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RISPOSTA NEUROENDOCRINA NELLA CHRONIC
CRITICAL ILLNESS
L’utilizzo di sistemi di monitoraggio high-tech, di dispositivi meccanici sofisticati e una sempre più ampia disponibilità di farmaci, hanno nel complesso migliorato la sopravvivenza a breve termine a condizioni che in passato erano considerate potenzialmente letali. Così, circa il 30% di questi pazienti entra in una fase cronica di malattia, in cui, indipendentemente dal tipo e dalla gravità della patologia di base, si ha un elevato tasso di mortalità, pari a circa il 40%, soprattutto a causa di un’insufficienza multiorgano non risolta e di un’aumentata suscettibilità alle complicanze infettive. (7)
Capire i meccanismi fisiopatologici alla base della malattia critica cronica risulta essenziale per poter valutare l’outcome del paziente, dal momento che gli attuali scores prognostici, come l’APACHE II, non sempre sono in grado di predire la mortalità in un paziente critico cronico. Ad esempio è stato dimostrato che elevate concentrazioni sieriche della IGF1-BP sono in relazione con un’aumentata mortalità, e che la sopravvivenza migliora con un adeguato aggiustamento dei livelli normali di glicemia mediante insulina esogena (riduzione della mortalità fino al 40%). (8)
12 imponente ipercatabolismo, che, nonostante la programmazione di un’adeguata nutrizione artificiale, determina una diminuzione importante della massa magra con un relativo mantenimento del tessuto adiposo. (9) Si ha infatti un’ imponente perdita di proteine, un aumento del glucosio ematico, ipertrigliceridemia e deplezione intracellulare di acqua e potassio, tutti fattori che hanno lo scopo di fornire substrati energetici endogeni ai tessuti lesi e alle cellule riparatrici, in un momento in cui l’apporto calorico è limitato.
In realtà, questi pazienti si indeboliscono sempre di più, vanno incontro a una menomazione acquisita del sistema immunitario, che rende il paziente particolarmente vulnerabile alle infezioni, ad un’ eccessiva infiammazione sistemica e a disturbi della coagulazione, tutti fattori che prolungano la convalescenza, aumentano la morbilità e il rischio di morte. (3)
Le alterazioni dell’assetto neuroendocrino che si verificano in questi malati sono complesse e talvolta disomogenee.
13 (Fig. 4) Sintesi delle variazioni ormonali nella fase acuta e cronica di malattia critica e principali effetti.
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Asse somatotropo
Cenni di fisiologia: L’ormone della crescita (GH) viene rilasciato con una secrezione pulsatile dall’ adenoipofisi, sotto stimolo ipotalamico. La regolazione della secrezione ipofisaria è estremamente complessa e molti sono i fattori chiamati in causa, anche se il fattore di rilascio ipotalamico GHRH e la somatostatina, che invece ne inibisce la secrezione, sono i principali. Il GH stimola, sia direttamente sia mediante la produzione di un fattore insulino simile (IGF-1), lo sviluppo somatico post-natale e l’accrescimento, contribuisce al mantenimento della normale massa corporea magra e della massa ossea. Esercita, inoltre, numerosi effetti sul metabolismo proteico, glucidico e lipidico. Lo stress, l’esercizio fisico, e il sonno rappresentano alcuni degli stimoli fisiologici che determinano, nell’uomo in buona salute, il rilascio dell’ormone. (2)
Ruolo nella malattia critica cronica: Nei pazienti critici cronici il GH continua a essere rilasciato in modo pulsatile, ma con picchi a frequenza più elevata; in confronto alla fase acuta di malattia, però, la quantità di ormone rilasciato ad ogni picco è inferiore (7) e i livelli circolanti di GH, tra un picco e l’altro, sono più bassi. I livelli ematici di IGF-1 e delle proteine leganti l’IGF sono bassi (10), mentre i valori di proteina legante il
15 GH sono superiori rispetto ai controlli, in linea con il recupero dallo stato di resistenza periferica (presente invece in fase acuta).
La spiegazione di queste alterazioni nella chronic criticall illness è per il momento non del tutto chiarita: l’ipofisi potrebbe non essere più in grado di sintetizzare il GH, coinvolta anch’essa nella sindrome da insufficienza multiorgano; oppure potrebbe esserci una ridotta stimolazione da parte del GHRH e della ghrelina (ligando endogeno simile ai GH releasing peptides che agisce su recettori ipotalamici e ipofisari) (11), o un’aumentata biodisponibilità della somatostatina.
