Tecnologie Analitiche di Processo (PAT)
e Qualità per Progettazione (QbD).
School of Industrial and Information Engineering Course 096125 (095857)
Introduction to Green and Sustainable Chemistry
Prof. Attilio Citterio
Dipartimento CMIC “Giulio Natta”
https://iscamapweb.chem.polimi.it/citterio/it/education/course-topics/
Strumenti Avanzati nello Sviluppo e Produzione.
SVILUPPO
• Valutazione del Rischio
• Progettazione d'Esperimenti
• Strumenti di Modellazione
• Metodi di Ampliamento di Scala
• Miniaturizzazione
• Tecnologia Analitica di Processo
PRODUZIONE
• Lean 6 Sigma
• Visual Stream Mapping
• Failure Mode and Effect Analysis (FMEA)
• Analisi Multivariata
• 8D
• Qualità per Progettazione
• OEE
2
Guida alla PAT (Process Analytical Technology).
• Pubblicata nel Settembre 2004
Process control through new technologies, focus on
manufacturing science
• Principi scientifici e mezzi per supportare l’innovazione
– Strumenti della PAT
– Comprensione del Processo – Approccio Basato sul Rischio – Approccio Integrato
• Strategia per l’implementazione regolatoria finalizzata a favorire l’innovazione
– approccio del Team PAT alla Revisione e Controllo
– formazione e certificazione
congiunte dello staff FDA, EMEA
Cos’è la PAT?
Tecnologia Analitica di Processo.
Un sistema per:
progettare, analizzare e controllare i processi di produzione, basati su misure continue nel tempo (cioè, durante le fasi del
processo) di attributi critici di qualità e di prestazione di materie prime, intermedi e processi, al fine di assicurare una Qualità
Accettabile del prodotto finale al completamento del processo.
“L’analitica“ include:
analisi chimiche, fisiche, microbiologiche, matematiche e analisi di rischio
condotte in modo integrato
Qualità per progettazione (QbD): approccio per garantire l'accettabilità della qualità del prodotto finale al termine del processo industriale.
http://www.fda.gov/cder/OPS/PAT.htm#scienceboard
http://www.fda.gov/cder/OPS/PAT.htm
Cos'è QbD?
Qualità per Progettazione (Quality by Design).
• Le specifiche di prodotto sono basate su un’approfondita comprensione di come la formulazione e i fattori di
processo impattano sulle prestazioni del prodotto
• Ciò fornisce un contesto per un’assicurazione continua della qualità “in tempo reale" e miglioramenti continui.
• “La qualità non si può verificare nei prodotti;
deve essere costruita con la progettazione”
• La qualità e le prestazioni dei prodotti richiedono
un’efficace progettazione dei processi di produzione
QbD e PAT.
• Sviluppo del Processo
Monitoraggio del processo per svilupparne una comprensione meccanicistica
Costruzione di modelli e correlazioni per migliorare la comprensione del processo
Stabilire lo spazio di progettazione.
• Produzione
Controllo del processo per assicurare operazioni robuste e riproducibili
Operazioni più flessibili tramite controlli di processo
Consegne in tempo reale.
• Miglioramento Continuo
Registrazione e analisi dei dati storici
Controllo statistico del processo per l'identificazione precoce dei potenziali problemi.
Perché la PAT e QbD?
FDA – EMEA e Ricadute sulla Salute Pubblica.
• Un accresciuto peso sulle risorse di FDA e EMEA:
• ~ 4,000 supplementi di produzione ogni anno
• Non in grado di effettuare le richieste di statuto di ispezioni biennali GMP
• Verifiche inferiori per industrie non nazionali.
• Implicazioni di costo per l’industria da:
• Bassa efficienza di produzione e scarsa qualità.
I prodotti farmaceutici US e EU sono di alta qualità, MA:
• Aumento tendenziale delle problematiche connesse alla produzione
• Richiami - 176 nel 1998 saliti a 900 nel 2010
• Perdita di disponibilità di farmaci essenziali
• Disservizi nelle attività produttive
• Impatto negativo sull’approvazione di nuovi farmaci.
Un efficiente sviluppo e produzione di farmaci sono componenti vitali della “Via Critica” che porta a un efficiente sistema di salute pubblica.
PAT = Comprensione del Processo.
L’obiettivo della PAT è quello di
aumentare la comprensione e il controllo del processo di produzione:
La qualità non si può testare nei prodotti;
deve essere intrinseca e deve essere progettata.
