Storia clinica
D.R., 32 anni, giunse alla nostra osservazione a maggio del 2009 alla settima settimana di gravidanza. Nella storia clini- ca si rilevava:
– obesità: D.R. riferiva dalla pubertà progressivo incre- mento ponderale, nonostante svariati tentativi dietetici, che l’aveva portata a pesare, all’età di 26 anni, quando si era sposata, 90 kg (BMI > 30 kg/m2). A 30 anni ave - va raggiunto il massimo del proprio peso corporeo (135 kg);
– diabete mellito di tipo 2: da 5 anni, trattato dall’esordio con ipoglicemizzante orale (metformina) per il riscontro di valori di emoglobina glicata superiori a 7%. Dopo l’inizio della metformina il compenso si era mantenuto a target (emoglobina glicata < 6,5%). All’ultimo fundus oculi del 2008 era stata segnalata un’iniziale retinopatia diabetica all’occhio sinistro;
– ipertensione arteriosa: da circa 3 anni, sempre ben con- trollata con ACE-inibitore.
Per ridurre il peso corporeo D.R. aveva deciso all’inizio del 2008 di sottoporsi a by-pass gastrico. A un anno dall’inter- vento, la perdita di peso era di 41 kg. Dopo l’intervento era comparsa lieve anemia sideropenica.
Nella storia ginecologica veniva segnalata:
– sindrome dell’ovaio policistico (polycystic ovary syn- drome, PCOS) che aveva sempre determinato irregolari- tà mestruale. D.R. non aveva mai assunto terapia estro- progestinica e riferiva maggiore regolarità mestruale dopo il by-pass gastrico.
D.R. gestiva con il marito un bar. Non aveva mai fumato né abusato di alcol o altro.
La terapia alla visita era:
– metformina 500 mg - 1 compressa dopo i 3 pasti princi- pali;
– ramipril 5 mg - 1 compressa dopo colazione.
Caso clinico
La chirurgia bariatrica
in una paziente con grande obesità, diabete di tipo 2 e ipertensione:
vantaggi per la gravidanza
A.R. Dodesini, R. Trevisan
USC Malattie Endocrine e Diabetologia,
Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII, Bergamo Corrispondenza: dott. Alessandro Roberto Dodesini, USC Malattie Endocrine e Diabetologia,
Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII Bergamo, piazza OMS 1, 24127 Bergamo
e-mail: adodesini@hpg23.it
G It Diabetol Metab 2013;33:204-208 Pervenuto in Redazione il 13-10-2013 Accettato per la pubblicazione il 15-10-2013
Parole chiave: obesità, sindrome dell’ovaio policistico, diabete di tipo 2, ipertensione arteriosa,
by-pass gastrico, gravidanza
Key words: obesity, polycystic ovary syndrome, type 2 diabetes, hypertension, gastric bypass, pregnancy
ne del peso corporeo e la terapia con metformina possano svolgere un ruolo importante nel favorire il ripristino di cicli mestruali con regolare ovulazione.
Il diabete di tipo 2, a volte non diagnosticato fino alla gravi- danza, è in continuo aumento nelle donne in età fertile paral- lelamente all’obesità. Nelle gravidanze non programmate l’iperglicemia dalle prime settimane comporta un rischio significativamente aumentato di malformazioni maggiori. Il controllo del peso corporeo è un importante fattore della cura del diabete in gravidanza poiché un eccessivo incre- mento ponderale può determinare macrosomia fetale.
La prevalenza di ipertensione cronica pregravidica è stimata fino al 5% ed è presente maggiormente nelle donne obese.
L’ipertensione cronica si associa di solito a buoni outcome materni e fetali anche se circa il 25% delle donne sviluppa preeclampsia e il rischio di parto pretermine e di SGA (small for gestational age) è aumentato del 50%. Nelle donne iper- tese in età fertile è bene considerare l’impiego di terapia anti- pertensiva non potenzialmente dannosa per il feto.
Nella fase di programmazione di una gravidanza alla donna diabetica di tipo 2 con obesità e ipertensione viene forte- mente raccomandata la riduzione del peso corporeo che comporta, se consistentemente ottenuta, un miglioramento anche dei livelli glicemici e pressori. Un programma di rego- lare attività fisica associato a un regime dietetico personaliz- zato è solitamente consigliato per ridurre il peso corporeo prima dell’inizio della gravidanza ma risulta spesso difficile mantenere per un lungo periodo la riduzione di peso ottenu- ta. Nei casi di fallimento della terapia medica, la terapia chi- rurgica viene oggi considerata trattamento di scelta per l’obesità severa.
