sia terapeutiche (i prodotti senza glutine spesso hanno un contenuto in carboidrati e/o grassi superiore a quello dei corrispettivi prodotti con glutine del commercio e mag-

Introduzione

L’associazione del diabete mellito autoimmune (DMT1) con la malattia celiaca (MC) in età pediatrica è nota da tempo ed è seconda, come prevalenza, soltanto alla compresenza di diabete e tiroidite. Tale nota associazione ha importanti implicazioni sia epidemiologiche (screen - ing della celiachia all’esordio del diabete e durante il fol- low-up) sia cliniche (il malassorbimento può comportare ipoglicemia che è stata descritta come primo sintomo per la diagnosi di celiachia nei pazienti con diabete)

sia terapeutiche (i prodotti senza glutine spesso hanno un contenuto in carboidrati e/o grassi superiore a quello dei corrispettivi prodotti con glutine del commercio e mag-

giore apporto calorico e hanno, inoltre, un elevato in- dice glicemico)

sia di compliance (talvolta la dieta senza glutine, in pazienti già provati dalla patologia cro- nica, è più difficile da fare accettare insieme alla terapia insulinica)

.

Epidemiologia

La prevalenza media dell’associazione DMT1/MC (Tab. 1) è compresa, secondo l’ESPGHAN

tra il 3 e il 12%, men- tre in Italia varia tra il 4,1%

e il 6,5%

, comunque molto più elevata della prevalenza della celiachia nella popolazione generale (0,6-1%). D’altra parte, la preva- lenza della celiachia è elevata anche nei familiari di primo

L’associazione di diabete mellito di tipo 1 autoimmune e malattia celiaca in età pediatrico-adolescenziale è nota da tempo.

Questa revisione critica della Letteratura vuole essere di stimolo per rivisitare alcuni concetti di screening della celiachia, cambiati negli ultimi tempi per la popolazione generale e che devono ancora essere attentamente discussi prima della loro passiva applicazione in popolazioni pediatriche a elevato rischio di malattie autoimmuni. L’elevata frequenza, per esempio, di celiachia potenziale implica la necessità di praticare la biopsia duodenale per definire la diagnosi di certezza. D’altra parte la diagnosi di celiachia in un bambino o in un adolescente con diabete mellito di tipo 1 può avere delle forti implicazioni sulla compliance terapeutica e la stessa introduzione di alimenti senza glutine, a causa del loro elevato apporto di carboidrati a rapido assorbimento, può comportare la necessità di aumento della dose insulinica.

SUMMARY

Diabetes and celiac disease

The association of autoimmune type 1 diabetes mellitus and celiac disease in children and adolescents has been known for a long time.

This critical review of the literature should encourage readers to reassess many of the recent concepts on celiac disease screening accepted for the general population but that must be carefully evaluated before they are passively applied in high-risk pediatric populations predisposed to autoimmune diseases. The high frequency of potential celiac disease in diabetic patients, for example, implies the need for duodenal biopsy to establish a precise diagnosis. The diagnosis of celiac disease in a child or a teenager with diabetes mellitus may have negative effects on compliance with therapy and metabolic control. Then too, the introduction of gluten- free foods, for example, giving a high intake of rapidly absorbed carbohydrates, may make it necessary to increase the insulin dose.

Corrispondenza: prof. Dario Iafusco, Centro Regionale di Diabetologia Pediatrica “G. Stoppoloni”, Dipartimento della Donna, del Bam- bino e della Chirurgia Generale e Specialistica, Seconda Università di Napoli, via Sant’Andrea delle Dame 4, 80138 Napoli

e-mail: dario.iafusco@unina2.it

Pervenuto il 20-10-2016 • Revisione del 17-11-2016 • Accettato il 18-11-2016

Parole chiave: diabete mellito di tipo 1, malattia celiaca • Key words: type 1 diabetes mellitus, coeliac disease

Abbreviazioni: AGA, anticorpi anti-gliadina; BBDP, ratti biobreeding diabetic prone; DMT1, diabete mellito di tipo 1; DZ, dizigote; EMA, an- ticorpi anti-endomisio; GFD, gluten free diet, dieta senza glutine; HLA, human leukocyte antigen, antigene leucocitario umano; IAA, an- ticorpi anti-insulina; ISS, Istituto Superiore di Sanità; MC, malattia celiaca; MZ, monozigote; NOD, topi non obese diabetic; SIEDP, Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica; TG, transglutaminasi; tTG-IgA, anticorpi anti-transglutaminasi.