• Un processo è ben compreso quando:
Tutte le fonti critiche di variabilità sono identificate e spiegate
La variabilità è gestita dal processo
Gli attributi di qualità del prodotto si possono accuratamente e affidabilmente predire
• Predizioni accurate e affidabili riflettono la comprensione del processo
• La comprensione del processo è
inversamente proporzionale al rischio.
Struttura della PAT: Comprensione del Processo.
• Focalizzarsi sulla comprensione del processo può ridurre il peso della validazione
Fornendo più opzioni per giustificare e qualificare i sistemi intesi a monitorare e controllare gli attributi biologici, fisici, e/o chimici di materiali e processi
• Tempi di accesso al mercato
• Miglioramento della catena d’approvvigionamento
• Il trasferimento dei metodi di laboratorio a metodi su-, in-, o alla- linea può non essere necessariamente PAT
Si devono prendere in considerazione tutti i documenti di guida normativa esistenti e gli approcci compendiali sulla validazione dei metodi analitici.
Comprensione del Processo.
PROGETTAZIONE, PREVEDIBILITA', CAPACITA' COMPRENSIONE DEL PROCESSO
Uso voluto 1° Principi di Modellizzazione
Ottimizzazione Miglioramento
Continuo CAPA Rischio basato
sulla valutazione normativa
DISCIPLINA Epidemiologia Ing. Farm.
Clinica Clin. Farm.
Farm/Toss.
Farmaceutica Chimica
Biologia
ORGANIZZAZIONE Tecniche di mercato
Tecnologia dell’Informazione Assicurazione di Qualità
Produzione Normative Sviluppo Scoperta
TEMPO TIACC Generico AER/rispetto Approvazione Fase III
Fase II Fase I Scoperta
Analizzatori di Processo per Applicazioni PAT : In linea / sulla linea / alla linea / fuori linea.
Strumenti Spettroscopici
IR (infrarosso) NIR (Vicino Infrarosso
Raman
UV/Vis (Ultravioletto/visibile) Acustica attiva
NMR (Risonanza Magnetica Nucleare)
EPR (Risonanza Paramagnetica Elettron.)
Colorimetria Fluorescenza
MS (Spettrometria di Massa) XRF (Fluorescenza
a raggi X)
Strumenti Alternativi
TE (Effusività Termica) Conduttanza/Resistenza
Acustica Passiva
TOC (Carbonio Org. Totale) Visione/Imaging
RMM (Metodi Microbiologici Rapidi)
Strumenti Ifenati
GC (Gas Cromatografia) IC (Cromatografia Ionica) HPLC (Cromatografia Liquida
ad Alte Prestazioni) FIA (Analisi per Iniezione
di Flusso)
Applicazione della chemiometria alla progettazione e analisi dei dati raccolti
PAT e il “Cammino Critico” dei Farmaci.
Lavorare in Tre Dimensioni sul Cammino Critico
Ricerca fondamen-
tale
Progettaz.
Prototipo o Scoperta
Sviluppo
Preclinico Sviluppo Clinico
Dati FDA / Approvaz.
e Lancio Preparati
Scelta materiali Relazione Struttura -
Attività
Testi in vivo e su animali
Test sull’uomo
e animali
Sicurezza seguito Sicurezza
Dimensioni
Supporti Medici
Industria- lizzazione
Valutazione di modelli In Vitro e su
Computer
Modelli in vivo e su animali
Valutazione Efficacia sull’uomo
Progettazione Fisica
Caratterizzaz.
Produzione scala-ridotta
Produzione Ampliamento di scala
Specifiche Ridefinite
Produzione di massa
“Tabella PAT” Processi e Punti da Decidere.
Materie prime Fermentazione
Ultrafiltrazione/Diafiltrazione Cromatografia
Trattamento proteolitico Reazioni di Coniugazione Formulazione
Liofilizzazione
Mescolamento, amalgama Pastigliaggio
Controlli di conformità
Alimentazione fermentatore Recupero prodotti fermentatore Quando fermare la diafiltrazione Equilibrazione colonne
Inizio/fine raccolta frazioni Fine reazione
Fine liofilizzazione Fine mescolamento Spessore rivestimento
Processi Biotecnologici Composti di Procedure ad Unità Consecutive con Stadi di Dimensioni Obbligate.
BDS
Parametri di Controllo in Fermentazioni.
• O2, CO2, pH, temperatura
• Composizione nutrienti, tempi di alimentazione, mezzo di base contro additivi
• Massa di cellule, numero di cellule
• Titolo del prodotto:
Secreto o no!!