Trattamento ed evoluzione clinica
Alla luce dei dati ematochimici e clinici venne consigliato di sospendere la terapia ipoglicemizzante orale (metformina) e antipertensiva (ACE-inibitore peraltro sconsigliato in gravi- danza).
A D.R. venne chiesto di eseguire a domicilio:
– monitoraggio glicemico “strutturato” che prevedeva 4 con- trolli glicemici al giorno variabili nelle fasi pre- e postpran- diali. Venivano inoltre indicati i target glicemici considera- ti ottimali in gravidanza: glicemia < 90 mg/dl prima dei pasti e < 140 mg/dl un’ora dopo i pasti o < 120 mg/dl se due ore dopo i pasti;
– misurazioni pressorie due volte al giorno, al mattino dopo colazione e prima di cena, con la regola delle tre misura- zioni consecutive a intervalli di 5 minuti con obiettivi pres- sori < 140/90 mmHg;
– rilevazioni settimanali del peso corporeo. Visto il grado di obesità, D.R. venne affidata alla dietista con l’indica - zione di seguire una dieta equilibrata per la gravidanza di 2000 kcalorie con integrazione di ferro e colecalci - ferolo (oltre all’acido folico e al multivitaminico già in te - rapia).
Alla paziente venne consigliato di tenere un diario alimentare.
Esame obiettivo
Alla visita veniva rilevato:
– peso: 91 kg, altezza: 172 cm, BMI: 30,7 kg/m2; – pressione arteriosa: 115/70 mmHg, polso: 78 bpm.
All’auscultazione cardiaca era presente un soffio sistolico 2/6 sul focolaio aortico. Nulla da rilevare all’auscultazione toraci- ca. L’addome era globoso per adiposità centrale. Risultava apprezzabile il margine inferiore epatico. La tiroide era in sede, palpabile. I riflessi agli arti inferiori erano presenti. Non erano presenti edemi declivi.
Esami di laboratorio e strumentali
Vista la storia clinica, a D.R. venne consigliato di eseguire una rivalutazione metabolica con studio delle complicanze e delle comorbilità.
I principali esami ematochimici e strumentali eseguiti mostra- rono:
– glicemia basale 86 mg/dl, due ore dopo colazione 110 mg/dl, prima di pranzo 81 mg/dl, un’ora dopo pranzo 114 mg/dl;
– emoglobina glicata 5,1%;
– C peptide 3,3 ng/ml;
– emoglobina 10,6 g/dl;
– sideremia 36 µg/dl;
– creatininemia 0,6 mg/dl;
– microalbuminuria 2,3 mg/24 h;
– AST 16 U/L, ALT 21 U/L, γGT 28 U/L;
– assetto lipidico nella norma;
– uricemia 2,1 mg/dl;
– TSH 1,26 mU/ml;
– Ab antitireoperossidasi 22 U/ml;
– calcemia 9 mg/dl;
– 25 OH vitamina D 20,8 ng/ml;
– IgA antitransglutaminasi 0,5 U/ml;
– esame urine nella norma;
– urinocoltura negativa;
– ECG: ritmo sinusale, 64 bpm, blocco di branca destra focale;
– fundus oculi: retinopatia diabetica background.
Diagnosi e diagnosi differenziale
La storia clinica della nostra paziente, caratterizzata da gran- de obesità e PCOS con associati diabete di tipo 2 e iperten- sione arteriosa in buon controllo con la terapia farmacologi- ca, poneva l’obesità come principale problema per una gra- vidanza. L’obesità pregravidica è un importante fattore di rischio nel condizionare in gravidanza effetti negativi per la salute sia della madre sia del figlio.
Nelle donne obese è molto alta la prevalenza di PCOS e il 30-75% delle donne con PCOS è obeso. L’obesità è carat- terizzata da uno stato di iperinsulinismo che può determina- re nelle giovani donne iperandrogenismo con conseguente amenorrea e infertilità endocrina. È ben noto come la riduzio-
Tabella 1 Dati di monitoraggio metabolico rilevati durante la gravidanza.
8ª settimana 12ª settimana 16ª settimana 20ª settimana 24ª settimana 28ª settimana 32ª settimana 36ª settimana
HbA1c(%) 5,1 5,1 5,1 5,3 5,5 5,6 5,9 5,8
PA (mmHg) 115/70 110/70 120/70 135/80 145/95 120/70 115/75 125/70
Uricemia (mg/dl) 2,1 2,2 2,4 3 2,8 3 3,1 3,2
TSH (mU/ml) 1,26 2,01 2,22 3,56 2,84 2,76 2,9 2,24
Peso (kg) 91 92,5 93 94 96 97 99 100
fertile e desiderosa di una gravidanza, vedeva nell’obesità il problema principale per iniziare una gravidanza.
