Ipoglicemia nella gravidanza diabetica

G It Diabetol Metab 2015;35:233-238

M.G. Dalfrà, S. Burlina, A. Lapolla

DIMED, Università di Padova, Padova

Corrispondenza: prof.ssa Annunziata Lapolla, DPT Medicina, via Giustiniani 2, 35100 Padova e-mail: annunziata.lapolla@unipd.it

G It Diabetol Metab 2015;35:233-238 Pervenuto in Redazione il 18-06-2015 Accettato per la pubblicazione il 20-07-2015 Parole chiave: ipoglicemia, diabete, gravidanza, outcome fetale, outcome materno

Key words: hypoglycemia, diabetes, pregnancy, fetal outcome, maternal outcome

Rassegna

Ipoglicemia nella gravidanza diabetica

RIASSUNTO

In gravidanza il perseguire profili glicemici più vicini possibili al- l’euglicemia per ridurre la morbilità materna e fetale, espone le donne diabetiche a un maggiore rischio di episodi ipoglicemici. Il 45% delle donne con diabete di tipo 1 e il 19% delle donne con diabete di tipo 2 presentano episodi di ipoglicemia severa in gra- vidanza. Possono predire un aumentato rischio ipoglicemico al- cuni fattori quali una storia di ipoglicemie pregravidanza, una lunga durata di malattia, target glicemici troppo restrittivi, un non corretto adeguamento della terapia insulinica. Oltre a questi fat- tori è stata evidenziata un’alterata risposta controregolatoria or- monale all’ipoglicemia in gravidanza. Gli effetti degli episodi ipoglicemici sulla madre sono quelli osservati fuori dalla gravi- danza (coma, convulsioni, morte, progressivo deterioramento co- gnitivo), mentre gli effetti sul feto sono più controversi: gli effetti teratogeni riportati da alcuni autori non sono stati confermati da studi più recenti, inoltre gli effetti osservati sulla frequenza car- diaca (accelerazione/decelerazione) sono controversi. La sinto- matologia e il trattamento non differiscono nelle gravide dia- betiche rispetto alle diabetiche non gravide.

SUMMARY

Hypoglycemia in diabetic pregnancy

Pursuing glycemic profiles as close as possible to normal during

pregnancy in order to reduce maternal and fetal morbidity ex-

poses diabetic women to a significant increase in the risk of hy-

poglycemia. Episodes of severe hypoglycemia can occur during

pregnancy in 45% of women with type 1 diabetes and 19% with

type 2 diabetes. Factors predicting an increased risk of hypo-

glycemia are a pre-pregnancy history of hypoglycemia, long du-

ration of disease, too restrictive glycemic targets, incorrect

adjustment of insulin therapy. In addition, there appears to be an

impaired counter-regulatory hormonal response to hypoglycemia

in pregnancy. The effects of hypoglycemia on the mother are the

same as outside pregnancy (progressive cognitive impairment,

coma, convulsions, death), while the effects on the fetus are

more controversial. Teratogenic effects were reported but not

confirmed by more recent studies and effects on heart rate

0,1

9 6 6

8 4

12 7

5

25 13

32 29

31 29 15,1

21 13

0 5 10 15 20 25 30 35

38-39 36-37 34-35 32-33 30-31 28-29 26-27 24-25 22-23 20-21 18-19 16-17 14-15 12-13 10-11 8-9 6-7 4-5

Frequenza episodi di ipoglicemia (%)

Settimana gestazionale (SG)

Figura 1 Frequenza (%) degli episodi di ipo- glicemia severa in gravidanza in donne con diabete di tipo 1.

Nelle donne con diabete di tipo 1 il rischio di ipoglicemie se- vere è 3-5 volte maggiore nel 1° trimestre rispetto al periodo preconcepimento, mentre è basso nel 3° trimestre

(Fig. 1).

Circa il 45% delle donne con diabete di tipo 1 ha ipoglicemie severe durante la gravidanza

, la frequenza degli episodi notturni non differisce da quella pregravidica

. Un valore di glicemia pre-bedtime < 108 mg/dl (6,0 mmol/l) è predittivo di ipoglicemia notturna, prevalentemente inavvertita, nel 1° tri- mestre di gravidanza.