Da biotecnologia industriale
• Carenza nutrienti, accumulo di prodotti di scarto, carico biologico generale
• Contaminanti, sterilità:
Microbica, virale
Le Attuali Procedure di Densità di Inseminazione Portano a Variabilità e Potenziali Deviazioni di Processo.
Stato attuale*
* Dati simulati
---lag due to xfer ops.---
N-1
VCD
+/-
t1
Ginoc
Vtransfer t2
e1
VCD
N
+/-
VCDtarget
e2
Strategia PAT per l’Ottimizzazione della Densità di Inseminazione.
• Usare tecnologie a campionatore della densità cellulare per misurare la densità cellulare in N-1 e N bioreattori
• Usare campioni per misurare la densità di produzione delle cellule, centrando la densità target per conferma mediante una lettura on-line di densità cellulare (è richiesta una tecnica robusta)
• Confrontare i risultati con quelli stimati (tramite modelli empirici) di densità cellulare a N-1 e N e con conteggi fuori linea
• Costruire un modello predittivo per stimare la migliore densità
cellulare, per confronto con i valori del campione di densità cellulare.
Usare le stime se il modello predice cattive letture del campione.
Sviluppo Struttura della PAT per Controllare Meglio la Densità di Inseminazione: Opzione 1.
N-1
VCD
+/-
t1
Ginoc
Vtransfer t2
e1
VCD
N +/- e2
VCDest
VCDtarget
. . . . . . . . .
VCD_est_A
. . . . . . . . . .
VCD_N_est
( probeN1, [ 1N1], N 1, Nmed, probeN)
est f VCD VCD t V V VCD
VCD
VCDprobe
VCDprobe
min e2
VCDest
Sviluppo Struttura della PAT per Controllare Meglio la Densità di Inseminazione: Opzione 2.
N-1
VCD
+/-
t1
Ginoc
Vtransfer t2
e1
VCD
N +/- e2
VCDprobe VCDest
VCDtarget
VCDprobe
% Dissolved O2
Time
. . . . . . . . .
VCD_est_A
. . . . . . . . . .
VCD_N_est
min e2
VCDest
( probeN1, [ 1N1], N1, N1, met, Nmed, probeN, N)
est f VCD VCDt DO V x V VCD DO
VCD xmet
Time
Met. Response 1
Time
Met. Response 2
Time
Met. Response 3
Time
Met. Response 4
Daily Metabolic Responses of N-1Bioreactor
xmet
dO2 probe dO2 probe
Il Controllo della Densità di Inseminazione Riduce la Variabilità del Titolo e le Deviazioni di Processo.
PAT Stato 2*: Obiettivo Controllato e Migliorato
* Dati simulati
PAT Stato 1*: Ridotta Varianza
N-1
VCD
+/-
t1
Ginoc
Vtransfer t2
e1
VCD
N +/-
e2
VCDprobe VCDest
VCDtarget
VCDprobe
xmet
dO2 probe dO2 probe
Considerazioni per il Campione di Densità Includono
l’Acquisizione Robusta di Dati e la Sincronizzazione dei DCS.
DAQ
(finite storage)
Laptop
Probe signal
DCS
sync sync
Auto sync Manual sync
N-1
LI
AI CI
Future DCS Connection
• Recupero manuale dei dati e sincronizzazione nel
corso di Prove Test di Ingegnerizzazione.
• Sono testati il Rapporto Segnale-Rumore e i
requisiti di oscillazione
• Se il box DAQ ha capacità di stoccaggio finita si
richiede il recupero periodico dei dati
• La connessione al DCS sarà stabilita a valle delle prove test.
I Campionatori On-line di Densità Cellulare sono Testati per Robustezza, Sensibilità e Sterilità.
• Studi su scala laboratorio sono condotti nel corso delle verifiche iniziali
• verifiche su scala di Produzione si effettuano nelle sequenza di espansione della scala
• I risultati di entrambi gli studi se molto promettenti aiutano a scegliere il tipo di sensore e la tecnologia da acquisire.
Spettroscopia NIR di Processo (come strumento PAT).
Uscita processo
Temperat ure, pH, pO2 pressure
Prodotto M
Alim. Processo
Spettroscopia NIR
Misure in situ
(asta sterilizzabile) • Volume di lavoro di 4
• Controlli DO, pH, T
Fonte: SIEMENS
Micro Gas Cromatografo (GC)
Sono in commercio micro GC da 15 cm per analisi ripetitive e di limitata complessità. Es. il micro GC C2V-200 è progettato per veloci ed affidabili analisi di gas, sia in laboratorio che in-linea.