Diabete e celiachia

Iafusco D

, De Magistris L

, Confetto S

, Sapone A

, Zanfardino A

, Tolone C

, Perrone L

1Dipartimento della Donna, del Bambino e della Chirurgia Generale e Specialistica, Seconda Università di Napoli, Napoli;

2Gastroenterologia, Dipartimento Medico-Chirurgico di Internistica Clinica e Sperimentale “F. Magrassi e A. Lanzara”, Seconda Università degli Studi di Napoli, Napoli; ³Mucosal Immunology and Biology Research Center and Center for Celiac Research, Massachusetts General Hospital for Children, Harvard Medical School, Boston

grado dei pazienti con DMT1 (6%)

. In un recente stu- dio finlandese, però, il concetto di aumentato rischio di celiachia nei parenti di primo grado di soggetti DMT1 è stato ridimensionato dimostrando che la prevalenza resta legata al particolare assetto HLA: i familiari di soggetti con diabete hanno più frequentemente HLA predispo- nenti alla celiachia, e sono, quindi, più suscettibili rispetto alla popolazione generale

.

In genere, la celiachia è diagnosticata dopo l’esordio del diabete; l’età di insorgenza del diabete di tipo 1 è infe- riore nei pazienti che assoceranno celiachia rispetto a co- loro che svilupperanno il solo diabete

; i bambini che più facilmente assoceranno la celiachia, infatti, sono quelli in cui l’esordio del diabete si presenta prima dei 4 anni di vita, mentre i meno a rischio sono quelli con diabete comparso dopo i 9 anni

. Questo fenomeno è probabilmente dovuto al fatto che i bambini che amma- lano più presto sono anche quelli più predisposti alle ma- lattie autoimmuni

.

Patogenesi

È stata ipotizzata un’origine genetica comune per spie- gare l’associazione tra diverse patologie autoimmuni

. La presenza di un particolare polimorfismo del gene CTLA4 nei celiaci, può favorire l’insorgenza di tiroidite

mentre, a oggi, l’unica associazione dimostrata tra DMT1 e MC è l’assetto HLA.

Sino a oggi, non è stato accertato se la dieta senza glu- tine in corso di celiachia possa ridurre l’incidenza di altre patologie autoimmuni. Nel caso della tiroidite, per esempio, non è tanto la scarsa aderenza alla dieta aglu- tinata ma piuttosto la presenza del particolare polimor - fismo genico a influire, in maniera statisticamente significativa, sull’insorgenza della tiroidite stessa

. Ricchi di spunti sono gli studi sui gemelli con diabete ri- spetto ai gemelli con celiachia

. Il Gruppo di Studio sul Diabete della Società Italiana di Endocrinologia e Dia-

Tabella 1 Prevalenza della contemporanea presenza di diabete di tipo 1 e celiachia nel mondo con indicazione della metodica di screening utilizzata.

Referenza bibliografica Paese n Età (anni) Screening Prevalenza (%)

Cerutti et al., 2004⁽⁶⁾ Italia 4322 11,8 ± 4,2 AGA + EMA 6,8

Contreas et al., 2004⁽¹⁰⁾ Nord Italia 357 Bambini EMA 7

Sanchez et al., 2005⁽¹¹⁾ Germania 281 Bambini AGA + EMA 6,4

Araújo et al., 2006⁽¹²⁾ Brasile 354 Bambini tTG-IgA 10,5

Goh et al., 2007⁽¹³⁾ GB 113 Bambini EMA + tTG-IgA + AGA 4,4

Larsson et al., 2008⁽¹⁴⁾ Svezia 300 < 30 EMA 10,0

Karavanaki et al., 2009⁽¹⁵⁾ Grecia 144 12,3 ± 4,6 tTG-IgA 4,8

Djuri ´c et al., 2010⁽¹⁶⁾ Serbia 121 Media 10,8 tTG-IgA 5,79

Bhadada et al., 2011⁽¹⁷⁾ India 189 10,81 ± 7,3 tTG-IgA 11,1

Sama¸sca G et al., 2011⁽¹⁸⁾ Romania 119 11 ± 4 tTG-IgA 9,2

betologia Pediatrica (SIEDP), infatti, ha fornito i risultati di un interessante lavoro nel quale sono state reclutate, con una metodica oggettiva che si avvaleva del Registro Gemelli dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS)