Da numerosi studi condotti da Van den Berghe e coll., è stata dimostrata una ridotta disponibilità di ghrelina, in combinazione con una diminuzione della attività della somatostatina, piuttosto che una disfunzione ipofisaria nella sintesi di GH. (3-4) Questi potrebbero essere infatti, i principali responsabili della diminuita ampiezza e dell’aumentata frequenza dei picchi secretori dell’ormone della crescita. Quindi, in seguito all’aumento della secrezione del GH dopo somministrazione di secretagoghi ipotalamici, è stato confermato il ruolo dell’ipotalamo quale responsabile delle alterazioni di tutto l’asse somatotropo.
L’iposomatotropismo contribuisce alla wasting syndrome nella malattia critica prolungata. A questo proposito, la somministrazione di secretagoghi del GH potrebbe essere presa in considerazione nell’approccio clinico
16 all’ipercatabolismo, che si verifica nonostante un adeguato introito calorico. Ma per impedire un’eccessiva stimolazione dell’asse somatotropo, dovrebbero rimanere intatti i meccanismi di feedback negativo che lo regolano.
L’infusione di secretagoghi del GH permetterebbe dunque una riattivazione della secrezione pulsatile del GH e un aumento delle concentrazioni di IGF1.
L’utilizzo di GH e IGF1, invece, potrebbe essere di beneficio per i pazienti critici cronici attraverso numerosi meccanismi. Molti studi hanno evidenziato che la loro somministrazione ha importanti effetti sul metabolismo e non solo. Si assiste infatti ad un aumento del bilancio azotato, all’aumento della sintesi proteica, e al mantenimento della massa magra nei malati critici (12-13). A conferma di ciò dobbiamo considerare che le terapie nutrizionali arricchite con glutamina, comunemente utilizzate nei pazienti critici cronici, non riescono da sole a migliorare l’assetto proteico dei malati, se non quando ad esse viene aggiunto un supplemento contemporaneo di GH/IGF1.
Oltre all’azione sul metabolismo proteico il GH sembra avere un ruolo anche sull’emodinamica, sulla funzione cardiaca (14), e sull’attivazione del sistema immunitario.
17 studio Europeo multicentrico randomizzato, controllato, e in doppio cieco, per valutare le potenzialità del GH su malati critici. Lo studio ha drammaticamente evidenziato un aumento della mortalità nei pazienti sottoposti a trattamento con GH, un aumento sia della degenza in UTI che del periodo di ventilazione meccanica. (15)
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Asse tiroideo
Cenni di fisiologia: il TSH è un ormone glicoproteico la cui funzione è di regolare l’accrescimento e la secrezione degli ormoni tiroidei: la tiroxina (T4) e la triiodotironina (T3). La secrezione ipofisaria del TSH è controllata principalmente da due fattori, che interagiscono reciprocamente: il TRH di origine ipotalamica, che accelera il ritmo di secrezione, e l’ormone tiroideo che invece lo rallenta attraverso un feedback negativo. Inoltre la secrezione di TSH è inibita tonicamente dalla somatostatina e dalla dopamina. (2)
Il T4 è trasformato da una deiodasi periferica in triiodotironina (T4), che agisce su una vasta gamma di cellule target, o in T3 inversa (rT3), che si presume essere biologicamente inattiva. Il controllo dei livelli di ormoni tiroidei è dovuto in parte alla regolazione dell’attività delle varie deiodasi e in parte all’inibizione della secrezione di TSH in seguito all’aumento di T3 e T4.
Ruolo nella malattia critica cronica: circa il 30% dei pazienti ricoverati in UTI presentano la cosiddetta “Non Thyroidal Illness Syndrome” (NTIS), caratterizzata da un assetto ormonale che si differenzia nettamente da quella di una malattia tiroidea clinica o subclinica. Questi pazienti hanno
19 bassi livelli di T3 e T4, e TSH da basso a normale. C’è una riduzione della pulsatilità nella secrezione notturna di TSH, confrontata con il pattern negli individui normali, e si è visto che più è basso il picco, minore è il livello sierico di ormone tiroideo. (7)
La produzione e il rilascio di ormone tiroideo sono ridotti nella fase cronica della malattia critica, come evidenzia il lavoro di Fliers (16), che ha studiato l’espressione del gene del TRH nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo. Inoltre ha dimostrato che quando il paziente critico cronico decede, i bassi livelli di espressione del gene del TRH correlano con i bassi livelli ematici di TSH e T3, mentre nel caso di un decesso dovuto ad un insulto acuto l’espressione del gene è normale. L’aumento del TSH si è rivelato anche un marker del miglioramento delle condizioni cliniche nella malattia grave. (17)
A causa della capacità di T3 di stimolare la sintesi delle proteine, di usare acidi grassi a scopo energetico, e contribuire alle funzioni esplicate dal GH, questo cronico abbassamento della T3 si pensa possa favorire la comparsa della “wasting syndrome”.
