A. Tummolo
1, F. Ortolani
1, M. Masciopinto
1, M.P. Natale
1, L. Melpignano
2,
A.M. Dimauro
1, M. Vendemiale
3, E. Piccinno
1, F. Papadia
11Unità Operativa di Malattie Metaboliche, Genetica Clinica e Diabetologia, Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII, Bari;
2Direzione Sanitaria, Ente Ecclesiastico Ospedale “F. Miulli”, Acquaviva delle Fonti (BA); 3Unità Operativa di Psicologia Clinica, Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII, Bari
Corrispondenza: dott.ssa Albina Tummolo, Unità Operativa di Malattie Metaboliche,
Genetica Clinica e Diabetologia, Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII, via Amendola 207, 70127 Bari e-mail: [email protected]
G It Diabetol Metab 2015;35:284-289 Pervenuto in Redazione il 17-02-2015 Accettato per la pubblicazione il 21-05-2015 Parole chiave: ipoglicemia a digiuno, ipoglicemia postprandiale, epatomegalia, CGMS, errori congeniti del metabolismo
Key words: fasting hypoglycemia, post-prandial hypoglycemia, hepatomegaly, CGMS, inborn errors of metabolism
Attività Diabetologica e Metabolica in Italia
Il monitoraggio in continuo della glicemia nell’approccio multistep
alla diagnosi di ipoglicemia da errori congeniti del metabolismo
in età pediatrica
RIASSUNTO
Background. L’applicazione più comune dei dispositivi di rileva- zione in continuo della glicemia (continuous glucose monitoring system, CGMS) è a tutt’oggi l’identificazione di eventi ipoglice- mici in pazienti diabetici trattati con insulina. Negli ultimi anni, tut- tavia, si è verificato un crescente interesse verso le potenziali applicazioni di questa tecnologia anche ad altri tipi di patologie.
In particolare, i disturbi congeniti del metabolismo (DCMs) pos- sono giovarsi dell’utilizzo dei CGMS, poiché spesso caratteriz- zati da periodi di ipoglicemia, in alcuni casi asintomatica, che possono precedere lo scompenso metabolico acuto.
Metodi. Attraverso l’utilizzo del CGMS è stato definito un ap- proccio diagnostico multistep che ha previsto l’integrazione dei ri- sultati del monitoraggio glicemico con dati clinico/laboratoristici.
Il MiniMed (Medtronic, Northridge, CA) CGMS System Gold è stato utilizzato in 14 pazienti giunti alla nostra osservazione per ri- feriti episodi ipoglicemici persistenti sintomatici e/o asintomatici.
Risultati. Sei pazienti (42%) hanno presentato normalità del trend glicemico e dei parametri laboratoristici di base. Per questi pa- zienti non è stato necessario effettuare ulteriori indagini diagno- stiche. Per 5 pazienti (35%), il CGMS ha permesso di evidenziare alterazioni dell’andamento glicemico con pattern non evocativo di DCMs, ma che necessitavano di modifiche dietetico-comporta- mentali. In 3/14 casi (21%) è stato posto sospetto di DCMs, ma solo per due di essi è stato possibile eseguire ulteriori indagini. Un caso presentava ipoglicemia ipochetotica normolattacidemica, con associata epatomegalia (sospetto difetto di beta-ossida- zione); l’altro caso evidenziava episodi ricorrenti di ipoglicemia asintomatica con tendenza a ipoglicemia notturna e mancato in- cremento della glicemia postprandiale (sospetto iperinsulinismo congenito). Sulla scorta di questi dati è stato possibile intrapren- dere, in tempi brevi, trattamento farmacologico/dietetico per la prevenzione degli episodi ipoglicemici, ed eseguire indagini spe- cialistiche di conferma.
Conclusioni. L’approccio diagnostico utilizzato ha consentito, da un lato, di evidenziare l’elevata incidenza di falsi positivi per ipoglicemia persistente, dall’altro, di diagnosticare in tempi brevi i casi realmente suggestivi per DCMs. Evidenze preliminari
sull’uso del CGMS in ambiente metabolico pediatrico suggeri- scono che questa tecnologia potrebbe trovare applicazione in fase diagnostica, oltre che di follow-up, in pazienti affetti da DCMs in età pediatrica. Tale metodica, se opportunamente associata ad altri parametri, può fungere da fulcro decisionale per il suc- cessivo work-up diagnostico.