, coppie di gemelli monozigoti ed eterozigoti la cui omozigosità o eterozigosità era verificata con un questionario ad hoc, concordanti o discordanti per diabete mellito di tipo 1 o per celiachia. Dal confronto della concordanza di ma- lattia tra i gemelli monozigoti e gli eterozigoti del dia- bete e della celiachia, è risultato, non senza sorpresa, che mentre per la celiachia l’ereditabilità è elevata, nel diabete prevarrebbero le cause ambientali. Questo ri- sultato può apparire paradossale se si considera che, mentre per la celiachia la causa ambientale la si conosce (glutine scatenante la patologia), per il diabete non è noto quale potrebbe essere il fattore ambientale scate- nante (Figg. 1 e 2).

Ruolo del glutine nel DMT1

Sebbene numerosi studi abbiano suggerito un potenziale ruolo patogenetico del glutine nel DMT1, il meccanismo mediante il quale potrebbe essere coinvolto non è stato ancora chiarito.

Le prolamine che compongono il glutine sono proteine

parzialmente resistenti alla digestione; ciò si traduce nella

continua esposizione del sistema immunitario intestinale

ai peptidi derivati. È ben nota la capacità di questi pep-

tidi di influenzare la permeabilità intestinale (e quindi la

funzione di barriera) tramite l’azione diretta sulle giun-

zioni strette degli enterociti (tight junctions) e indiretta

mediata dal rilascio di zonulina

. La condizione di au-

mentata permeabilità intestinale faciliterebbe il passag-

gio di antigeni luminali interferendo sull’equilibrio

tolleranza/risposta immunitaria e modificando il pattern

citochine/chemochine verso l’infiammazione; tale con-

dizione è nota con il termine leaky gut

. Questo mec-

canismo è uno dei primi fattori innescanti la MC, ma è

stato ipotizzato che possa essere alla base della patoge-

Concordanza per celiachia o diabete

Concordanza proband-wise (%)

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

T1DM

MZ DZ MZ DZ Celiachia

Zigosità Concordanti Discordanti Totale Concordanza proband-wise 95% CI

Celiachia

Diabete di tipo 1

MZ DZ Totale

17 5 22

6 15 51

23 50 73

83,3*

16,7*

70,3 96,4 3,6-29,8 ^{*p = 10}

-12

MZ DZ Totale

8 3 11

21 47 68

29 50 79

43,2^† 11,3^†

23,3-63,2 0 23

†p = 0,007

Figura 1 Concordanza di celiachia o diabete nei gemelli monozigoti (MZ) e dizigoti (DZ) italiani⁽²¹⁾.

Ereditabilità della celiachia e del diabete di tipo 1

Geni (Ereditabilità) Ambiente condiviso Ambiente non condiviso

Celiachia Diabete di tipo 1 Ereditabilità (geni)

Ambiente condiviso Ambiente non condiviso

Stima 95% CI Stima 95% CI 87%

12%

1%

49-100 0-49

0-5

63%

15%

21%

16-89 0-55 11-37 Celiachia Diabete di tipo 1

Figura 2 Stima del- l’ereditabilità e delle cause ambientali nella celiachia e nel diabete sulla base della concor- danza/discordanza delle patologie in coppie di gemelli omozigoti o ete- rozigoti italiani⁽²¹⁾.

parlare di alterazioni dell’ecosistema gastrointestinale

. A oggi, tutti i pur numerosi studi in vitro e in vivo sul ruolo patogenetico del glutine nel DMT1, continuano a pro- porre suggerimenti più che certezze (Tab. 2). Linfociti estratti da sangue periferico di soggetti con DMT1, alla stimolazione con glutine, reagivano con un aumentato ri- lascio di citochine proinfiammatorie

