Obesità addominale: fattore di rischio per la polineuropatia nel diabete di tipo 2?

Lavoro originale

Obesità addominale: fattore

di rischio per la polineuropatia nel diabete di tipo 2?

RIASSUNTO

Premessa. La neuropatia diabetica (ND) è una delle più temibili complicanze del diabete mellito (DM), ed è la principale causa della sindrome del piede diabetico. Purtroppo non ne sono del tutto noti i fattori di rischio.

Scopo. L’obiettivo del nostro studio è di studiare la possibile associazione della neuropatia diabetica con l’obesità, in partico- lare addominale, valutata mediante la misura della circonferenza addominale (CA), e con la sindrome metabolica (SM) in pazienti ambulatoriali con diabete mellito di tipo 2 (DMT2).

Casistica e metodi. Sono stati studiati 294 pazienti (M/F = 166/128) affetti da DMT2, consecutivamente osservati presso il nostro ambulatorio per la ND e suddivisi in 2 gruppi sulla base della presenza (+) o dell’assenza (–) di ND. I 2 gruppi (ND+/ND–) sono stati confrontati per età, durata del DM, emoglobina glica- ta (HbA

), indice di massa corporea (body mass index, BMI), CA, altezza, peso, sesso, prevalenza di SM diagnosticata sulla base dei criteri del NCEP ATP III, pressione arteriosa e assetto lipidico.

Risultati. I 2 gruppi sono risultati statisticamente sovrapponibi- li per sesso, altezza, pressione arteriosa diastolica, colesterole- mia totale, LDL-colesterolemia, HDL-colesterolemia, trigliceride- mia. Nel gruppo ND+ si è osservata più frequentemente un’iper- tensione arteriosa (93,8% vs 75%, p < 0,001) e la presenza di SM (92% vs 71,7%, p < 0,001), assieme a un’età media mag- giore (62,6 vs 57,9 anni, p = 0,02), una durata mediana maggio- re del DM (15 vs 5 anni, p < 0,001), valori mediani più elevati di pressione arteriosa sistolica (PAS) (150 vs 134 mmHg, p < 0,001), di HbA

(8 vs 6,75 %, p < 0,001), CA (106 vs 101 cm, p < 0,001), BMI (29,8 vs 27,9, p = 0,003) e di peso corporeo (78,8 vs 74 kg, p = 0,021). Alla regressione logistica multivaria- ta la durata del DM, l’età, l’HbA

e la CA hanno mostrato un’as- sociazione indipendente con la ND. Infine, l’analisi dell’utilizzo dei diversi farmaci nei due gruppi ha mostrato che i pazienti neu- ropatici sono più frequentemente trattati con insulina rispetto ai diabetici privi della complicanza (52,6% vs 14,2%, p < 0,001) che invece utilizzano maggiormente farmaci ipoorali (80,9% vs 63,4%, p = 0,02).

R. de Simone, E.M. De Feo, G. Piscopo, M. Piscopo, P.G. Rabitti

Medicina Interna e Diabetologia, AORN A. Cardarelli, Napoli

Corrispondenza: dott. Raffaele de Simone, Medicina Interna e Diabetologia, AORN A. Cardarelli, Napoli, via A. Cardarelli 9, 80100 Napoli

e-mail: raffaele_desimone@libero.it G It Diabetol Metab 2010;30:158-164 Pervenuto in Redazione il 17-03-2010 Accettato per la pubblicazione il 29-09-2010 Parole chiave: neuropatia diabetica,

obesità addominale, circonferenza addominale, fattori di rischio, insulino-resistenza

Key words: diabetic neuropathy, abdominal obesity,

waist circumference, risk factors, insulin-resistance

Conclusione. Lo studio suggerisce il possibile ruolo dell’obesi- tà viscerale quale fattore di rischio indipendente per la ND nei pazienti affetti da DMT2. Pertanto è possibile ipotizzare che l’o- besità addominale possa rivelarsi un importante target per le strategie di prevenzione della neuropatia diabetica.

SUMMARY

Abdominal obesity: a risk factor for polyneuropathy in type 2 dia- betes mellitus?