SUMMARY
Continuous glucose monitoring systems (CGMS) in a multi- step approach to diagnosing hypoglycemia due to inborn errors of metabolism in children
Background. The most common application of continuous glu- cose monitoring systems (CGMS) is for identifying hypoglycemic events in type 1 diabetes mellitus (T1DM). In recent years, how- ever, interest has grown in the potential application of this tech- nology to other disorders. The diagnostic approach to inborn metabolic disorders (IMDs) may benefit from the use of CGMS, since it could permit real-time detection of hypoglycemia, which may be the first sign of many IMDs.
Methods. We integrated CGMS into a multistep diagnostic ap- proach to IMDs and interpreted the results in relation to clinical and laboratory data. We used a MiniMed (Medtronic, Northridge, CA) CGMS System Gold in 14 pediatric patients referred to our unit for persistent hypoglycemia.
Results. Six patients (42%) had normal glucose patterns and laboratory parameters. They did not need further diagnostic in- vestigation. Five (35%) had abnormal glycemic patterns, but no signs of specific IMDs. They required dietary and behavioral in- terventions. In 3/14 cases (21%) an IMD could be suspected on the basis of the CGMS glycemic pattern. Further investigation was possible in two of these; one patient experienced long fast- ing hypoglycemia with hypoketosis, normal lactatemia and he- patomegaly (suspected defects of fatty acid beta-oxidation). The second case suffered recurrent episodes of hypoglycemia with a tendency to nocturnal hypoglycemia, and no increase of post- prandial glycemia (suspected congenital hyper-insulinism). On the basis of these data we started treatment for the prevention of hypoglycemia and did specific tests to confirm the suspected IMDs.
Conclusions. This diagnostic approach highlighted the high incidence of false positives for significant hypoglycemia and per- mitted prompter diagnosis for cases suggesting IMDs. Prelimi- nary evidence on the use of CGMS in the inherited metabolic setting suggest that it may be a useful part of the diagnostic ap- proach for IMDs and the findings, considered together with other parameters, can serve as the basis for the subsequent diagnos- tic work-up.
Introduzione
L’ipoglicemia è un evento piuttosto frequente nella pratica cli- nica pediatrica. In molti casi è un evento isolato e privo di si- gnificato patologico(1), in altri, tuttavia, quando è prolungata, sintomatica o associata ad altre anomalie, l’ipoglicemia può rappresentare il primo segno di disturbi congeniti del meta- bolismo (DCMs) ed essere campanello di allarme per patolo- gie altrimenti subdole e potenzialmente letali(2).
Benché singolarmente rare, queste patologie nel loro insieme
rappresentano un gruppo significativo di disturbi, che rien- trano ormai di diritto nella diagnosi differenziale degli eventi ipoglicemici soprattutto in età pediatrica(3).
Di fronte a un bambino con ipoglicemia persistente, s’impone l’inizio di un accurato work-up diagnostico che preveda un attento esame obiettivo e l’identificazione di marcatori bio- chimici concomitanti all’evento ipoglicemico. Fondamentale importanza riveste l’identificazione del timing dell’ipoglicemia e la sua associazione a pasti, digiuno o eventi stressogeni, poiché questo dato rappresenta da solo un elemento di ri- lievo per la diagnosi.
Fino a qualche anno fa la valutazione delle variazioni glicemi- che individuali si basava essenzialmente sul monitoraggio gli- cemico intensivo e su test dinamici in grado di innescare condizioni di stress metabolico (test da carico orale di gluco- sio e test del digiuno). Negli ultimi anni, i sistemi di monito- raggio glicemico in continuo (continuous glucose monitoring system, CGMS), hanno fortemente implementato lo studio del trend glicemico permettendo una misurazione pressoché continua e poco invasiva dei valori glicemici(4). Accanto al clas- sico utilizzo nell’identificazione degli eventi ipoglicemici in corso di terapia insulinica del diabete mellito di tipo 1(5) (DMT1), il CGMS è stato utilizzato in una serie di condizioni patologiche, sia croniche sia acute(6,7).