. Sono state ri- portate anomalie ultrastrutturali degli enterociti in biopsie di soggetti con tiroidite di Hashimoto

e altri studi hanno dimostrato che biopsie digiunali in coltura, provenienti da pazienti DMT1 non celiaci, stimolate con gliadina, mostravano un aumentato numero di monociti nesi di molte malattie autoimmuni, diabete di tipo 1

compreso

, quando occorre in individui genetica-

mente predisposti

. Il glutine, o meglio i peptidi

luminali da esso derivati, avrebbe un ruolo generico

di apertura delle giunzioni strette; pertanto, il razionale

della dieta senza glutine (GFD) sarebbe quello di bloc-

care l’azione diretta o zonulina-mediata di perdita di

barriera intestinale, bloccando il passaggio di eventuali

altri fattori scatenanti (agenti infettivi, antigeni alimen-

tari ecc.) capaci di innescare un tipo o l’altro di pato -

logia autoimmune in individui geneticamente e di -

versamente predisposti. In senso lato, si potrebbe

Tabella 2 Principali evidenze circa la correlazione tra il glutine e l’insorgenza di diabete di tipo 1.

Studi in vitro

• Dopo stimolazione con proteine del grano le cellule T di pazienti DMT1 mostrano una risposta proliferativa e proinfiammatoria più alta delle cellule T di soggetti di controllo^(31,32)

• Dopo stimolazione con gliadina, biopsie digiunali da pazienti DMT1 mostrano un aumento CD25+ della densità cellulare rispetto ai pazienti di controllo⁽³⁴⁾

Studi su modelli animali

• L’incidenza del diabete di tipo 1 è ridotta nella prole di topi NOD alimentati con una dieta priva di glutine durante la gravidanza⁽³⁷⁾

• La rimozione del glutine dalla dieta protegge selettivamente topi NOD da diabete di tipo 1 in via di sviluppo⁽³⁸⁾

• La dieta senza glutine e caseina riduce l’incidenza di ipoglicemia, ritarda l’insorgenza di diabete di tipo 1 e riduce i titoli di IAA nei topi NOD⁽⁴²⁾

• La dieta contenente glutine altera la composizione del sistema immunitario innato ed è correlata a un’aumentata espressione di cellule dendritiche e di marcatori di attivazione nei topi NOD⁽³⁶⁾

Studi sull’uomo

• La permeabilità intestinale risulta alterata nel 30% dei DMT1 studiati⁽⁵⁰⁾

• L’aumento della permeabilità intestinale precede l’esordio clinico del diabete ed è già presente nei bambini con i soli marker del diabete autoimmune positivi⁽⁴⁷⁾

• L’introduzione del glutine nella dieta dei bambini prima di 3 mesi di età o entro 6 mesi è correlata con un aumento del rischio di sviluppo di diabete di tipo 1 e di incidenza dello sviluppo degli IAA^(51,52)

30% di un gruppo di soggetti DMT1

, come anche in bambini con anticorpi positivi ma ancora in fase precli- nica di diabete

. La zonulina, noto regolatore della per- meabilità intestinale, risultava aumentata, come la stessa permeabilità intestinale, in ratti biobreeding biabetic prone (BBDP) già prima dello sviluppo del diabete

. Nei topi NOD sono state descritte variazioni del microbiota inte- stinale in base alla dieta con o senza glutine

. In ratti BBDP allevati in condizioni germ free, il numero totale di isole pancreatiche e la massa di beta-cellule erano più elevati dei ratti di controllo

, rinforzando così l’ipotesi di un ruolo importante del microbiota intestinale nella mo- dulazione del pancreas endocrino e, di conseguenza, del DMT1

.

Pochi dati nell’uomo sono attualmente disponibili sugli effetti della dieta senza glutine nel DMT1

e studi fu- turi dovrebbero mirare ad approfondire gli effetti di tale dieta in pazienti DMT1 all’esordio prendendo in esame parametri specifici, quali i marker autoimmuni del dia- bete, l’insulinemia, l’andamento del peptide C durante il periodo di honey moon ecc.