La tecnologia a micro chip
integrata si combina con colonne capillari GC, fornendo alte
prestazioni a costi ridotti.
Contenuti i consumi di gas e la necessità di manutenzioni.
Le cartucce interscambiabili delle colonne, con zone di
riscaldamento integrate, rendono l’istallazione e le modifiche facili.
Preconcentratore/
Desorb. Termico
Colonna GC da un Metro
Rivel.
4 SAW
Determinazione del Contenuto d’Acqua.
Verifica al 100 %
AOTF
Acqua X %
cattivo buono
‚CATTIVO‘
‚BUONO'
Visualizzazione Chimica per NIR: Rivelazione veloce e non distruttiva di contraffazioni.
millimetri
millimetri
millimetri
0 10 20 30 40 50 60 70 80
0 5 10 15 20 25 30
0 10 20 30 40 50 60 70 80
0 5 10 15 20 25 30
immagine NIR di pastiglie contraffatte
Originale Contraffatto
Un Approccio “Innovativo”.
Immagine nel Visibile Immagine nel NIR
Principio attivo puro
Eccipiente Puro
Pastiglia ideale
• “Nuova Tecnologia” nel Processo di Produzione
• Analisi di ogni pastiglia
Controllo di Reazioni Chimiche via NIR:
Vantaggi tripli con analitica in-linea.
• Riduce la presenza in laboratorio di notte e nei fine settimana
• Riduce il ciclo temporale con analitica on-line (non si perde tempo fino
all’arrivo del risultato)
• Comprensione del processo (riduzione dei tempi di reazione e/o distillazione) Registrare spettri NIR online nella miscela di reazione; analizzare gli spettri con curve di risoluzione
multivariata; plottare i dati di controllo.
50 100 150 200 250
-0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3
Ammina TBP o
intermedio
Elaborazione di Masse di Dati in Pratica Cosa è Necessario?
• Disponibilità di dati storici o raccolte di dati
• Domande ben formulate da esperti di processo
• Ausili per l’elaborazione dati
• Sforzo di gruppo implicante Produzione / QC / QA / Sviluppo / …
• Supporto da parte della direzione
• Software ben sviluppati ed affidabili per l'elaborazione un elevato numero di dati, estraendo efficacemente solo
quelli significativi o di interesse.
Specifiche materie prime
in ingresso.
Rilevanti per le
“peculiarità del processo”
Attributi delle materie in ingresso usati per predire/aggiustare i parametri ottimali di processo
nei limiti stabiliti (limiti più flessibili)
PAT PAT
PAT PCCP
CM LT IT
Valutazione diretta o inferenziale della qualità
e delle prestazioni (alla/sulla-linea) Controllo dei punti critici di controllo
di processo (PCCP).
Intervalli di fine processo (PEP) basati su attributi di “prestazioni”.
PEP’s
Strumenti di Chemometria (CM) e IT per il controllo e le Decisioni in “tempo reale”
Alla-linea
In/Su-Linea Strumenti Chimici
di Analitica di Processo Laboratorio
o altri test LT
Sviluppo/Ottimizzazione/Miglioramento continuo (DOE, ottimizzazione evolutiva, efficienza migliorata)
Approccio multivariato ai sistemi Classificazione Del Rischio e
Strategie di Mitigazione
Fonte: ACPS, Process Analytical Technologies (PAT) Sub-Committee Report: T. Layloff, Ph.D
Struttura Concettuale della PAT.
Esempio di PAT.
Forza Purezza Quality
Identità Potenza
Failure
Causa Mode Effetto Ishikawa
Potential
Failure Mode and Effects Analysis (Design FMEA) __ System
__ Subsystem __ Component Model Year/Vehicle(s):
Core Team: Design Responsibility
Key Date:
FMEA Number:
Page 1 or 1 Prepared by: Lee Dawson FMEA Date (Orig.):
Item
Function Potential
Failure Mode
Potential Effect(s) of
Failure
Potential Cause(s)/
Mechanism(s) Of Failure
Current Design Controls Prevention
Current Design Controls Detection
Recommended Action(s)
Responsibility
& Target Completion
Date Actions
Taken Action Results S
E V C L A S S
O C C U R
D E T E C R.
P.
N.
S E V O C C D E T R.
P.
N.