I meccanismi alla base di queste alterazioni ormonali non sono ancora del tutto chiariti. Molto probabilmente sono implicati la dopamina endogena e i livelli elevati di cortisolo, visto che la somministrazione di dopamina e glucocorticoidi aggrava l’ipotiroidismo centrale nella malattia critica.
(18-20 19)
Si pensa comunque ad una compromissione dei meccanismi di feedback e secrezione ipofisaria, testimoniata dalla ripresa della produzione ipofisaria dopo infusione di TRH (20) e dai ridotti livelli di TRH mRNA ipotalamici nei pazienti critici cronici (16).
Tuttavia il recupero completo della secrezione di TRH può essere ottenuto solo attraverso l’infusione combinata di TRH e secretagoghi ipotalamici di GH , indicando l’implicazione di un complesso sistema che coinvolge anche secretagoghi non necessariamente tireotropi.(21)
Ma in fase cronica non si hanno solo alterazioni della secrezione centrale di TSH; infatti si verificano, come in fase acuta, modificazioni del metabolismo periferico della T4. La riduzione dei livelli di T3 è anche in parte dovuta all’aumento dell’ attività dell’enzima 5-deiodinasi (con conseguente aumento di rT3) e alla riduzione della 5’-deiodinasi (diminuzione della trasformazione di T4 in T3 metabolicamente attiva). Aggiungendo, all’ infusione di TRH, secretagoghi sintetici GHRH simili, come il GHRP-2 ( Growth Hormone Related Protein 2), non solo avviene una stimolazione della secrezione di TSH che ripristina i livelli di T4, ma si assiste ad una riduzione dei livelli di rT3. Ciò suggerisce un’influenza diretta dei secretagoghi somatotropici sugli enzimi di conversione periferica della T4. Inoltre dallo studio emerge che la somministrazione di
21 TRH e GHRP-2, oltre a ristabilire i livelli normali di ormoni ipofisari e periferici, determinano una riduzione del catabolismo proteico nei pazienti critici. (22)
Il trattamento di pazienti affetti da “Non Thyroidal Illness Syndrome” (NTIS) con ormoni tiroidei è oggetto di controversia. Ci sono pochi studi disponibili per un’analisi critica dell’ efficacia. Un possibile trattamento include la somministrazione di T4, che tuttavia si è rivelata inefficace, visto che riportando a livelli normali la T4, si ha una netta soppressione del TSH. Questo determina la diminuzione della conversione periferica del T4 in ormone attivo (T3) e il conseguente annullamento dei potenziali effetti terapeutici positivi (23). L’utilizzo di triiodotironina (T3) è stato provato in pazienti ustionati o dopo cardiochirurgia ma i benefici del suo impiego sono imprevedibili e non ancora ripetuti nei diversi studi. (24)
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Asse surrenalico
Cenni di fisiologia : Il fattore di rilascio ipotalamico CRH controlla la secrezione ipofisaria di corticotropina (ACTH), che stimola, a sua volta, la produzione surrenalica del cortisolo. In soggetti in buona salute, il cortisolo è secreto secondo un ritmo circadiano, con picchi secretori periodici; è controllato con un meccanismo a feedback e risponde a molti stimoli, come lo stress, il passaggio sonno-veglia, e molte sostanze come la serotonina, l’acetilcolina, gli oppioidi, etc..
Più del 90% del cortisolo circolante è legato a proteine, per lo più alla CBG (corticosteroid- binding globulin), ma anche alla albumina; comunque soltanto la quota di cortisolo non legato è biologicamente attivo.
L’ACTH stimola inoltre anche la zona glomerulare e reticolare del surrene, promuovendo rispettivamente la sintesi di mineralcorticoidi, di importanza vitale per il mantenimento dell’equilibrio del sodio, del potassio e del volume dei liquidi extracellulari, e di androgeni, che contribuiscono a determinare e mantenere i caratteri sessuali secondari.