Comportamento del colesterolo nei pazienti con diabete e celiachia

Molto interessante appare il rapporto tra i livelli di HDL-colesterolo e la presenza di diabete e celiachia. L’ab- bassamento dei livelli di HDL-colesterolo, infatti, rappre- senterebbe un marker di infiammazione intestinale in quanto segno di malassorbimento lipidico. In un recen- tissimo lavoro

, infatti, è stato osservato che nei bam- bini con DMT1 e celiachia (diagnosi di celiachia effettuata almeno 3 mesi dopo la diagnosi di diabete) l’HDL- colesterolo era sensibilmente più basso in media rispetto CD25+

e che la somministrazione rettale di glutine in-

duceva l’infiltrazione infiammatoria in una considerevole percentuale di DMT1 non celiaci

.

Nell’animale da esperimento è stato dimostrato l’effetto del glutine su molecole di attivazione del sistema immu- nitario innato delle cellule dendritiche

. In modelli ani- mali di diabete mellito autoimmune come i topi NOD è stato dimostrato che le nidiate sono meno ricche in nu- mero se la madre è stata alimentata con dieta contenente glutine

, mentre la dieta senza glutine ritarda l’esordio del diabete nei nuovi nati

. Questi risultati non sem- brano, però, traslabili all’uomo nel quale la composizione della dieta materna sembrerebbe non influenzare lo svi- luppo di DMT1 nei figli

. Sembrerebbero, invece, im- portanti sia il tempo di introduzione del glutine durante lo svezzamento sia la precoce introduzione (meno di due mesi) del latte vaccino; in merito, tuttavia, i risultati sono contraddittori

e non esiste consenso scientifico. Esi- stono forti evidenze, sia in modelli animali

sia in case

, che l’eliminazione del glutine dalla dieta possa proteggere dallo sviluppo di DMT1. L’inci- denza del diabete in topi NOD a dieta senza glutine sin dallo svezzamento era del 51% rispetto all’81% di topi non a dieta e i valori degli anticorpi anti-insulina (IAA) si mantenevano più bassi

. È stato descritto il caso clinico di un piccolo paziente che subito dopo la diagnosi di DMT1 è stato trattato con successo con la sola GFD e senza insulina

e i risultati di uno studio pilota con la somministrazione di GFD sembrano incoraggianti anche se non scevri di criticità

.

Questi effetti del glutine potrebbero essere mediati sia

dalla modificazione della permeabilità intestinale sia dalla

composizione del microbiota intestinale

. È stato di-

mostrato che la permeabilità intestinale è aumentata nel

antigeni DQ8 (DR4) e DQ2 (DR3), altamente predispo- nenti alla celiachia. In altri termini, il 90% dei pazienti con diabete di tipo 1 ha l’HLA/DQ2 o l’HLA/DQ8, al con- trario della popolazione generale nella quale tali antigeni sono presenti in meno del 40%. Tra i pazienti con diabete portatori di HLA-DR3-DQ2, che nella popolazione gene- rale rappresentano antigeni di elevata predisposizione alla celiachia, solo il 30% associa la celiachia al diabete.

Per tali motivi, quindi, eseguire l’indagine HLA rappre- senta, nei pazienti con diabete, un approccio anti- economico poiché l’unica utilità del test sarebbe rappre- sentata dall’individuazione di quei pochissimi pazienti senza marker di predisposizione nei quali la celiachia può essere esclusa. Questo concetto di eccessivi costi dell’HLA praticato nei pazienti con diabete rispetto alla rarità della condizione di assoluta protezione nei con- fronti della celiachia è stata ribadita recentemente anche in un articolo olandese nel quale su 110 pazienti con dia- bete con la tipizzazione HLA, solo il 14% è risultato pro- tetto mentre l’86% presentava HLA-DQ2 e DQ8.

Ovviamente, in questa casistica tutti i pazienti con dia- bete di tipo 1 e celiachia erano eterozigoti DQ2, omozi- goti DQ2 ed eterozigoti DQ2/DQ8

.