Potential
Failure Mode and Effects Analysis (Design FMEA) __ System
__ Subsystem __ Component Model Year/Vehicle(s):
Core Team: Design Responsibility
Key Date:
FMEA Number:
Page 1 or 1 Prepared by: Lee Dawson FMEA Date (Orig.):
Item
Function Potential
Failure Mode
Potential Effect(s) of
Failure
Potential Cause(s)/
Mechanism(s) Of Failure
Current Design Controls Prevention
Current Design Controls Detection
Recommended Action(s)
Responsibility
& Target Completion
Date Actions
Taken Action Results S
E V C L A S S
O C C U R
D E T E C R.
P.
N.
S E V O C C D E T R.
P.
N.
FMECA
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Quantity
A. Very High B. High C. Moderate D. Low E. Remote
I. Catastrophic II. Critical
III. Marginal IV. Minor
Probability of Occurance
Severity
Matrice delle Criticità
DOE
Analisi Multivariata
SPC Materie
prime Erogazione Granulazione Essiccazione Macinatura Setacciatura Pastigliatura Rivestimento
Tecnologia Analitica di Processo per Processi Chimici.
NIR portatile
Materie prime identificazione e qualificazione
Fotometria UV Rifrattometria Concentrazione e determinazione del punto finale
FBRM
Dinamica della crescita di cristalli
Cristallizzazione
Essicazione
Spettroscopia Raman e FT-IR Concentrazione e conversione polimorfo
Spettroscopia NIR Fine essicazione e carat- terizzazione stato solido Purificazione
Reazione Erogatore
di materie prime
Spettroscopia FT-IR Conversione di Reazioni e formazione di polimorfi Spettroscopia Raman
Conversion di Reazioni e Formazione di polimorfi
FDA Regulatory and Compliance Symposium
I Sistemi di Attuazione Orchestrano la Produzione.
Macchine Linea Impianto Azienda
Controls
Parametri
Data Readings Stato
People
Reperibilità
Stato di Lavoro
Stato di Produzione
ERP
Definizioni Dati Prodotto e Processo definizioni dati
per Prodotto e Processo
Ordini di Produzione Execution System
Settaggi Equipment
PLM/EDM
Manufacturing Process
Definizioni dati per Prodotto e processo Tracciabilità
Inventory
Lista da cu scegliere Consumi
PACPCCP CM
IT PEP’s
PAT
Controlli Strumentazioni Sistemi
d’esecuzione
Personale
Inventario
Processo di Produzione
Controlli del Processo Regolatorio Esistente.
34
Initiare Azioni di Contenimento
Iniziare Analisi Cause base
Iniziare Processo
CAPA
Richiesta di Piano CAPA
Revisione Piano CAPA
Plano CAPA Approvato?
Iniziare L’implementazione
Migliorare
&
Firmare Verificare
Efficacia Chiudere CAPA
PROCEDURA NORMATIVE
Cliente
Informatore
Sis. CRM Attivazione carte, notifica alle parti
appropriate Complaint Submission Process
Lettera di Ringraziamenti al Fornitore
Issue a CAPA to Plant
Rivedere Curare/
Chiudere
Richiesta normativa ( come MDR a 30 giorni MDR a 5 giorni, Riassunto) Processo del Coordinatore di Problemi
Coordinatore dei problemi
Coordinatore di Affidabilità dell’Impianto Lettera di fine lavori
al Cliente
SOP
POLITICA DEL GRUPPO
Qualità per Progettazione
(Quality by Design - QbD).
School of Industrial and Information Engineering Course 096125 (095857)
Introduction to Green and Sustainable Chemistry
Prof. Attilio Citterio
Dipartimento CMIC “Giulio Natta”
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L’Importanza della Progettazione.
• Combinazione multidimensionale e interazione di variabili in ingresso e parametri di processo che sono stati
dimostrati fornire una garanzia di qualità
• Operare nei limiti dei parametri progettati produrrà un prodotto che soddisfa gli attributi di qualità programmati
• Lavorare all’interno dei parametri di progetto non è considerato una modifica da riportare nei dossier.
• Discostarsi dallo spazio di progettazione è considerato una variazione – soggetta ad approvazione normativa.
Processi Validati di Oggi e Processi di Domani Controllati e Monitorati.
Validated Process Input A
Input B
Input C
Quality Output Variable Inputs Fixed Process Fixed Output
Controlled and Monitored
Process Input A
Input B
Input C
Quality Output Variable Inputs Variable Process Fixed Output
Oggi Domani
PAT e Monitoraggio e Controllo di Processo.