Nell’ambito dei DCMs, il CGMS è stato principalmente utiliz- zato nel monitoraggio della terapia dietetica in glicogenosi epatiche, soprattutto nella glicogenosi tipo I(8)e nell’iperinsu- linismo congenito(9). Tuttavia, le sue potenzialità nella caratte- rizzazione dell’ipoglicemia, fanno sì che questo strumento possa essere di ausilio anche nella fase diagnostica di un più vasto gruppo di malattie metaboliche ereditarie.
Nel nostro studio, il CGMS è stato integrato nel percorso dia- gnostico delle ipoglicemie in età pediatrica, con l’obiettivo di ottenere informazioni in tempo reale, non solo sull’aspetto quantitativo, ma anche qualitativo degli episodi ipoglicemici.
Una tale applicazione ha fornito indicazioni utili per la valuta- zione della presenza o assenza di segni di malattie metaboli- che ereditarie, facendo da base per il successivo work-up diagnostico.
Metodi
Pazienti
I dati clinico-laboratoristici di 14 pazienti giunti alla nostra os- servazione per ipoglicemia persistente, sono stati analizzati retrospettivamente, mediante lo studio delle cartelle cliniche dei ricoveri eseguiti presso la nostra Unità Operativa nell’arco di un anno. I criteri di inclusione sono stati:
– ipoglicemia (< 60 mg/dl)(10)persistente (rilevata in almeno tre valutazioni ravvicinate);
– età < 18 anni;
– assenza di malattie metaboliche concomitanti;
– non assunzione di farmaci ipoglicemizzanti.
Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i soggetti.
I dati demografici dei pazienti sono riportati in tabella 1.
Per tutti i pazienti è stata eseguita un’accurata anamnesi dietetica per l’individuazione dell’intake calorico e dell’ap- porto relativo di carboidrati (CHO), proteine, lipidi. Un diario dietetico, comprendente valutazione del contenuto dei pasti, intervallo tra i pasti e apporto di CHO, è stato regolarmente eseguito e ha in ogni caso accompagnato il monitoraggio glicemico.
Sette pazienti (50%) presentavano storia di episodi di alte- razione dello stato di coscienza, negli altri casi, il rilievo di ipoglicemia era stato occasionale o era avvenuto nel corso di altri accertamenti ed era stato confermato ai controlli suc- cessivi.
CGMS
Tra i sensori di glucosio disponibili in commercio, il Minimed (Medtronic, Northridge, CA) CGM System Gold è stato utiliz- zato nella pratica clinica. Il CGMS è stato eseguito il primo giorno dopo il ricovero e il periodo di utilizzo del sensore è an- dato da 3 a 7 giorni. Il registratore è stato scaricato al termine dell’uso del sensore e i dati valutati retrospettivamente.
I sensori sono stati applicati da infermieri formati all’utilizzo di tale metodica e all’educazione dei pazienti alla gestione del sistema di monitoraggio e di calibrazione del sensore, se- condo il protocollo stabilito dalla ditta produttrice.
Tabella 1 Dati dei pazienti e del CGMS.