Il 19% delle donne con diabete di tipo 2 insulino-trattato in gravidanza presenta un episodio di ipoglicemia severa correlato allo stretto controllo glicemico e presenta un in- cremento degli eventi con il progredire della gravidanza (0,5 eventi/paziente anno nel 1° trimestre, 0,8 nel secondo e 1,2 nel 3° trimestre

.

Inoltre, Rosenn et al.

riportano che, in una coorte di 84 don- ne gravide con diabete di tipo 1, il 71% delle stesse ha avuto episodi di ipoglicemia gravi che hanno richiesto l’assistenza di un’altra persona. Il picco di incidenza si è verificato fra la 10

- 15

settimana di gestazione e un’elevata variabilità glicemica è risultata più frequente nelle donne con pregresse gravi ipo- glicemie, indipendentemente dai livelli di HbA

.

Uno studio su 55 donne diabetiche di tipo 1 in gravidanza

, mostra una prevalenza di episodi ipoglicemici notturni (glice- mia < 54 mg/dl [3,0 mmol/l]) nel primo trimestre del 37% con un picco di incidenza alle 5 del mattino. In questo studio, il migliore valore predittivo di ipoglicemia notturna era una gli- cemia bedtime inferiore a 108 mg/dl (6,0 mmol /l).

Evers et al.

hanno confrontato la frequenza di episodi ipo- glicemici gravi (tra cui coma ipoglicemico) registrati nel primo trimestre di gravidanza con quelli nei quattro mesi precedenti la gravidanza in 278 donne. L’ipoglicemia grave è aumentata da 0,9 ± 2,4 a 2,6 ± 6,3 episodi e il coma ipoglicemico da 0,3 ± 1,3 a 0,7 ± 3,7 (p < 0,05). Gli autori hanno individuato come indicatori predittivi di rischio per grave ipoglicemia una storia positiva di gravi episodi ipoglicemici prima della gravi- danza, una più lunga durata del diabete, un livello HbA

infe- (acceleration /deceleration) are still debated. The symptoms and

treatment of hypoglycemia are the same during and outside preg- nancy.

Introduzione

L’ipoglicemia è un evento negativo che condiziona il raggiun- gimento dell’euglicemia nei soggetti diabetici. Alla base del- l’evento ipoglicemico si possono individuare due fattori indipendenti dal paziente: la farmacocinetica delle insuline (i nuovi analoghi disponibili ad azione sia rapida sia basale hanno fortemente ridotto il rischio di ipoglicemie) e il sistema protettivo di controregolazione della glicemia che, con la du- rata di malattia, perde di efficienza aumentando il rischio di ipoglicemia inavvertite; fattori dipendenti dal paziente sono l’inadeguato apporto di carboidrati, le dosi eccessive di insu- lina assunte per una non corretta valutazione del fabbisogno, gli orari non regolari dell’assunzione di cibo.

In gravidanza il raggiungimento di valori glicemici vicino alla normoglicemia per ridurre il rischio di complicanze materne fetali e l’alterazione del sistema controregolatore associato allo stato di gravidanza espongono le donne diabetiche a un rischio maggiore di eventi ipoglicemici.

Frequenza dell’ipoglicemia in gravidanza

Nelle donne in gravidanza affette da diabete (di tipo 1 e 2) un

buon controllo metabolico, prima e durante la gravidanza, è

essenziale per ridurre la morbilità e la mortalità materno-

fetale. Per ottenere e mantenere durante la gravidanza un pro-

filo glicemico giornaliero ottimale e livelli di emoglobina glicata

(HbA

) a valori quasi normali, le donne con diabete sono ad

aumentato rischio di episodi ipoglicemici gravi.

soppressivo su di essa. Inoltre, i risultati di uno studio più recente suggeriscono che lo smorzamento della secrezione di glucagone durante l’ipoglicemia insulino-indotta in gravi- danza è connesso a un deterioramento generalizzato di un certo numero di segnali diversi, tra cui gli stimoli parasim- patici e simpaticoadrenergici e un’alterata percezione dei li- velli di insulina circolanti e/o intrainsule

.