Ingresso A
Ingesso B
Ingresso C
Qualità in Uscita
Processo controllato
e monitorato
Strumenti PAT QA
Variabile ing. Variabile Proc. Uscita Fissa
Le Promesse della QbD ….
Fonti potenziali di profitto incrementale da QbD USD miliardi
Riduzione del COGS & spese capitale
Svil. Tecn.
Produttività
Migliore qualità – Minori rischi
Aumento vendite
Totale
15-25
4-5
0-2
0-4
24-35
Vantaggi dalla QbD
• «Minor COGS
tramite…. maggior
affidabilità della catena di approvvigionamento e processabilità
• «Ridotto il costo per lo sviluppo tramite la QbD»
• I siti produttivi dotati di prodotti QbD hanno il 30% in meno di addetti e di costo»
Ciclo lav., resa e
miglioramento qualità Uso di tecniche QbD nello sviluppo prodotto Ridotto rischio di
non rispetto normative Miglior lancio e
miglior proget. prodotto
Evoluzione delle Linee Guida …
Riassunto Linee Guida ICH.
• ICH Q8(R2) Sviluppo Farmaceutico
Fornisce informazioni su come presentare le conoscenze acquisite nell’applicare gli approcci scientifici e la gestione del rischio di qualità nello sviluppo e produzione di un prodotto.
• ICH Q9 Gestione del Rischio di Qualità
Fornisce informazioni sugli approcci sistematici alla gestione del rischio di qualità.
• ICH Q10 Sistema di Qualità Farmaceutico
Stabilisce un nuovo modello tripartito ICH per un efficace sistema di gestione della qualità per l’industria farmaceutica. Il modello è indicato come il sistema di qualità farmaceutico (PQS).
• ICH Q11 Sviluppo e Produzione di Sostanze Farmaceutiche
Si applica a molecole piccole e grandi ed è centrato sui criteri di sviluppo affidabile di un prodotto farmaceutico fino allo stadio produttivo industriale basato sul concetto di rischio e spazio di progettazione.
Approccio QbD.
Quali Attributi?
• Elaborare decisioni consensuali
dall’esperienza precedente con le operazioni unitarie.
• Elaborare lo stato attuale delle conoscenze
• Focalizzarsi sul parere dei clienti e venditore di API
Quali Parametri
• Matrice Causa ed Effetti con gli “Effetti” focalizzati su KQA
• Sfruttare l’esperienza pregressa sulle
operazioni unitarie
• Tracciare lo stato attuale delle conoscenze
Vitale Pochi Y: Attributi di Qualità Critici e Chiave
Vitale Pochi X: Parametri di Processo Critici e Chiave Molti Y
Attributi di Qualità
Molti X
Parametri di Processo
Il Processo QbD sa essere più Flessibile e
Capitalizza su Differenti Strategie di Controllo.
Ingresso Processo Prodotto
Test fissi (variabilità sconosciuta)
& respinto
Variabilità compresa
Apprendere – adattivo
alla variabilità
Fisso in intervalli unii variati
Variabile – test e respinto
Riproducibile – minima variabilità
Azione
retroazione Azione
retroazione
Classico
QbD
IPC
Test &
respinto
Verifica Continua di Qualità
Adattivo, i processi di apprendimento funzionano solo con una
Approccio QbD.
Profilo di Qualità del Prodotto Target (QTPP)
Un riassunto prospettico delle caratteristiche di qualità di un prodotto
farmaceutico che idealmente sarà ottenuto per raggiungere la qualità desiderata, tenendo in considerazione sicurezza ed efficacia del prodotto.
Attributi Critici di Qualità (CQA) Una proprietà fisica, chimica, biologica o microbiologica o una caratteristica che deve stare all'interno di un adeguato limite,
intervallo o avere una data distribuzione per assicurare la qualità desiderata del prodotto Parametro Critico di
Processo (CPP)
Un parametro di processo la cui variabilità ha un
impatto su un attributo di qualità critico e perciò deve essere monitorato o controllato per assicurare che il processo produca la qualità desiderata.
Rouiller Y. et al., EJPB 2012
Spazio di progettazione
Conoscenza del processo Produzione
Prove Cliniche
Gestione Rischio-Qualità
Parametri di processo
critici
Strategia di controllo Attributi
di qualità critici
Strumenti QbD per lo Sviluppo di Sintesi e di Analisi dei Prodotti Farmaceutici.