Screening anticorpale per diagnosticare la celiachia in soggetti con DMT1

In tutti i pazienti con DMT1, fin dalla diagnosi e ripetuti una volta all’anno o ogni due anni, è raccomandato il dosaggio degli anticorpi anti-transglutaminasi (tTG-IgA) e, almeno la prima volta, contestualmente alle IgA to- tali

. Bisogna tenere in conto che in non pochi sog- getti affetti da DMT1 e altre condizioni autoimmuni, la presenza di valori mediamente elevati di tTG-IgA può es- sere transitoria. Questi pazienti vanno monitorati ese- guendo tTG-IgA e IgA totali almeno una volta all’anno; in caso di positività tTG, la positività degli EMA IgA può es- sere di grande utilità nella diagnosi di MC, che va co- munque confermata con la biopsia intestinale

. In uno studio multicentrico italiano di qualche anno fa

, infatti, eseguito su quasi 9000 pazienti italiani, si è riscontrata una biopsia normale nel 12,2% dei pazienti (77 casi) con anticorpi della celiachia positivi, soprattutto nelle femmine (66,7%). In tali pazienti, con EMA e tTG positivi, anche a titolo elevato, non è stata consigliata la dieta senza glutine e i soggetti sono stati monitorati nel tempo anche per valutare l’eventuale comparsa di sin- tomi associati a celiachia (diarrea, dimagrimento, dolori addominali ecc.).

Purtroppo, non sono stati ancora raccolti i risultati defi- nitivi multicentrici di questo atteggiamento terapeutico

“attendista” e non è noto, quindi, sul lungo termine, se i soggetti inizialmente tTG positivi e con biopsia normale, si siano positivizzati a distanza di tempo.

A complicare il quadro diagnostico della celiachia nel a quello dei loro coetanei che presentavano solo DMT1.

I livelli ematici di HDL colesterolo erano ancora più bassi nei bambini con DMT1 e celiachia non in trattamento quando i bambini avevano meno di 6 anni di età. Dopo la dieta senza glutine è stato notato un aumento dei livelli di HDL. Il maggiore aumento si è avuto nei bambini con una migliore adesione alla dieta senza glutine e/o nei bambini con meno di sei anni

.

La diminuzione del HDL-colesterolo nei pazienti con DMT1 e celiachia potrebbe essere forse dovuta a una ri- duzione del rilascio intestinale di apolipoproteine; la ri- duzione del HDL potrebbe essere utilizzata, quindi, come marker di infiammazione intestinale conformemente allo scarso assorbimento lipidico rilevato.

Nei bambini di sei anni i valori più bassi di HDL si po- trebbero spiegare con un aumentato stato infiammato- rio o con la riduzione dell’assorbimento intestinale; ciò spiegherebbe anche i livelli più bassi di emoglobina gli- cata. Un profilo lipidico sfavorevole, con bassi valori di HDL, potrebbe così caratterizzare DMT1 e celiachia non in trattamento. La dieta senza glutine consentirebbe, per- tanto, di ribaltare il profilo lipidico, con maggiori effetti in quei bambini che hanno una migliore aderenza alla dieta ed età inferiore ai 6 anni

.

Diagnosi

Le più recenti linee guida

raccomandano di effettuare lo screening della MC in tutti i soggetti ad aumentato ri- schio. Soggetti a rischio per lo sviluppo di MC sono, oltre gli affetti da DMT1, i portatori di tiroidite autoimmune, sindromi di Down, di Turner, di Williams, deficit selettivo di IgA, epatite autoimmune, e tutti i parenti di primo grado di pazienti MC e DMT1. Bambini e adolescenti con DMT1 dovrebbero essere sempre testati per valutare la presenza di MC; per i soggetti adulti è invece racco- mandato un intervento diagnostico solo in presenza di sintomi

.

Per l’insieme dei soggetti a rischio, le stesse linee guida consigliano di eseguire, come primo approccio diagno- stico, la ricerca del HLA DQ2/8 per il suo alto valore pro- gnostico negativo; tale approccio sembra, tuttavia, di scarso valore nei pazienti con DMT1, nel 90-95% dei quali è già dimostrata la presenza di un assetto HLA pre- disponente.