Ruolo nella malattia critica cronica : Quando la malattia critica si prolunga per giorni o settimane i livelli di cortisolo tendono a ridursi rispetto alla
23 fase acuta, rimanendo comunque elevati rispetto ai valori normali, indipendentemente dai livelli di corticotropina, che invece sono diminuiti. (25) Ciò suggerisce che il rilascio del cortisolo in fase cronica potrebbe essere guidato da fattori diversi dall’ACTH.
La ragione per cui i livelli di ACTH siano bassi, rimane tuttavia sconosciuta, anche se si ipotizza un ruolo del peptide natriuretico atriale e della sostanza P. (26)
Il cortisolo diminuisce lentamente, raggiungendo dosaggi normali solo nella fase di recupero (3), mentre i livelli di CBG, aumentati in fase acuta, ritornano progressivamente nella norma. (27)
La stimolazione della secrezione di cortisolo attraverso vie alternative, come quella mediata dall’ endotelina, potrebbe non soddisfare le esigenze della malattia cronica, a causa di un aumentato metabolismo del cortisolo e di una riduzione dei suoi recettori periferici. Inoltre l’assetto citochinico pro-infiammatorio e l’utilizzo di farmaci, come ketoconazolo e barbiturici, possono determinare resistenza periferica ai corticosteroidi. (28)
Rimane tuttavia da considerare se i livelli di cortisolo in corso di malattia critica cronica siano tali da rispondere alle necessità dell’organismo, e ciò ha portato alla formulazione del concetto della “insufficienza surrenalica relativa”. (29)
24 aspecifici, come disidratazione, febbre, mialgie, segni neurologici (coma) e gastrointestinali (diarrea, vomito). Questi, per fare diagnosi, devono essere confermati da indagini laboratoristiche. In particolare viene suggerito di effettuare in terapia intensiva un test di stimolo per la valutazione accurata della risposta surrenalica, dato che i valori della cortisolemia possono non essere correlate alle reali necessità ormonali.
In pazienti ricoverati in UTI per più di 14 giorni è stata evidenziata una elevata frequenza di casi di insufficienza surrenalica relativa. (28)
Questo mette in evidenza che gli elevati livelli di glucocorticoidi rimangono essenziali per garantire un’adeguata stabilità emodinamica. Questi pazienti, in uno studio condotto da Annane et al., sono stati trattati per un lungo periodo con terapia corticosteroidea e si è visto un mantenimento di una buona emodinamica e la riduzione precoce dei dosaggi di farmaci vasoattivi solo nei soggetti positivi a test di stimolo cosintropinico.
In contrasto con gli elevati livelli di cortisolo, nel paziente critico si hanno bassi livelli degli androgeni surrenalici, come il DHEAS (deidroepiandrosterone solfato) (29), e diminuite concentrazioni di aldosterone, nonostante l’aumento dell’attività reninica plasmatica. (30) Nello studio pubblicato da Beishuizen e coll. , pazienti con sepsi e con
25 insufficienza surrenalica relativa, poi deceduti, avevano i più bassi valori di DHEAS, suggerendo un possibile ruolo come marker prognostico e come indice della perdita di riserva surrenalica nella critical illness. La presenza di una dissociazione tra gli elevati valori di cortisolo e i bassi valori di DHEAS, ormoni prodotti dalla corteccia surrenalica, sia in fase acuta che cronica, potrebbero suggerire infatti uno shift della biosintesi steroidea da mineralcorticoidi e androgeni verso una produzione eccessiva di glucocorticoidi. L’eccesso di cortisolo e la marcata diminuzione di DHEAS durante la malattia critica grave, potrebbero teoricamente essere responsabili di un alterato equilibrio tra immunosoppressione e immunostimolazione, e potrebbero quindi giocare un ruolo nella aumentata suscettibilità alle infezioni. (31)
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Prolattina
La prolattina è secreta da cellule specifiche dell’ipofisi anteriore e la sua funzione principale è la stimolazione dello sviluppo delle mammelle e la produzione di latte. I cambiamenti nella sua secrezione, che si hanno in risposta allo stress, sembrano contribuire alle alterazioni della funzione immunitaria durante la critical illness. I recettori per la prolattina sono presenti sui linfociti T e B e la funzione immune dei linfociti T è strettamente dipendente dalla prolattina. Nella malattia cronica i livelli di prolattina non sono così alti come in fase acuta, e si ha una riduzione della frazione pulsatile.(3) La dopamina endogena sembra essere coinvolta in questo effetto.