Introduction. Diabetic neuropathy (DN) is one of the most seri- ous diabetes mellitus complications, and it is the main cause of diabetic foot syndrome. Unfortunately, the risk factors for DN are not yet completely known.

Aim. The aim of this study is to investigate possible associations between DN and obesity, particularly abdominal, assessed by measuring the waist circumference, and metabolic syndrome in outpatients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).

Research design and methods. We studied 294 patients (M/F: 166/128) with T2DM consecutively recruited at our outpa- tients department for DN. Patients were divided into two groups based on the presence (+) or absence (–) of DN. The two groups were compared for age, duration of diabetes, glycated haemo- globin (HbA

), body mass index (BMI), waist circumference, height, weight, sex, metabolic syndrome (MS) diagnosed by NCEP ATP III criteria, blood pressure and plasma lipids.

Results. The two groups did not differ for sex, height, diastolic blood pressure, serum total cholesterol, low density lipoproteins cholesterol (LDL-Col), high density lipoproteins cholesterol (HDL-Col), and triglycerides. The prevalence of hypertension (93.8% vs 75%, p < 0.001) and of metabolic syndrome (92% vs 71.7%, p < 0.001) was higher in DN+ patients. Mean patient’s age (62.6 vs 57.9 years, p = 0.02) and median values of systolic blood pressure (150 vs 134 mmHg, p < 0.001), duration of dia- betes (15 vs 5 years, p < 0.001), HbA

(8 vs 6.75 %, p < 0.001), waist circumference (106 vs 101 cm, p < 0.001), BMI (29.8 vs 27.9, p = 0.003), and body weight (78.8 vs 74 kg, p = 0.021) were found higher in DN+ than in DN– patients.

The multivariate logistic regression analysis showed that only the duration of diabetes, patient’s age, HbA

, and waist circumfer- ence were independently associated with DN.

Finally, the analysis of drug consumption between the two groups showed that patients with neuropathy were more fre- quently treated with insulin (52.6% vs 14.2%, p < 0.001), where- as patients without neuropathy were more usually treated with oral diabetes medications (80.9% vs 63.4%, p = 0.02).

Conclusion. Our study suggests that visceral obesity could be an independent risk factor for DN in patients with T2DM. If our data are confirmed, it will be possible to hypothesize that abdominal obesity could become an important target for DN prevention strategies.

Introduzione

La neuropatia diabetica (ND) è una delle più temibili compli- canze del diabete mellito (DM) sia di tipo 1 (DMT1) sia di tipo 2 (DMT2) ed è la principale causa della sindrome del piede diabetico. Inoltre, rappresenta il terzo più frequente disordine neurologico nella popolazione dopo gli eventi cerebrovasco- lari e l’herpes zoster

. Purtroppo non ne sono ancora del

tutto noti i fattori di rischio. I più accettati sono il cattivo com- penso glicemico, valutato attraverso l’emoglobina glicata (HbA

)

, l’età dei pazienti

, la durata del diabe- te

, l’altezza

e il fumo

. Dati discordanti sono presenti in letteratura sul ruolo del sesso maschile

, del- l’alcol

, della sindrome metabolica (SM)

e della dislipidemia

. L’ipertensione arteriosa è stata conside- rata un fattore di rischio per la ND nel DMT1

ma non nel tipo 2

. Infine, il sovrappeso/obesità, di solito valutato come BMI o come peso corporeo espresso in kg, non è stato considerato come fattore di rischio indipendente nella maggior parte degli studi

tranne che in uno condotto solo su diabetici di tipo 1

Solo un recente studio di popola- zione ha riportato un’associazione indipendente dell’obesità viscerale, valutata mediante la misura della circonferenza addominale (CA) con la ND nel DMT2

. Scopo del nostro studio è stato quello di valutare i fattori di rischio per la ND e in particolare le possibili associazioni della ND con l’obesità, specialmente addominale, valutata mediante la misura della circonferenza addominale, e con la SM e i suoi singoli com- ponenti in pazienti ambulatoriali con DMT2.