Tipizzazione HLA

La tipizzazione HLA per il riconoscimento del grado di ri-

schio di celiachia nei soggetti con diabete non ha la

stessa importanza della popolazione generale a causa del

fatto che diabete e celiachia condividono gli stessi anti-

geni di istocompatibilità per cui il 30-50% dei pazienti

con diabete di tipo 1 è eterozigote per l’HLA-DR3/DR4

che, a loro volta, sono in linkage disequilibrium con gli

Tabella 3 Composizione nutrizionale dei prodotti del commercio con glutine confrontati con analoghi prodotti senza glutine⁽⁶⁴⁾. Prodotto Proteine* CHO* CHOs* Grassi* Fibre* kcal Farina 00

con glutine 11 77,3 1,7 0,7 2,2 340

Farina

senza glutine 1,2 86,3 1,5 0,8 4,5 357 Cracker

con glutine 9,4 80,1 2,5 10 2,8 428 Cracker

senza glutine 5,2 74,7 5,2 12,7 2,9 434 Cornflakes

con glutine 6,6 87,4 10,4 0,8 3,8 361 Cornflakes

senza glutine 8 80 5,3 1,6 5 361

Fette biscottate

con glutine 11,3 82,3 2,2 8,2 3,5 408 Fette biscottate

senza glutine 4,8 82,9 5,2 1,4 3,6 425 Pasta di semola

con glutine 10,9 79,1 4,2 2,5 2,7 353 Pasta di semola

senza glutine 9 73,7 0,4 7,9 2,2 353 Biscotti secchi

con glutine 6,6 84,8 18,5 14,3 2,6 416 Biscotti secchi

senza glutine 2,7 79,9 16,1 13,9 0,8 459

Pane 8,1 50 3,21 1,39 1,61 232

Pane

senza glutine 3,0 50 4,54 1,01 3,9 221 Pasta

senza glutine 5,05 50 0,61 1,02 0,96 230

*grammi; CHO, carboidrati totali; CHOs, zuccheri semplici.

zienti che non fanno la dieta e hanno tre malattie asso- ciate

.

Un altro problema che insorge spesso quando si adotta la dieta senza glutine in pazienti con diabete è legato al fatto che i prodotti industriali senza glutine presentano un’elevata quantità di carboidrati con alto indice glice- mico. Tale fenomeno non appare se si utilizzano prodotti naturali senza glutine (per esempio riso) che, invece, hanno una più elevata quantità di fibre e un minore as- sorbimento intestinale rispetto ai prodotti contenenti glu- tine (Tab. 3).

L’ingestione di alimenti a elevato indice glicemico porta a un più veloce innalzamento della glicemia con la con- seguente necessità di aumentare la dose di insulina e, in particolare, la quantità di insulina rapida. D’altra parte il concetto di indice glicemico è difficile da interpretare poi- ché l’assorbimento di un alimento può essere influenzato da numerosi fattori quali le tecniche di preparazione e di cottura (è ben noto che l’indice glicemico della pasta, con e senza glutine, aumenta con l’aumentare del tempo di cottura), la tipologia e il formato (la pastina ha un in- bambino col diabete, c’è il fatto che anche la presenza di

deficit di IgA è comune in corso di DMT1 (fino al 3%) e di MC

, in presenza di tale condizione sarà necessario valutare tTG IgG e anticorpi anti-gliadina deamidata IgG

. Tra l’altro recentemente in una casistica greca è stata notata una relazione tra l’aumento degli anticorpi IgG e il deficit di IgA

.

In caso di negatività dei test sierologici, è comunque rac- comandato il controllo nel tempo, con la ripetizione degli stessi ogni 6 mesi

.

Biopsia intestinale

La responsabilità di far fare o meno la biopsia per dia- gnosticare la celiachia nei soggetti con diabete è mag- giore rispetto a quanto accade per porre diagnosi di sola celiachia proprio perché, come abbiamo già riferito, è stata descritta una elevata prevalenza di celiachia poten- ziale in tali pazienti.

Terapia

Forse in nessuna categoria di pazienti come in quelli che associano diabete e celiachia si è così a lungo discusso se convenisse o meno insistere sulla compliance e far prati- care la dieta senza glutine. Ciò dipende dal fatto che la maggior parte dei pazienti con diabete presenta una ce- liachia che appare asintomatica. Inoltre, la dieta senza glutine in bambini e ragazzi che già devono sottostare allo stress di praticare 4 somministrazioni al giorno di in- sulina e uno stretto autocontrollo appare molto più com- plesso rispetto a bambini che sono celiaci ma non diabetici. Per tutti i motivi di cui sopra la compliance alla dieta senza glutine è generalmente molto bassa nei bam- bini e, in particolar modo, negli adolescenti con diabete e celiachia

.

