Capitolo 2 Malattia di Huntington ed Ipotalamo
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Capitolo 2
Malattia di Huntington ed Ipotalamo
L'ipotalamo costituisce la parte ventrale anteriore del diencefalo [Fig 1]. I corpi cellulari sono raggruppati in nuclei: il nucleo sopraottico e paraventricolare sono ben definiti anatomicamente e sono costituiti in prevalenza da neuroni di grandi dimensioni (magnocellulari) e in percentuale minore da neuroni di piccole dimensioni (parvicellulari). I neuroni magnocellulari producono Vasopressina (AVP) e Ossitocina (OT) e i loro assoni terminano nell'ipofisi posteriore, da dove i due ormoni raggiungono per via ematica gli organi bersaglio.
Fig. 1 Ipotalamo
Nonostante le manifestazioni motorie e cognitive siano le caratteristiche cliniche dominanti della MH e la base del processo neuropatologico sia da
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sempre stata identificata a livello striatale, con interessamento prevalente dei “medium sized spiny neurons” [Vonsattel JP et al 1985], ci sono aspetti non motori come l’eccessiva sudorazione, l’iperfagia, il dimagrimento, i disturbi sessuali e i disturbi autonomici che suggeriscono il coinvolgimento di altre aree cerebrali. Sin dagli anni ’50, proprio sulla base dei suddetti dati clinici, sono stati condotti studi anatomopatologici che hanno evidenziato processi di degenerazione cellulare e gliosi anche a livello dei nuclei sopraottico, paraventricolare e tuberale a livello ipotalamico in pazienti MH, suggerendo quindi un ruolo dell’asse ipotalamo-ipofisario nel determinare sintomi non motori della malattia [Bruyn GW 1968].
In seguito ai primi dati di Vogt & Vogt negli anni ’50 di perdita cellulare a livello del nucleo tuberale laterale (NTL) [Vogt C 1951], Kremer nel 1990 ha condotto uno studio anatomopatologico confrontando pazienti MH e controlli sani, confermando il dato di una drastica perdita cellulare a livello del NTL [Kremer HP et al 1990], zona che più tardi è stata riscontrata essere ricca di neuroni contenenti somatostatina [Timmers HJ et al 1996]. Nel corso degli anni si sono poi susseguiti vari studi bioumorali al fine di valutare il sistema neuroendocrino nella MH fornendo dati contrastanti per esempio i livelli basali di ormone della crescita (GH) sono risultati più alti in pazienti MH rispetto a controlli in uno studio [Philipson OT et al 1976], simili nelle due popolazioni in un altro studio [Chalmers RJ et al 1978]; i livelli ematici di prolattina sono risultati ridotti [Hayden MR et al 1977], aumentati [Caraceni T et al 1977] o uguali [Chalmers RJ et al 1978]. Differenze in parte essere dovute dalla numerosità del campione, talora non omogeneo, ed alla mancata sospensione della terapia neurolettica.
Con l’intento di fare chiarezza fra questi dati discordanti nel 2009 è stato condotto uno studio su 219 pazienti affetti da MH e 71 soggetti sani
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omogenei per sesso ed età; il quale ha evidenziato elevati livelli di GH e fattore di crescita 1 insulino-simile (IGF-1) nel gruppo di pazienti; in particolare livelli più elevati di GH e IGF-1 così come livelli più bassi di ormone tireostimolante, triiodiotironina e testosterone (quest’ultimo nella popolazione maschile) sono correlati con punteggio maggiore alla Total Functional Capacity Scale (indice di severità di malattia) [Saleh N et al 2009].
Il coinvolgimento ipotalamico nella MH è stato indagato anche mediante studi di imaging sia morfologico che funzionale.
Studi di risonanza magnetica hanno evidenziato, mediante tecnica voxel
based morphometry (VBM), riduzione volumetrica dell’ipotalamo in
pazienti in fase precoce di malattia [Kassubek J et al 2004]; successivamente l’indagine VBM condotta su 220 pazienti presintomatici stratificati in base alla distanza dall’esordio dei sintomi motori, calcolata in base all’espansione della tripletta CAG [Langbehn DR et al 2004], ha evidenziato riduzione volumetrica dell’ipotalamo almeno 10 anni prima dell’esordio dei sintomi [Soneson C et al 2010].
Ipotizzando alla base del coinvolgimento ipotalamico non soltanto una perdita neuronale, ma anche un’alterazione funzionale verosimilmente legata alla nota compromissione del sistema dopaminergico nella MH è stato condotto un studio PET con l’impiego di 11C-Raclopride, tracciante dei recettori D2, e 11C-(R)-PK11195, tracciante per la microglia attivata. Lo studio, condotto su 9 pazienti MH, 10 pazienti presintomatici e rispettivi controlli, ha evidenziato una ridotta captazione di 11C-Raclopride a livello ipotalamico, sovrapponibile nei due gruppi di MH rispetto ai controlli associata ad un concomitante aumento della captazione di 11 C-(R)-PK11195 [Politis M et al 2008].
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Alla luce dei dati bioumorali e di imaging di un coinvolgimento ipotalamico nella MH, e con il sostegno dell’immunoistochimica, si è fatto ritorno all’anatomia patologica.
A questo proposito è stato condotto uno studio post-mortem, confrontando 6 controlli sani e 6 pazienti affetti da MH evidenziando una significativa perdita neuronale a carico del nucleo tuberale laterale e del nucleo paraventricolare e, mediante indagini immunoistochimiche, una riduzione della popolazione neuronale secernente orexina, OT, AVP con aumento della positività per il trascritto di regolazione cocaina-amfetamina e amine [Gabery S et al 2010]. Identificando nel nucleo paraventricolare (PVN) il principale attore nel controllo neuroendocrino e punto di integrazione del sistema autonomico a livello ipotalamico nel 2012 è stata condotta un’ulteriore ricerca anatomopatologica unicamente incentrata su questo nucleo [Van Wamelen DJ et al 2012]; il numero di neuroni immunoreattivi per OT e AVP, in questo studio, non differiscono tra pazienti e controlli sani, mentre risulta assente nei casi di MH la correlazione positiva tra popolazione neuronale positiva per OT e AVP riscontrata nei controlli sani.
Questi risultati associati al dato di imaging funzionale PET di un coinvolgimento del sistema dopaminergico anche a livello ipotalamico, dove i recettori D2 sono particolarmente espressi a livello del PVN con il ruolo di regolare l’OT coinvolta nell’interazione col sistema mesolimbico hanno suscitato il nostro interesse al punto di indagare la relazione di questo neuropeptide e la cognizione sociale in MH.