La gravidanza nelle donne obese ha un rischio elevato di complicanze ostetriche e fetali come aborto spontaneo, iper- tensione gravidica, preeclampsia, diabete gestazionale, parto pretermine, morte fetale intrauterina, parto cesareo, macrosomia fetale, emorragia post partum, infezioni, eventi tromboembolici e traumi alla nascita1. L’incidenza delle com- plicanze correla inoltre con la severità dell’obesità. Catalano ha evidenziato l’importanza della perdita di peso prima del concepimento: molte complicanze dell’obesità materna sono determinate più dal peso pregravidico che dall’incre- mento di peso durante la gravidanza2. La terapia medica e le modifiche dello stile di vita hanno spesso un successo limi- tato nel raggiungere e mantenere una perdita di peso per un lungo periodo. La chirurgia bariatrica ha cominciato a diven- tare un’importante alternativa anche per le donne obese che programmano una gravidanza e deve essere tenuta in con- siderazione nella valutazione preconcezionale di donne con grave obesità in età riproduttiva3.
La paziente aveva avuto diagnosi di PCOS dall’età postpu- berale. Insulino-resistenza e/o iperinsulinemia sono le princi- pali componenti della PCOS nelle giovani donne obese4. Le donne in età fertile con PCOS hanno una sensibilità all’insu- lina ridotta di circa il 50% rispetto a soggetti di controllo obesi simili per età, composizione corporea e adiposità addominale5. La resistenza all’insulina è associata ad aumentato rischio di diabete di tipo 2 e malattia cardiovasco- lare. Le donne con PCOS hanno un’alta prevalenza di alte- rata tolleranza al glucosio, con il 30% con diagnosi di predia- bete e circa il 4% con diabete di tipo 2. Nella National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, le donne con PCOS avevano una probabilità 4,5 volte maggiore di soddi- sfare i criteri per la sindrome metabolica rispetto a donne di pari età, dopo aggiustamento per indici di massa corporea (BMI) e di insulino-resistenza6. Il ruolo dell’insulino-resistenza nella patogenesi della PCOS delle adolescenti è sostenuta dal miglioramento del profilo iperandrogenico con l’uso di sensibilizzatori dell’insulina, quali metformina, o cambiamen- ti dello stile di vita con un aggressivo programma di perdita di peso7.
La paziente ha avuto difficoltà di concepimento. La relazione fra obesità e infertilità è ben conosciuta ed è principalmente attribuita alle alterazioni della secrezione ormonale che porta- no a oligo-ovulazione o anovulazione. La perdita di peso è raccomandata per le donne obese che desiderano una gra- vidanza anche per correggere la disfunzione ovulatoria e In accordo con la collega ginecologa si pose come obiettivo
un incremento ponderale gravidico di 7-9 kg.
Venne inoltre consigliata attività fisica (per quanto possibile, circa 30 minuti di passeggiata al giorno).
Vennero quindi programmate periodiche valutazioni diabeto- logiche:
– ogni settimana contatto telefonico o mail per la comuni- cazione dei dati glicemici e pressori rilevati a domicilio;
– ogni due settimane valutazione ambulatoriale diabetologi- ca del compenso metabolico e del monitoraggio pressorio e dietologica del peso corporeo e del diario alimentare;
– ogni quattro settimane day service diabetologico e conte- stualmente visita ostetrica con monitoraggio ecografico.
Al controllo successivo la paziente presentò un buon com- penso metabolico all’autocontrollo domiciliare con tutte le rilevazioni glicemiche nei target consigliati per cui si confer- mò di proseguire con la sola terapia dietetica. Anche i livelli pressori risultarono nei limiti di norma.
Per tutta la gravidanza D.R. ha successivamente mantenuto un buon compenso glicemico (emoglobina glicata < 6%) con monitoraggio glicemico quasi sempre a target con sporadi- che lievi iperglicemie (sempre comunque isolate e comunque
< 160 mg/dl dopo 1 ora dal pasto), da imputarsi a errori ali- mentari, come documentato dal diario alimentare.
I livelli pressori sono rimasti nei target richiesti fino al 6° mese di gravidanza quando è stata iniziata terapia antipertensiva con alfa-metildopa. I successivi controlli hanno poi mostrato un buon miglioramento dei livelli pressori.