Pz Età Sesso Etnia
AUC –
Intervallo Media
Conclusioni (area under % tempo
giornaliero glicemica
Modalità di Glicemia the curve) totale
con maggior Picco
dopo Gruppo
presentazione media sotto/sopra al di sotto
% di postprandiale
digiuno diagnostico
il limite del target
ipoglicemie prolungato
(mg/dl/die) AP 3 F Cauc. Ipoglicemia
92 0,2/0 6 Notturno/
Normale 106 Ipoglicemia notturna B
occasionale precolazione
DA 17 F Cauc. Lipotimie 94 0,6/0 5 Notturno Normale 99 Normale variabilità
glicemica A AT 5,7 F Cauc. Ipoglicemia
98 0,2/0 3 Postprandiale Non adeguato 92 Inadeguato rialzo
occasionale postprandiale B
Ipoglicemia Notturno (88%)
Tendenza
e lipotimie postcolazione (93%)
all’ipoglicemia
MR 6,9 M Cauc. 86 0,9/0 12 Non adeguato 82 sia diurna sia notturna C
con inadeguato rialzo postprandiale
DM 9,1 F Cauc. Lipotimie 97 0/0 0 Nessuno Normale 97 Variabilità glicemica
nei limiti fisiologici A
MC 1,7 M Cauc. Lipotimie 105 0,3/1,6 3 Notturno Normale 106 Variabilità glicemica
nei limiti fisiologici A GS 4,5 M Cauc. Ipoglicemia
99 0/0,4 0 Nessuno Normale 124 Variabilità glicemica
occasionale nei limiti fisiologici A
ND 2,9 F Cauc. 98 0/0 0 Nessuno Non adeguato 107
Medie glicemiche
Ipoglicemia tendenti al limite B
e lipotimie alto della norma,
spuntini frequenti
Ipoglicemia Glicemia instabile,
MA 5,3 M Cauc.
occasionale 101 1,7/1,6 14 Risveglio Normale 113 con tendenza alle B
ipoglicemie notturne MS 6,8 M Cauc. Ipoglicemia
91 1,2/0 8 Notturno Normale 103 Ipoglicemia notturna B
occasionale
GS 5,3 M Cauc. Lipotimie 95 0/0 1 Nessuno Normale Non rilevabile Variabilità glicemica
nei limiti fisiologici A
FS 8,8 F Cauc. Lipotimie 104 0/0,2 0 Nessuno Normale Non rilevabile Variabilità glicemica
nei limiti fisiologici A
CL 2,6 F Cauc. 79 5,5/0 10 Serale/notturno Non adeguato 78
Valori glicemici
Ipoglicemia quasi costantemente C
occasionale inferiori al target, scarso
rialzo postprandiale HB 0,9 F Magreb Ipoglicemia
57 15,9/0 59 Notturno Non adeguato 69 Valori glicemici
occasionale inferiori al target C
La calibrazione del sistema è stata eseguita mediante l’auto- monitoraggio della glicemia capillare (Bayer Contour Next Link (metodo FAD glucosio deidrogenasi), in modo che i valori ri- levati potessero essere rappresentativi del livello di glucosio nel sangue(11). Sulla base di tale presupposto, pertanto, sa- ranno indicati con il termine di “glicemia”, i valori di glucosio interstiziale rilevati dal sensore.
Il sistema ha permesso la misurazione della glicemia in media ogni 5 minuti, per valori compresi tra 40 mg/dl e 400 mg/dl, per un totale di circa 290 misurazioni nelle 24 h. Il target è stato fissato tra 70 e 130 mg/dl, negli intervalli interprandiali e tra 100 e 180 mg/dl negli intervalli postprandiali. Il periodo postprandiale è stato definito come l’intervallo comprendente le 3 ore successive al pasto; l’intervallo interprandiale è rap- presentato dalle ore successive al periodo postprandiale fino al pasto seguente.
Per ottenere la media glicemica dopo digiuno prolungato (> 4 h dal periodo postprandiale), sono stati considerati i valori glice- mici dopo il digiuno notturno (dalle ore 3.00 alla valutazione precedente la colazione); gli intervalli tra i vari pasti sono stati invece considerati come digiuno breve (< 4 h dal periodo post- prandiale).
Ai fini dello studio sono stati presi in considerazione parame- tri derivati dal report e/o dalla visualizzazione grafica dei dati dopo il download. In particolare sono stati considerati: media della concentrazione di glucosio, AUC (area under the curve) sotto/sopra il limite, percentuale del tempo al di sotto del tar- get, intervallo giornaliero con maggiore percentuale di episodi ipoglicemici, presenza di adeguato picco postprandiale, media glicemica dopo digiuno prolungato. Il picco postpran- diale è stato definito adeguato quando, a un pasto con al- meno 100 g di carboidrati (CHO) (pranzo o cena), è seguito un rialzo glicemico compreso tra 120 e 140 mg/dl.