Stadi Sviluppo sintetico (QbD) Sviluppo analitico (AQbD)
1 Identificazione QTPP Identificazione ATP
2 Identificazione CQA/CMA, Valut. Rischio Identificazione CQA, Valut. Rischio Iniziale 3 Definizione spazio di proget. prodotto
Definizione spazio di proget. processo
Ottimizzazione del Metodo e sviluppo con DoE
4 Raffinare spazio di proget. prodotto MODR
5 Strategia di controllo con Valutaz. Rischio Strategia di controllo con Valutaz. Rischio
6 Validazione Processo Validazione del metodo AQbD
7 Monitoraggio continuo del processo Monitoraggio continuo del metodo Acronimi:
QbD (Quality by Design)
QTPP (Quality Target Product Profile ) AQbD (Assessment Quality by Design) ATP (Analytical Target Profile)
CQA (Critical Quality Attribute) CMA (Critical Material Attributes)
MODR (Method Operable Design Region)
Sviluppo di Metodi Analitici e Sintetici per API Seguendo l'Approccio QbD.
Approccio Tradizionale Approccio AQbD Informazioni sulla via sintetica
Analisi letteratura e obiettivi
Ottimizzazione e Sviluppo del Metodo
Fissare la preparazione campione e condizioni cromatografiche
Finalizzazione Sviluppo Metodo
Pre-validazione
Validazione del Metodo
Trasferimento Metodo e an. routine
Informazioni sulla via sintetica
Analisi Letteratura, identificazione ATP, e valutazione del rischio iniziale
Identificazione CQA, valutazione Rischio
Ottimizzazione Metodo e Sviluppo con DoE
MODR e valutazione Rischio
Strategia di Controllo e valutazione Rischio
Validazione del Metodo AQbD
CMM (Continuous Method Monitoring) Approccio Tradizionale e AQbD per lo sviluppo del metodo analitico
Attività R&D Sintetica Sviluppo sintetico di API via QbD
Inizio Progetto
Via sintetica teorica proposta
Via sintetica praticamente eseguita
Definito il numero di stadi inclusi i sotto-prodotti e materiali necessari
Definita la via sintetica finale
Esecuzione di batch pilota
Commercializzazione Prodotto QTPP
CQA, CMA, Val. Rischio
Spazio Progettazione (prodotto/processo)
Strategia di controllo
Qualificazione Processo e prodotto
Esecuzione di batch pilota
Monitor.
continuo processo
Visione d’insieme.
ROI / TCO Soddisfacimento cliente
Impatto finanziario
Protezione IP
Comprensione Processo (QbD)
Facile da migliorare Collaborazione R&D
Processi integrati
Supporto regolatorio
Sviluppo Gestione
Produzione
QbD, DoE e Miglioramento Continuo.
Progettazione Sperimentale
Spazio di progettazione Spazio di controllo
Quality by Design.
PD Convenzionale Quality by Design (ideale)
Prevalente approccio empirico Approccio sistematico Qualità assicurata da verifiche
fine-prodotto e ricontrolli
Qualità assicurata da ben compresi prodotto e processo, spostando i controlli a monte senza rimandare a verifiche a fine-prodotto per quanto possibile
Il processo è fisso, annullando le modifiche
Il processo è flessibile nell’ambito dello spazio di progettazione, consentendo miglioramenti continui
Focalizzato sulla riproducibilità del processo – spesso evitando o ignorando la variabilità
Focalizzato su robustezza di formulazione e processo – comprensione e controllo della variabilità
IPC limitata e semplice Supporti PAT estesi sostituiscono la necessità di verifiche di fine prodotto
A
zioni Correttive e Preventive (CAPA).
• Correttive = correggere le non conformità esistenti
• Preventive = potenziale ricorso di non conformità
Azioni coinvolte:
Identificare le fonti di problemi/non conformità
• Andamenti sfavorevoli
Prioritizzare in base al rischio
Piani di azione definiti
Implementazioni tempestive
Efficacia di misure e documentazione
Revisione da parte della Dirigenza
Spazio di Progetto (“Design Space”).
La combinazione e l'interazione multidimensionale delle variabili in
ingresso (cioè, gli attributi dei materiali) e i parametri di processo che si sono dimostrati fornire garanzie di qualità.
Lavorare all’interno dello spazio di progetto non si considera un cambiamento.
Spostarsi fuori dallo spazio di progetto è invece considerata un
cambiamento e dovrebbe iniziare un processo di modifica normativa di post approvazione.
Lo spazio di progetto è proposto dal soggetto richiedente ed è soggetto alla valutazione normativa e all’approvazione.