Anche se asintomatica, però, la celiachia non trattata può comportare complicanze quali, da un lato, le ipoglice- mie legate al malassorbimento intestinale, dall’altro, l’osteopenia. Una densità minerale ossea ridotta è stata ri- portata in pazienti con malattia celiaca, così come nei pa- zienti con diabete mellito di tipo 1 in scarso controllo metabolico

.

Recentemente, è stata studiata, con tecniche sofisticate, la presenza di osteopenia in pazienti in età pediatrica af- fetti da malattie autoimmuni; rispetto a soggetti normali l’osteopenia tende ad aumentare dai soggetti con solo diabete (8,1%), a quelli che presentano due malattie au- toimmuni contemporaneamente come diabete e tiroi- dite (7,7%) o diabete e celiachia (10,3%) ed è massima nei pazienti con le tre malattie autoimmuni associate (53,8%). Tale sintomo è legato alla compliance alla dieta senza glutine: infatti, l’osteopenia è presente nel 18,8%

dei pazienti con diabete e celiachia con scarsa com-

pliance alla dieta senza glutine e raggiunge l’80% nei pa-

duzione progressiva della dose insulinica, conseguenza del malassorbimento.

Conflitto di interessi Nessuno.

Bibliografia

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dice glicemico superiore rispetto alla pasta di formati più grandi i cui carboidrati si assorbono più velocemente ri- spetto agli spaghetti) e da altri alimenti associati (l’ag- giunta di olio ritarda l’assorbimento dei carboidrati)

. Poiché l’introduzione di glutine in soggetti con diabete e celiachia può ridurre l’assorbimento intestinale, la com- parsa di ipoglicemie, talvolta inspiegabili, una difficile gestione delle ipoglicemie che non si correggono facil- mente con l’assunzione di carboidrati e una riduzione im- provvisa della dose insulinica, possono essere tutti segni di scarsa compliance alla dieta aglutinata

.

Conclusioni

L’associazione diabete di tipo 1-celiachia in età pediatrica ha molte peculiarità rispetto alla celiachia nei pazienti non affetti da diabete, peculiarità che non permettono di applicare completamente le linee guida elaborate sia in Europa

sia in USA

per la diagnosi e il trattamento della sola celiachia.

Poiché, almeno nella nostra esperienza, la maggior parte dei casi di celiachia è diagnosticata entro i primi 5 anni dopo la diagnosi di diabete, lo screening dovrebbe es- sere preso in considerazione al momento della diagnosi di diabete autoimmune e ripetuto entro i 2-5 anni suc- cessivi. Anche se esistono sporadici casi di diagnosi di ce- liachia dopo 10 anni dall’esordio del diabete (in un nostro paziente gli anticorpi della celiachia sono com- parsi dopo 12 anni!), dopo i 5 anni dalla comparsa del diabete è possibile ipotizzare di attuare screening meno stringenti.

Anche se i gastroenterologi pediatri europei stanno co- minciando a suggerire la possibilità di evitare la biopsia duodenale in pazienti sintomatici con titoli anticorpali di transglutaminasi elevatissimi (superiori a 10 volte il va- lore normale), tale regola non sembra essere applicabile in pazienti con diabete di tipo 1 sia perché la celiachia potenziale (anticorpi positivi con biopsia normale) sem- bra essere più frequente in tali pazienti sia perché l’ado- zione di una dieta senza glutine è molto più onerosa psicologicamente in pazienti costretti a praticare terapia insulinica intensificata, autocontrollo ecc. Inoltre, è im- portante ribadire il concetto che la tipizzazione HLA nei pazienti con diabete di tipo 1 per verificare la predispo- sizione o meno alla malattia celiaca, non avrebbe gran- ché senso poiché gli aplotipi HLA predisponenti al diabete sono anche quelli della celiachia per cui la quasi totalità dei pazienti ha alleli predisponenti sia alla celia- chia sia al diabete.

Infine, ci fa piacere ribadire che ai sintomi classici della ce-

liachia (diarrea, stitichezza, vomito, scarso accrescimento,

sideropenia ecc.), nei pazienti in età pediatrica con dia-

bete si aggiungono spesso la tendenza alle ipoglicemie e

alla difficoltà di correggere le ipoglicemie oltre che la ri-

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