La funzionalità tiroidea alla 20asettimana è risultata non otti- male (TSH > 3 mU/ml) per l’epoca gestazionale, per cui è stata iniziata terapia ormonale con levotiroxina. Una valuta- zione oculistica eseguita alla 24a settimana ha rilevato l’assenza di retinopatia diabetica.
La tabella 1 mostra i dati di monitoraggio metabolico rilevati durante la gravidanza.
Le visite ostetriche eseguite hanno rilevato per tutta la gravi- danza un’armonica crescita fetale al monitoraggio ecografi- co (circonferenza addominale, CA al 75° percentile). L’incre - mento ponderale di D.R. a fine gravidanza è stato di 9 kg.
D.R. ha partorito per via vaginale un maschio di 3540 g alla 38asettimana di gravidanza.
Discussione
Il caso presentato di una donna, affetta da grande obesità, PCOS con diabete di tipo 2 e ipertensione arteriosa, in età
Flow-chart diagnostico-terapeutica
Obesa, diabetica di tipo 2, ipertesa, 32 anni, all’ini- zio della prima gravidanza
Esame obiettivo
Peso 91 kg, altezza 172 cm, BMI 30,7 kg/m2 Pressione arteriosa 115/70 mmHg, polso 78 bpm
Soffio sistolico 2/6 sul focolaio aortico Anamnesi
Grande obesità trattata con by-pass gastrico Diabete di tipo 2 da 5 anni in buon compen- so glicemico con metformina
Iniziale retinopatia diabetica
Ipertensione arteriosa ben controllata con ACE-inibitore
PCOS
Esami di laboratorio
– Glicemia basale 86 mg/dl, due ore dopo colazione 110 mg/dl, prima di pranzo 81 mg/dl, un’ora dopo pranzo 114 mg/dl – Emoglobina glicata 5,1%
– C peptide 3,3 ng/ml – Emoglobina 10,6 g/dl – Sideremia 36 µg/dl – Creatininemia 0,6 mg/dl – Microalbuminuria 2,3 mg/24 h – AST 16 U/L, ALT 21 U/L, γGT 28 U/L – Assetto lipidico nella norma – Uricemia 2,1 mg/dl – TSH 1,26 mU/ml
– Ab antitireoperossidasi 22 U/ml – Calcemia 9 mg/dl
– 25 OH vitamina D 20,8 ng/ml – IgA antitransglutaminasi 0,5 U/ml – Esame urine nella norma – Urinocoltura negativa
– ECG: ritmo sinusale, 64 bpm, blocco di branca destra focale
– Fundus oculi: retinopatia diabetica back- ground
Follow-up
Durante tutta la gravidanza la paziente ese- guiva:
– monitoraggio glicemico “strutturato” (4 con - trolli glicemici al giorno variabili nelle fasi pre- e postprandiali)
– misurazioni pressorie due volte al giorno (al mattino dopo colazione e prima di cena) – rilevazioni settimanali del peso corporeo.
Alla paziente veniva consigliato di tenere un diario alimentare
– attività fisica aerobica giornaliera (per quanto possibile, circa 30 minuti di cam- mino)
Le valutazioni diabetologiche erano:
– ogni settimana contatto telefonico o via mail
– ogni due settimane valutazione diabeto- logica e dietologica
– ogni quattro settimane day service dia- betologico e contestualmente visita oste- trica con monitoraggio ecografico Terapia
Sospensione della terapia in atto prima della gravidanza (metformina e ACE-inibitore) Dieta da 2000 kcal per gravidanza con inte- grazione di ferro e colecalciferolo Acido folico e multivitaminico
A partire dal quinto mese è stata iniziata levotiroxina e dal sesto, per rialzo dei livelli pressori, alfa-metildopa
Diagnosi differenziale
Valutare altre possibili cause di obesità Valutare il ruolo della PCOS, dell’obesità e del diabete nella difficoltà del concepimento
migliorare la fertilità8. Con la perdita di peso vi è una riduzio- ne dell’iperandrogenismo, fattore patogenetico anche della PCOS, che migliora la funzione ovarica, la fertilità e la fecon- dità. Esistono evidenze che mostrano che donne con cicli mestruali irregolari o anovulatori prima della chirurgia bariatri- ca, con la perdita di peso normalizzano i loro cicli mestruali e risolvono i problemi di fertilità9. Se le pazienti non desiderano una gravidanza devono essere avvisate di usare metodi con- traccettivi per il primo anno dopo la chirurgia bariatrica.