Lo Spazio di Progetto è la Chiave della Comprensione del Processo
Comprendere il Processo è la chiave della Gestione Rischio Qualità
QRM è la base per qualsiasi Strategia di Controllo.
Esempio di Spazio di Progetto – Descrizione Grafica.
Conoscenza di fallimenti dovuti a particelle fini
2.0%
1.5%
18.5%
Conoscenza di fallimenti dovuti a degradazione Regioni di incertezza
17.5%
Traiettorie descriventi i confini dello spazio di progetto dove la qualità del prodotto è garantita.
% H2O
Tempo si essiccazione
“descrizione grafica dello spazio di progetto per l’operazione di anidrificazione per esempio nella produzione di pastiglie di cloridrati"
QbD Basata su Scienza e Rischio.
Profilo Target (qualità, sicurezza,
efficacia)
Definizione CQA (attributi critici di qualità)
Valutazione del Rischio (elenco parametri di
processo)
Sviluppo Processo (statistica, meccanicistica)
Spazio di Progetto & NOR (fattibile & preferibile)
Valutazione del Rischio II (processo FMEA) Riduzione Rischio
(limiti, validazione metodi) Analisi delle Criticità Verifiche di Qualità
(analisi statistica e storica)
Processo Industriale (conformità e controlli in
linea)
Implementazione PAT
Strategia PAT
Il Processo di Gestione del Rischio Qualità.
Analisi del Rischio Identificaz. Rischio
Valutazione Rischio
Riduzione Rischio Accettaz. Rischio
Valut. Rischio
Controllo Rischio
Rianalisi Rischio
Rianalisi Eventi
Comunicazione sul Rischio
Risultati del Processo di Gestione del Rischio Qualità
Iniziare il Processo di Gestione Rischio Qualità
inaccettabile
Strumenti gestione del Rischio
Processo Causa e Effetto.
Fattori d’impianto
Contentuto d’acqua Essiccazione
Macinazione
Materie prime compressa
Operatore Temp/RH
Precompressione Princ. compressione Velocità alimentazione
Velocità pressa Profondita di Penetrazione
Temp RH Flusso aria
Ciclo Shock
Sustanza attiva
P.S.
Condizioni Processo LOD Diluenti
P.S.
LOD Altri
Lubrificanti Disintegranti
Legante Acquar Legante
Temp Velocità Spray Distribuzione Spray
P.S.
Scrape Down Velocità ranciatore
Velocità mesc.
Punto di Fine
Potenza Tempo
Age
Tooling Operatore
Addestr.
Analitica
Metodo Campionamento
Forma pistone
Strumenti QRM :
Analisi Effetti del Modo di Rottura (FMEA).
Valutazione del Rischio
Pre-Stadio Evento
(modalità di rottura) Effetto
Severità (S) [1<2<3] Probabilità (P) [1<2<3<4] Rivelabilità (D)R [1<2<3] Fattore di Rischio (S*P*D)
Granulazione Essiccazione contenuto d’acqua non soddisfa le specifiche
di degradazione 2 3 1 6
Riduzione del Rischio
Azioni:
Strategia di Riduzione del Rischio
Severità (S) [1<2<3] Probabilità (P) [1<2<3<4] Rilevabilità (D) [1<2<3] Fattore di Rischio (S*P*D) Riduzione del Rischio
Commenti
introdurre NIR online 2 1 1 2 4 Misura indiretta
introdurre analitica IPC 2 2 1 4 2 misura diretta; impiega
tempo misure di umidità nell’aria in uscita
2 1 2 4 2 misura diretta; non
specifica
Attributi di Qualità
Operazione Unitaria
Granulazione Essiccazione Mescolamento Impastigliam.
Erogazione
Dissoluzione Disintegrazione
Durezza Titolo Uniformità Contenuto Degradazione
Stabilità Aspetto Identificazione
Acqua Microbiologia
Strategia di controllo Formulazione e Comprensione
Processo Conoscenza
pregressa influenza Significativa
Valutazione Iniziale
1° e 2° ciclo revisione
3° ciclo revisione
Processo di Gestione del Rischio.
Strategia di Controllo.
• Giustificazione dei controlli necessari
• Controllo Materie Prime
• Controlli nel-Processo
• Controlli di Fine Prodotto (se necessari)
• Basati sulla comprensione del Processo e della Formulazione
• Sposta il Processo nello spazio di Progetto
• Basato sulla Gestione del Rischio Qualità
• Per assicurare la conformità della Qualità alle Specifiche