L’infusione di dopamina esogena, usata in UTI come farmaco inotropo, produce una ulteriore soppressione di prolattina e ciò potrebbe aggravare sia la disfunzione T-linfocitaria sia l’attività dei neutrofili. (32)
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Asse gonadico
(Fi g. 5) Regolazione della secrezione delle gonadotropine. (Robert M. Berne, Matthew
N. Levy, Bruce M. Koeppen, Bruce A. Stanton, FISIOLOGIA, Zanichelli edizioni,
quarta edizione pag. 940)
Cenni di fisiologia: l’ormone di rilascio gonadotropinico (GnRH), secreto in modo pulsatile dall’ipotalamo, stimola il rilascio dell’ormone luteinizzante (LH) e follicolo-stimolante (FSH) dalle cellule gonadotrope dell’ipofisi.
Gli steroidi gonadici, estradiolo e testosterone, esercitano un feedback negativo sia a livello ipofisario, bloccando l’azione del GnRH, sia a livello ipotalamico, inibendo la liberazione di GnRH. La modulazione negativa da
28 parte delle endorfine e della dopamina può mediare parte degli effetti a feedback degli ormoni steroidei sessuali. Infine, specifici prodotti proteici gonadici inibiscono (inibina e follistatina) o stimolano (attivina) selettivamente la liberazione di FSH. Questi effetti possono essere mediati dal CRH, che inibisce il rilascio di GnRH.
Nelle donne, l’LH media la produzione di androgeni dall’ovaio, mentre l’FSH stimola l’aromatizzazione nell’ovaio degli androgeni in estrogeni. Negli uomini, l’LH stimola la produzione di androgeni da parte delle cellule di Leydig del testicolo, mentre l’azione combinata di FSH e testosterone sulle cellule del Sertoli, supporta la spermatogenesi. (2)
Ruolo nella malattia critica cronica : con il prolungarsi della malattia critica, avvengono sconvolgenti cambiamenti a livello dell’asse gonadico: I livelli circolanti di testosterone diventano estremamente bassi e si
riduce la pulsatilità della secrezione e le concentrazioni sieriche di LH. (33-34)
I livelli totali di estradiolo sono in molti casi elevati, a causa di un aumento dell’aromatizzazione periferica. (35)
La somministrazione di GnRH è solo parzialmente e in modo transitorio efficace nel correggere tale alterazioni, sottolineando la presenza di un difetto sia centrale che periferico nell’asse gonadico. (34)
29 In uno studio pubblicato da Nierman e coll., tra i 30 pazienti ricoverati in UTI, il 96% ha presentato una diminuzione dei livelli di testosterone. Altri studi hanno riportato situazioni simili. (36)
Le cause di questo ipoandrogenismo potrebbero essere multiple (37): Ipogonadotropismo -Soppressione del GnRH mediata dalle
citochine e dall’ACTH
-(?) Effetti del cortisolo sull’ipofisi
Ipergonadotropismo -Diminuzione del feedback negativo degli steroidi sessuali
-Altri effetti centrali non chiari
Diminuzione del testosterone sierico
-Diminuita stimolazione delle cellule del Leydig da parte del LH
-Diminuita sensibilità delle cellule del Leydig all’ LH
-(?) aumento della clearance del testosterone
Aumento della concentrazione sierica di estrogeni
-Aumentata produzione attraverso l’aromatizzazione degli androgeni
Visto che il testosterone è un importante steroide endogeno anabolico, queste alterazioni ormonali sono sicuramente implicate nel perdurare dello stato catabolico descritto nella malattia critica cronica.
30 caratteri sessuali secondari, determinano una importante stimolazione del metabolismo proteico e della maturazione dei tessuti non riproduttivi. In pazienti con critical illness è stato riscontrato un aumento dell’azoto urinario, che riflette un breakdown di proteine endogene. Tale bilancio proteico negativo è solo in parte mediato dagli effetti delle catecolamine e del cortisolo, che stimolano la formazione di aminoacidi che saranno poi trasportati al fegato e convertiti in glucosio. L’abbassamento degli androgeni e la perdita dei loro effetti anabolici è quindi sicuramente dannoso e, a conferma di ciò, si è visto che la somministrazione di testosterone a pazienti con ustioni gravi ha ridotto notevolmente il catabolismo proteico, principalmente attraverso un efficiente trasporto intracellulare di aminoacidi e l’inibizione del breakdown muscolare. (38) L’androgeno sintetico oxandrolone riduce la perdita di peso e migliora la riparazione delle ferite, ma gli studi fatti fino ad ora non hanno mostrato le eventuali complicanze della terapia. Inoltre, la somministrazione di testosterone potrebbe influenzare negativamente il sistema immunitario. (39)