La paziente ha avuto un importante calo ponderale nell’anno precedente la gravidanza. Il periodo di rapida perdita di peso dopo la chirurgia bariatrica è un momento vulnerabile per la gravidanza e può condizionare un feto malnutrito e compli- cazioni come ritardo di crescita e malformazioni. La rapida perdita di peso dopo la chirurgia dura circa 12-18 mesi dopo di che di solito si arresta. Durante questo periodo i feti pos- sono risultare non sani poiché il tempo di perdita di peso coincide con il periodo di elevata richiesta di nutrienti della gravidanza10. Alcuni esperti suggeriscono alle donne di posporre la gravidanza di 24 mesi dopo la chirurgia bariatri- ca, mentre altri consigliano di ritardare la gravidanza fino a che il peso risulti stabilizzato, cosa che avviene di solito 12- 18 mesi dopo la chirurgia. Esistono tuttavia studi che mostrano che gli outcome ostetrici e neonatali sono simili in donne che hanno concepito durante o dopo il periodo di massima perdita di peso11.
La paziente ha avuto un incremento ponderale in gravidanza di 9 kg. Le raccomandazioni per un adeguato incremento ponderale durante la gravidanza sono: per donne sottopeso (BMI pregravidico < 18,5 kg/m2) un incremento ponderale di 12-18 kg, per donne normopeso (18,5-24,9 kg/m2) 11-16 kg, per donne sovrappeso (25-29,9 kg/m2) 7-11 kg e per donne obese (> 30 kg/m2) 5-9 kg. Per le donne che si sono sotto- poste a chirurgia bariatrica è necessario e raccomandato un adeguato incremento ponderale. Se la donna non guadagna adeguatamente peso o ne guadagna poco durante la gravi- danza il feto è a rischio. Per queste donne le integrazioni vita- miniche e minerali sono veramente importanti. Quando non adeguatamente integrate in gravidanza, per il feto possono comparire seri problemi come un ritardo di crescita, altera- zioni elettrolitiche, emorragie cerebrali dovute alla carenza di vitamina K, microcefalia, ipotonia, microftalmia e danno reti- nico permanente per la carenza di vitamina A, anemia per la vitamina B12 e carenza di ferro e morte fetale. Molti autori raccomandano terapia integrativa quotidiana con ferro, acido folico, calcio e un multivitaminico con vitamina A, B12 e K durante tutta la gravidanza12.
La paziente ha avuto durante tutta la gravidanza un buon compenso glicemico con la terapia dietetica e buoni livelli pressori fino al 3° trimestre. Minori disordini ipertensivi sono stati segnalati in gravidanza in donne che si erano sottopo- ste alla chirurgia bariatrica. Bennett et al. hanno dimostrato che donne che hanno partorito dopo la chirurgia bariatrica avevano una minore incidenza di disordini ipertensivi in gra- vidanza3. Ducarme et al. hanno trovato che la preeclampsia era minore in donne che si erano sottoposte alla chirurgia bariatrica rispetto alle obese anche se non vi era differenza per l’ipertensione gravidica13. Questi dati sono importanti
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perché i disordini ipertensivi della gravidanza sono associati a outcome negativi come parto pretermine e ritardo di cre- scita intrauterino che aumentano il rischio di morbilità e mor- talità perinatale.
La paziente ha partorito per via vaginale. Per molti autori la chirurgia bariatrica è un fattore di rischio indipendente per parto cesareo se paragonato alla popolazione generale, mentre altri autori hanno osservato che il rischio di parto cesareo non era differente tra donne con chirurgia bariatrica e donne obese13.
È noto che il peso del neonato correla con il BMI materno.
Studi che hanno esaminato il peso di neonati nati da madri dopo chirurgia bariatrica mostrano un minor peso alla nasci- ta, minore macrosomia, aumento di SGA e aumento di ritar- do di crescita intrauterino14. Questi risultati sono dovuti pro- babilmente alle modifiche metaboliche e alle carenze nutri- zionali dopo le procedure di chirurgia bariatrica.
In conclusione, il caso presentato conferma le evidenze che il calo ponderale pregravidico ottenuto con by-pass gastrico si associa a una significativa riduzione dei rischi che grave obesità, diabete di tipo 2 e ipertensione arteriosa comporta- no per la gravidanza. La terapia chirurgica deve essere tenu- ta in considerazione nella valutazione preconcezionale di donne obese con comorbilità come diabete di tipo 2 e iper- tensione.
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