In base a questi parametri, i risultati ottenuti dal CGMS, hanno permesso la suddivisione dei pazienti in tre gruppi:
– gruppo A: normale trend glicemico;
– gruppo B: anomalie aspecifiche (instabilità glicemica con episodi ipo/iperglicemia, ipoglicemia notturna, elevate medie giornaliere);
– gruppo C: anomalie specifiche del trend CGMS (bassa media glicemica giornaliera, picco postprandiale inade- guato, ipoglicemie dopo digiuno breve o prolungato).
Work-up diagnostico
I campioni di sangue venoso sono stati sempre prelevati il mattino successivo al digiuno notturno, i rilievi obiettivi valu- tati all’ingresso in reparto. I principali disturbi congeniti del me- tabolismo indagati sono stati: difetti della beta-ossidazione (DBO) degli acidi grassi e difetti della chetogenesi, acidurie organiche, difetti della chetolisi e aminoacidopatie (ipoglicemia dopo digiuno prolungato); difetti della glicogenolisi e della glu- coneogenesi (ipoglicemia dopo digiuno breve), iperinsulinismo congenito, disordini congeniti della glicosilazione delle pro- teine (CGDs), intolleranza ereditaria al fruttosio, galattosemia (ipoglicemia postprandiale).
Il protocollo adottato ha previsto l’integrazione dei risultati del CGMS con parametri sia clinici sia di laboratorio, secondo il
diagramma riportato in figura 1. Il timing dell’ipoglicemia è stato associato a specifici elementi clinici: in particolare la pre- senza di epatomegalia, con o senza epatopatia associata, ha rappresentato elemento di rilievo per la diagnosi differenziale.
I parametri di laboratorio sono stati valutati secondo un’ap- proccio multistep: esami di routine hanno accompagnato in tutti i casi il monitoraggio glicemico. In occasione dell’episo- dio ipoglicemico, è stata eseguita una serie standard di esami specialistici in modo da valutarne le eventuali variazioni reci- proche. È stato adottato il seguente schema:
– esami di routine: glicemia, transaminasi, creatinina, trigli- ceridi, CPK, PCR, ammoniemia, uricemia, lattato, cheto- nemia (3-OH butirrato);
– esami specialistici: insulina, C-peptide, equilibrio acido- base, acidi grassi liberi, aminoacidi plasmatici, carnitina (libera e totale), acidi organici urinari, acilcarnitine su spot di sangue, isoelettrofocusing delle sialotransferrine, ricerca sostanze riducenti nelle urine.
Risultati
I dati demografici dei pazienti e derivati dall’applicazione del CGMS sono riassunti in tabella 1.
Gruppo A
È stata rilevata normale variabilità glicemica in 6/14 (42%) pa- zienti. In tutti i casi tranne uno, erano riferiti episodi lipotimici nella storia clinica, tuttavia l’analisi del profilo glicemico ha escluso eventi ipoglicemici significativi ed evidenziato norma- lità del picco glicemico postprandiale. Per questi pazienti non è stato necessario eseguire ulteriori indagini oltre a quelle di routine (risultate nella norma in tutti i casi) e non sono state ri- levate anomalie cliniche significative. Ai pazienti che avevano presentato episodi lipotimici è stato consigliato approfondi- mento diagnostico per escludere altre cause di lipotimia in età pediatrica.
Gruppo B
Anomalie aspecifiche dell’equilibrio glicemico sono state rile- vate in 5/14 (35%) pazienti. Il motivo del ricovero era stato, nella maggior parte dei casi, rilievo occasionale di ipoglicemia.
Il CGMS mostrava, in tre casi, medie dei valori glicemici infe- riori al target durante le ore notturne e prima di colazione.
In questi casi la valutazione dietetica ha permesso di eviden- ziare un deficit dell’introito calorico, soprattutto sotto forma di CHO, in corrispondenza dei pasti serali. Gli esami ematochi- mici eseguiti in concomitanza con gli episodi ipoglicemici, in particolare il dosaggio della chetonemia, lattatemia e l’equi- librio acido-base, non mostravano alterazioni significative.