La gravidanza per sé può alterare la risposta controtregolato- ria ormonale all’ipoglicemia. Con il clamp iperinsulinemico ipoglicemico è stato evidenziato un aumento dei livelli di gluca- gone, mentre la risposta adrenergica è marcatamente ridotta e la soglia per il rilascio di adrenalina risulta ridotta nel 3° trimestre rispetto a quella di donne non gravide. Questo rende le donne diabetiche maggiormente dipendenti dalla risposta controre- golatoria di seconda linea: ormone della crescita e cortisolo

. Nel corso della gravidanza fisiologica l’ormone della crescita placentare aumenta e progressivamente sostituisce la secre- zione pulsata dell’ormone della crescita pituitario che decresce progressivamente dopo la 20

settimana di gravidanza e rag- giunge i minimi livelli nel 3° trimestre. L’ormone della crescita placentare svolge la sua azione iperglicemizzante sia diretta- mente sia tramite IGF-1 (insulin-like growth factor 1, somato- medina) i cui livelli sono bassi all’inizio della gravidanza e aumentano verso la fine. Donne con ripetuti episodi ipoglicemici in gravidanza presentano valori di IGF-1 bassi

.

Fattori di rischio per episodi ipoglicemici in gravidanza

L’ipoglicemia durante la gravidanza diabetica è certamente le- gata al trattamento insulinico intensivo necessario per rag- giungere e mantenere gli obiettivi del controllo glicemico raccomandato in queste donne. Bassi livelli di glucosio nel san- gue possono esporre le donne al rischio di ipoglicemia. Inoltre, il deterioramento della controregolazione glucidica

e altre caratteristiche, come per esempio un aumento della sensibi- lità all’insulina durante il primo trimestre di gestazione

, sono importanti nel determinare un aumento di episodi di ipoglice- mia durante la gravidanza (Tab. 1).

È noto che la concentrazione di insulina aumenta progressi- vamente durante la gravidanza raggiungendo un massimo, con grande variabilità, durante il 3° trimestre. In questo con- testo, una ridotta clearance dell’insulina nel 3° trimestre, come riportato da Björklund et al.

può ridurre il recupero da eventi ipoglicemici.

Sono forti fattori predittivi di ipoglicemia severa, in gravidanza, una pregressa storia di ipoglicemie nell’anno precedente la gravidanza e la mancata percezione degli eventi ipoglicemici.

Nausea e vomito sono state correlate al rischio di ipoglicemia severa in gravidanza

anche se in studi prospettici questo dato non è stato confermato

(Fig. 2).

Altri fattori di rischio sono la lunga durata di malattia

, un trattamento insulinico intensivo

, l’elevata variabilità glice- mica, le dosi supplementari di insulina utilizzate per correg- gere le iperglicemie e un non adeguato introito giornaliero di carboidrati

(Fig. 2).

riore a 6,5% e infine una dose maggiore totale giornaliera di insulina.

Recentemente, la possibilità di utilizzare, anche in gravidanza, un sistema di monitoraggio continuo della glicemia che registra le escursioni glicemiche durante tutto il giorno, ha fornito nuovi dati su frequenza e durata degli episodi ipoglicemici. In 20 donne affette da diabete di tipo 1 in gravidanza sottoposte a monitoraggio continuo della glicemia, gli eventi ipoglicemici postprandiali (glicemia 49 mg/dl [2,7 mmol/l] per più di 15 mi- nuti dopo il picco glicemico) sono stati registrati 161 ± 46 mi- nuti dopo il pasto nell’11,6% dei pasti ed erano inavvertiti

. Lo stesso approccio, applicato alle donne in gravidanza con dia- bete gestazionale, ha identificato eventi ipoglicemici asinto- matici nel 63% delle donne trattate con insulina e nel 28% delle donne trattate con gliburide. La maggioranza degli eventi re- gistrati era notturna (83%) nelle pazienti trattate con insulina, mentre in quelle in terapia con gliburide gli episodi ipoglicemici erano ugualmente registrati durante il giorno e la notte

.

