence du cancer colorectal après dépistage
Une diminution de l’incidence des cancers colorectaux de 20 % et 17 % dans les groupes ayant bénéficié du dépistage annuel ou biennal a été observée après 18 ans de suivi dans l’essai américain où la lecture du test se faisait après réhydratation (37). Ce résultat est important puisqu’il suggère que la recherche annuelle ou biennale d’un saignement occulte dans les selles permet à la fois de diminuer la
mortalité par cancer colorectal par une détection plus précoce des cancers mais aussi de diminuer l’incidence par la détection et la résection des adénomes (38). La sensibilité de l’Hemoccult II® pour la détection des adénomes est cependant moins importante lorsque la lecture se fait sans réhydratation et il n’a pas (encore ?) été observé de diminution de l’incidence des cancers colorectaux dans les autres études (31, 32, 34).
Organisation du dépistage
L’efficacité du dépistage par la recherche d’un saignement occulte dans les selles par le test Hemoccult II® a donc été démontrée par plusieurs essais randomisés. Ce test permet de dépister environ 50 à 60 % des cancers et 20 à 30 % des adénomes de plus de 1 cm. Sa réalisation tous les deux ans, suivie d’une coloscopie en cas de po- sitivité, a permis de diminuer la mortalité de 15 % à 18 %.
Cette efficacité théorique du dépistage ne pourra toutefois être reproduite au sein de la population que si certains critères indispensables sont réunis :
– au minimum 50 % de la population concernée doit participer au dépistage ; – le test doit être réalisé dans des conditions satisfaisantes avec, en particulier, une
lecture sans réhydratation et centralisée ;
– chaque test positif doit être suivi d’une coloscopie.
Pour cela, il est impératif que le dépistage soit parfaitement organisé, dispose des moyens nécessaires et fasse l’objet d’une évaluation (38). De nombreux exemples, en particulier l’échec du programme de dépistage allemand, indiquent qu’un programme de dépistage mal organisé peut avoir une efficacité quasi nulle avec de nombreux effets délétères. L’organisation et la mise en place d’un dépistage de masse national en France sont présentées dans le chapitre suivant de cet ouvrage.
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