Materiale e metodi

Abbiamo studiato 294 pazienti (M/F = 166/128) con DMT2, consecutivamente osservati presso l’ambulatorio per la ND della Divisione di Medicina Interna e Diabetologia dell’Ospedale “A. Cardarelli” di Napoli. Motivo di esclusione è stato un’anamnesi positiva per etilismo, malattie epatiche croniche, del connettivo, della tiroide e neoplasie. Tutti i pazienti, dopo aver fornito il consenso informato, sono stati sottoposti a determinazione dei principali parametri antropo- metrici, secondo un protocollo standard (peso, altezza, BMI, circonferenza addominale e pressione arteriosa in clino- e in ortostatismo). È stato inoltre prelevato un campione di san- gue venoso, al mattino dopo un digiuno di 12 ore, per la determinazione dell’assetto lipidico (trigliceridemia e coleste- rolemia totale, HDL-colesterolemia, LDL-colesterolemia) e dell’HbA

.

I pazienti sono stati sottoposti a uno screening clinico della

ND mediante il diabetic neuropathy index (DNI)

, la valuta-

zione della pallestesia mediante il diapason di Rydel-Seiffer,

il test del monofilamento di Semmes-Weinstein (MF-SW) per

la sensibilità tattile e i test cardiovascolari per lo screening

ambulatoriale della neuropatia autonomica (deep-breathing,

D-B, lying to standing, L-S, e ipotensione posturale, IP)

mediante un software dedicato (Cardionomic) validato

. A

ciascuno dei test cardiovascolari abbiamo attribuito un pun-

teggio di 0, 1 o 2 per un risultato rispettivamente negativo,

borderline o positivo, con uno score complessivo variabile da

0 a 6. È stato inoltre somministrato un questionario per la

valutazione dei sintomi (questionario proposto dal Gruppo di

Studio sulla Neuropatia Diabetica della SID nel 1989)

. La

diagnosi di ND è stata posta in presenza di positività del DNI

(score > 2 su un punteggio da 0 a 8) e di almeno un secon-

do criterio tra i seguenti: questionario sui sintomi (score > di

4/10), test del MF-SW (score ≥ 1 in base al numero di sedi plantari su 9 di mancata percezione del MF)

, test cardiova- scolari (score ≥ 2/6). Sulla base di questo screening i pazien- ti sono stati suddivisi in 2 gruppi di cui il primo con (+) e il secondo senza (–) ND. I gruppi sono stati confrontati per le variabili continue quali età, durata del DM, HbA

, BMI, CA, altezza, peso, pressione arteriosa sistolica e diastolica, assetto lipidico (colesterolemia totale, HDL-colesterolemia, LDL-colesterolemia, trigliceridemia) e per le variabili catego- riche quali prevalenza del sesso maschile, di SM (diagnosti- cata secondo i criteri diagnostici del NCEP ATP III)

, di iper- tensione arteriosa

, di dislipidemia

(valutate anche in base al consumo di farmaci antipertensivi e ipolipidemizzanti) e presenza di ulcere ai piedi.

Abbiamo poi suddiviso l’intero campione dei pazienti in tre sottogruppi in base alla circonferenza addominale crescente (CA 1: 80-99 cm; CA 2: 100-119; CA 3: 120-139) e li abbia- mo confrontati per lo score del DNI, che esprime la gravità della complicanza, e per la pallestesia valutata come durata in secondi della percezione vibratoria agli alluci mediante il diapason graduato di Rydel-Seiffer.

Analisi statistica

I dati sono stati analizzati con il software dedicato PASW sta- tistics 18 (versione 18.0.0). Per le variabili categoriche è stato utilizzato il test del chi-quadro di Pearson. Le variabili conti- nue sono state espresse come mediane e range interquartili a eccezione dell’età che aveva una distribuzione gaussiana.

I dati sono stati confrontati mediante il test U di Mann- Whitney a eccezione dell’età per la quale è stato utilizzato il t test per campioni indipendenti. È stata effettuata la regres- sione logistica univariata e multivariata con la polineuropatia diabetica (no/sì = 0/1) come variabile dipendente. Per la mul- tivariata è stato scelto un modello stepwise backward con selezione delle variabili indipendenti mediante il metodo Wald. Le variabili inserite al primo step sono state: durata del diabete, età al momento dell’osservazione, PAS, HbA

, score della sindrome metabolica (numero dei singoli compo- nenti della SM), CA, peso corporeo. Le differenze dello score del DNI e della pallestesia nei tre gruppi con CA crescente (CA 1: 80-99 cm; CA 2: 100-119; CA 3: 120-139) sono state valutate mediante il test H di Kruskal-Wallis e con il Dunn test per l’analisi tra i gruppi. Tutti i test sono a due code e una p ≤ 0,05 è stata considerata statisticamente significativa.