La controregolazione in gravidanza

La gravidanza diabetica è caratterizzata di per sé da un de- terioramento della risposta controregolatoria ormonale all’ipoglicemia. Come dimostrato da studi sperimentali con- dotti nei cani diabetici, la risposta di epinefrina e glucagone all’ipoglicemia risulta alterata durante la gravidanza

. Que- sti dati sono stati confermati anche nella gravidanza umana utilizzando la tecnica del clamp ipoglicemico

. Nelle gra- vide con diabete di tipo 1 trattate con terapia insulinica in- tensiva è stata evidenziata una ridotta risposta di adrenalina e glucagone rispetto alle donne non in gravidanza non dia- betiche. Inoltre, in tali donne è ridotta la soglia glicemica che induce la secrezione di epinefrina e dell’ormone della cre- scita. Questo può essere, almeno in parte, la conseguenza del trattamento insulinico intensivo. Un deterioramento della secrezione di entrambi gli ormoni, in particolare quella di glu- cagone, è stata dimostrata anche in donne gravide non dia- betiche. I meccanismi coinvolti nella riduzione della secrezione di glucagone e di adrenalina durante la gravi- danza non sono del tutto chiariti. Tuttavia, per il glucagone, è ipotizzato che gli ormoni placentari esercitino un effetto

Ipoglicemia nella gravidanza diabetica 235

Figura 2 Cause di ipoglicemia severa nella gravidanza dia- betica (%).

14

56

3 2 2 10 13

Sconosciuta Attività fisica Frequenti ipoglicemie Vomito

Pasto ritardato

Insufficiente assunzione CHO Eccessiva dose supplementare

Sintomi

L’ipoglicemia viene solitamente definita come la concentra- zione di glucosio plasmatico inferiore a 50-55 mg/dl (2,7- 3 mmol/l)

. Tuttavia la soglia glicemica per l’attivazione del si- stema di controregolazione è a una concentrazione di gluco- sio nel plasma di 65-70 mg/dl (3,6-3,8 mmol/l)

, che varia in relazione al controllo glicemico antecedente.

L’ipoglicemia può essere classificata come ipoglicemia sinto- matica lieve-moderata e grave, sia durante la gravidanza sia al di fuori della gravidanza.

I sintomi dell’ipoglicemia sono gli stessi anche in gravidanza e si distinguono in due categorie: neurogenici e neuroglico- penici. L’ipoglicemia grave compare quando i livelli di gluco- sio continuano a scendere e il paziente è incapace di iniziare un trattamento per la risoluzione dell’ipoglicemia e ha biso- gno dell’assistenza di un’altra persona.

L’ipoglicemia asintomatica occorre quando il paziente è in- capace di riconoscere un’imminente ipoglicemia. Le gravi- danze diabetiche sono spesso caratterizzate da episodi di ipoglicemia inavvertiti.

Ipoglicemia materna

Conseguenze fetali

Una serie di studi sperimentali nell’animale hanno dimostrato un effetto teratogeno dell’ipoglicemia materna durante l’em- briogenesi. L’esposizione, in vitro, di embrioni di topo a un milieu ipoglicemico anche per brevi periodi (2 ore) nelle prime fasi dell’embriogenesi, ha provocato malformazioni. Questo potrebbe essere spiegato dal fatto che gli embrioni più giovani sono molto sensibili all’ipoglicemia perché dipendono dalla glicolisi e non hanno sviluppato la capacità per un metaboli- smo del glucosio aerobico

.

Gli studi in merito al potenziale effetto teratogeno dell’ipogli- cemia in donne in gravidanza sono pochi. Impastato et al.

più di 50 anni fa, hanno riferito che 6 su 19 donne in gravi- danza normali sottoposte a una terapia di coma insulinico per disturbi psichiatrici, durante le prime fasi della gravidanza, ave- vano un feto malformato. Una serie di studi clinici successivi, che hanno valutato il potenziale effetto teratogeno dell’ipogli- cemia materna nelle gravide diabetiche, non ha evidenziato alcun aumento della frequenza delle malformazioni fetali in donne con frequenti episodi di ipoglicemia

.

Gli studi volti a valutare la frequenza cardiaca fetale (fetal heart

rate, FHR) durante l’ipoglicemia in donne in gravidanza con diabete, sono contrastanti. Mentre alcuni studi hanno mo- strato la comparsa di tachicardia fetale durante il coma ipo- glicemico materno

, altri hanno dimostrato una bradicardia e ridotti movimenti fetali durante l’ipoglicemia materna

. Un aumento della frequenza cardiaca fetale è stato dimostrato durante gli studi con clamp ipoglicemico, probabilmente come conseguenza di un aumento dell’attività simpatico- surrenale materna

. Al contrario, altri studi non hanno ripor- tato alcun cambiamento nei movimenti FHR e fetali, sugge- rendo che il feto potrebbe utilizzare substrati alternativi durante gli episodi di ipoglicemia materna

. In ogni caso con la correzione dell’ipoglicemia materna i livelli di FHR e l’atti- vità fetale tornano nella norma.