I pazienti sono stati dimessi con consigli dietetico-comporta- mentali. Una paziente (ND) presentava notevole instabilità dei valori di glucosio con medie elevate nelle ore diurne. Il diario dietetico mostrava la tendenza a pasti frequenti e ricchi in zuc- cheri semplici e grassi. Per un altro paziente (MA) si eviden-
ziava tendenza all’ipoglicemia notturna (85% del tempo al di sotto del target). In questo caso l’aumento concomitante della chetonemia, in assenza di altre anomalie clinico-laboratoristi- che, deponeva per ipoglicemia chetotica del bambino. È stata pertanto avviata somministrazione notturna con amido di mais.
Gruppo C
In 3 pazienti (21%) è stato posto sospetto di DCMs. In due casi su tre l’ipoglicemia era stata scoperta occasionalmente e solo in un caso si era associata a episodi lipotimici. In un paziente (CL), il CGMS mostrava valori quasi costantemente inferiori al target. Gli esami eseguiti in concomitanza agli eventi ipoglice- mici hanno evidenziato normali valori di insulinemia e lattate- mia, con mancato rialzo della chetonemia. All’esame obiettivo si evidenziava epatomegalia, in assenza di segni di epatopatia.
Su questa base è stato posto il sospetto di DBO degli acidi grassi, in particolare il dosaggio delle acilcarnitine su spot di sangue deponeva per deficit di MCAD (medium-chain acyl-CoA dehydrogenase), per cui è stata avviata indagine genetica.
Un altro paziente (HB), presentava andamento glicemico co- stantemente inferiore al target con picchi postprandiali ina- deguati al contenuto di CHO. Il dosaggio concomitante dell’insulinemia ha mostrato valori inappropriatamente elevati,
rispetto al valore glicemico concomitante, con normalità dei restanti parametri analizzati. È stata intrapresa terapia con dia- zossido e avviata indagine genetica nel sospetto di iperinsu- linismo congenito.
Un terzo paziente (MR) presentava anomalie al CGMS con tendenza all’ipoglicemia diurna e notturna in associazione a insufficiente rialzo glicemico postprandiale. In questo caso non è stato possibile eseguire ulteriori indagini per rifiuto da parte dei genitori.
Discussione
Il mantenimento dell’equilibrio glicemico è un processo dina- mico che necessita dell’azione di diverse vie biochimiche for- temente integrate tra loro e finemente regolate. Un’alterazione di tale sistema può determinare ipoglicemia(12).
In età pediatrica è particolarmente complesso definire corret- tamente le relazioni esistenti tra pasti, attività fisica e valori gli- cemici, e molto spesso si corre il rischio di etichettare come patologica una condizione di sostanziale normalità del trend glicemico.
Nella nostra casistica, l’80% circa dei pazienti, pur riferendo manifestazioni cliniche di rilievo, non presentava alcuna
Valutazione
dimensioni epatiche Esami di routine
Anomalie specifiche
del trend glicemico Normalità del trend
glicemico
Ipochetonemia Normolattacidemia
IperCPKemia
Chetoacidosi Normolattacidemia
Alterazione AA plasmatici
Iperlattacidemia Iperchetonemia Iperalaninemia
Iperinsulinemia, Ipochetonemia Normolattacidemia
Segni di epatopatia Presenza sostanze riducenti nelle urine;
isoelettrofocusing sialotransferrine alterato
Normalità esami gruppo routine
e specialisti
Normalità esami routine
+ +
Glicemia < 60 mg/dl (< 3,3 mmol/l)
Ipoglicemia a digiuno
No epatomegalia
Epatomegalia Digiuno
breve Digiuno
prolungato
Difetti beta ossidazione e della chetogenesi
Acidurie organiche, difetti della
ketolisi, aminoacidopatie
Difetti glicogenolisi e gluconeogenesi
Iperinsulinismo congenito No epatomegalia
Epatomegalia CGMS
Ipoglicemia postprandiale
Stop indagini Modifiche dietetico-
comportamentali
Stop indagini Anomalie
aspecifiche
No epatomegalia
Intolleranza ereditaria al fruttosio, galattosemia, CDG I
Figura 1 Flow-chart diagnostica.
alterazione dell’equilibrio glicemico o evidenziava alterazioni aspecifiche e correggibili con opportune modifiche dietetico- comportamentali. Al contrario, in presenza di anomalie specifiche del CGMS, l’associazione con altri segni clinico- laboratoristici ha permesso di formulare una precisa ipotesi diagnostica e di mettere in atto presidi terapeutico-dietetici, prima ancora della diagnosi definitiva, limitando in tal modo il rischio di ipoglicemia severa.
Tra le informazioni fornite dal CGMS, ai fini della diagnosi di DCMs rivestono particolare rilevanza la valutazione del timing dell’ipoglicemia a digiuno e la presenza di adeguato picco post- prandiale. Questi elementi esplicitano graficamente le altera- zioni biochimiche alla base di alcuni tra i DCMs più frequen- temente associati a ipoglicemia: iperinsulinismo congenito, glicogenosi, DBO degli acidi grassi. Tali disturbi, associati a ipoglicemia persistente spesso isolata, possono slatentizzarsi in concomitanza di eventi stressogeni (infezioni o digiuno pro- lungato)(2)e determinare uno scompenso metabolico acuto.
Il meccanismo attraverso cui questo avviene è legato all’im- possibilità di utilizzare specifici metaboliti (chetoni, acidi grassi, glucosio) per far fronte a situazioni di stress, in conseguenza del deficit enzimatico.
L’iperinsulinismo congenito rappresenta la prima causa di ipo- glicemia ipochetotica nel primo anno di vita. Il meccanismo patogenetico è legato a un’alterazione del meccanismo di se- crezione dell’insulina, con conseguente sproporzionata libe- razione in circolo della stessa(13). L’identificazione precoce di tale disturbo è in grado di ridurre fortemente l’incidenza di danni cerebrali derivanti dall’ipoglicemia(13).
L’evento ipoglicemico che si verifica in età pediatrica dopo di- giuno breve è in genere associato a difetti della glicogenolisi o gluconeogenesi, definiti con il termine unico di glicogenosi.
Alcuni tipi di glicogenosi, tra cui la forma più frequente, la glicogenosi tipo I (GDS1), sono tra le cause più frequenti di ipoglicemia iperchetotica e iperlattacidemica, dovuta all’in- capacità di liberare glucosio attraverso il processo di glicoge- nolisi e gluconeogenesi, per deficit della glucosio 6-fosfa- tasi(14).
La modalità e l’età di esordio dei DBO degli acidi grassi sono imprevedibili e l’ipoglicemia, spesso primo segno delle stesse, può non essere rilevata per anni. Il meccanismo attraverso cui si determina l’ipoglicemia è ancora oggetto di studio. Re- centemente, studi su modelli murini hanno dimostrato che durante il digiuno prolungato essa è dovuta a un aumento delle richieste di glucosio da parte dei tessuti periferici, con conseguente rapida deplezione delle scorte di glicogeno, per ridotta concentrazione dei precursori gluconeogenetici(15). Nel corso degli anni la tecnologia del CGMS, per la sua facile applicabilità e accettabilità da parte del paziente, ha trovato nu- merose applicazioni nell’ambito di patologie diverse dal DMT1.
Il nostro studio rappresenta il primo esempio di applicazione di tale tecnologia alla fase diagnostica dei DCMs. Pur neces- sitando di una validazione su un maggior numero di pazienti, evidenze preliminari suggeriscono che essa potrebbe avere un ruolo di rilievo nella diagnosi di disordini congeniti del me- tabolismo associati a ipoglicemia persistente. Questa meto- dica, infatti, se opportunamente associata ad altri parametri, può fungere da fulcro decisionale per le successive indagini e
rappresentare un valido strumento di ausilio nella pratica cli- nica quotidiana migliorando, implementandolo, il percorso diagnostico di questo gruppo di patologie.
Conflitto di interessi
Nessuno.
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