Infine, studi in bambini di madri che hanno avuto frequenti episodi ipoglicemici gravi durante la gravidanza, non hanno mostrato alcuna relazione tra lo sviluppo intellettivo, lo svi- luppo psicomotorio e l’ipoglicemia. Rizzo et al. hanno studiato bambini di madri con ipoglicemia durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza e hanno trovato punteggi di intelligenza normale a 2 e 5 anni di età

.

Conseguenze materne

L’ipoglicemia grave può essere nociva per la madre perché può portare a coma, convulsioni e morte materna. Inoltre, epi- sodi ipoglicemici ricorrenti possono determinare un deterio- ramento delle funzioni cognitive

.

Trattamento

Tutti gli episodi ipoglicemici, anche in assenza di sintomi, ri- chiedono un trattamento. L’obiettivo del trattamento è quello di aumentare il livello di glucosio nel sangue a un livello sicuro per evitare conseguenze cliniche.

Tabella 1 Fattori predisponenti a una grave ipogli- cemia in pazienti con diabete di tipo 1 in gravidanza.

Alterata risposta del glucagone all’ipoglicemia Ridotta risposta adrenalinica all’ipoglicemia

Soglia abbassata per la controregolazione glucidica Scarse capacità di autogestione della malattia dia- betica

Tabella 2 Prevenzione dell’ipoglicemia in gravidanza.

Precoce identificazione delle donne ad alto rischio (storia di pregresse ipoglicemie severe o ipoglicemie inavvertite)

Riduzione del 10% delle dosi di insulina fra 8

e 12

settimana gestazionale

Attenzione nei boli di insulina supplementare all’inizio della gravidanza

Avere con sé del glucosio

Usare analoghi rapidi e lenti dell’insulina

Evitare glicemie bedtime < 108 mg/dl (6,0 mmol/l) Controllare la glicemia di notte (ore 2-4)

Avere a disposizione il glucagone

L’uso del microinfusore e/o del monitoraggio in con-

tinuo della glicemia può ridurre il rischio di ipoglice-

mie severe e/o inavvertite in pazienti selezionate e

adeguatamente addestrate ed educate

Ipoglicemia nella gravidanza diabetica 237

Il trattamento dell’ipoglicemia in gravidanza è lo stesso di quello del paziente diabetico: assunzione di zuccheri ad as- sorbimento rapido o glucagone nel caso in cui il paziente non sia in grado di assumere per os. Parenti, amici e colleghi do- vrebbero essere istruiti a riconoscere i sintomi di ipoglicemia e, in caso di necessità, a somministrare la quota di zucchero e/o il glucagone. Il glucagone non attraversa la placenta e il suo uso in gravidanza non è pericoloso

.

Conclusioni

La gravidanza diabetica rappresenta la sfida più importante della terapia insulinica, sfida che richiede uno sforzo continuo per mantenere l’euglicemia ed evitare gravi episodi ipoglice- mici

. L’esposizione frequente a bassi livelli di glucosio de- termina una ridotta controregolazione glucidica e ipoglicemia inavvertita. L’ipoglicemia può essere pericolosa per la madre, ma non è chiaro se e in che misura possa determinare em- briopatia. Infine, gli episodi ipoglicemici possono avere un im- patto negativo sull’esperienza della gravidanza per la madre e il suo partner. Perciò, le donne devono essere adeguata- mente istruite a eseguire il monitoraggio del glucosio, l’os- servanza della dieta, soprattutto degli spuntini fra i pasti, e a gestire correttamente la terapia insulinica per evitare le ipogli- cemie in corso di gravidanza (Tab. 2). Le nuove strategie te- rapeutiche, compresi gli analoghi dell’insulina ad azione rapida e lenta che coprono i picchi di glucosio prandiali e riducono gli episodi ipoglicemici anche notturni, e i nuovi sistemi di mo- nitoraggio della glicemia sembrano essere efficaci nel miglio- rare il controllo metabolico senza aumentare il rischio di ipoglicemia materna.

Conflitto di interessi

Nessuno.

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