Risultati

Le caratteristiche antropometriche e cliniche dei 2 gruppi (ND–/ND+) sono riportate nella tabella 1. I 2 gruppi sono risultati statisticamente sovrapponibili per sesso, altezza, pressione arteriosa diastolica, colesterolemia totale, LDL- colesterolemia, HDL-colesterolemia, trigliceridemia totale.

Nel gruppo ND+ si è osservata più frequentemente un’iper- tensione arteriosa (93,8% vs 75%, p < 0,001) e la presen-

za di SM (92% vs 71,7%, p < 0,001), assieme a un’età media maggiore (62,6 vs 57,9 anni, p = 0,02), una durata mediana maggiore del DM (15 vs 5 anni, p < 0,001), valori mediani più elevati di PAS (150 vs 134 mmHg, p < 0,001), di HbA

(8 vs 6,75, p < 0,001), CA (106 vs 101 cm, p < 0,001), BMI (29,8 vs 27,9, p = 0,003) e di peso corpo- reo (78,8 vs 74 kg, p = 0,021). Come atteso, i pazienti neu- ropatici hanno mostrato una prevalenza significativamente maggiore nella compromissione di quasi tutti i test diagno- stici sia della neuropatia somatica sia di quella autonomica quali il questionario dei sintomi della neuropatia (80% vs 13%, p < 0,001), lo score del DNI (mediana 5 vs 1, p < 0,001), la pallestesia valutata agli alluci con il diapason graduato di Rydel-Seiffer (94,6% vs 25%, p < 0,001), la sensibilità tattile mediante il monofilamento di Semmes- Weinstein (65,3% vs 4,4%, p < 0,001), la prevalenza di neuropatia autonomica (36,6% vs 6,7%, p < 0,001) dia- gnosticata mediante i test cardiovascolari (D-B, L-S e IP con i rispettivi indici: E/I (mediana 1,21 vs 1,30, p < 0,001), 30/15 ratio (mediana 1,12 vs 1,18, p < 0,001) e delta della PAS tra clino- e ortostatismo (mediana 4 vs 4 mmHg, p = 0,547). Tutti questi test hanno mostrato un’alterazione statisticamente significativa nel gruppo ND+ a eccezione della sola ipotensione posturale. Nettamente maggiore è risultata infine la prevalenza di ulcere ai piedi nei pazienti neuropatici (34,3% vs 0%, p < 0,001), il che conferma il dato ben noto del ruolo “chiave” giocato dalla ND nell’ezio- patogenesi del piede diabetico.

Abbiamo infine analizzato il consumo di farmaci antipertensi- vi, ipolipidemizzanti e ipoglicemizzanti (ipoorali e/o insulina) nei 2 gruppi ND– e ND+. Non abbiamo rilevato differenze statisticamente significative per quanto concerne l’utilizzo dei farmaci antipertensivi valutati sia in toto (rispettivamente 66,6% vs 75,2%, p = 0,28) sia per singole classi farmacolo- giche (ACE-inibitori: 26,8% vs 25,8%, p = 0,97; sartanici:

39% vs 47,3%, p = 0,37; beta-bloccanti: 24,3% vs 18,2%, p = 0,43; calcio-antagonisti: 29,6% vs 31,1%, p = 0,92).

Analogamente non sono emerse differenze significative nel consumo di farmaci ipolipidemizzanti (40% vs 50,5%, p = 0,24 rispettivamente nei pazienti del gruppo ND– e ND+), né vi sono state differenze nel consumo di statine (32,5% vs 48,38%, p = 0,06), fibrati (5% vs 2,1%, p = 0,50) e omega 3 (12,5% vs 8,6%, p = 0,56). Per quanto concerne infine l’utilizzo dei farmaci antidiabetici è emerso un maggior consumo di ipoglicemizzanti orali nel gruppo ND– (80,9% vs 63,4%, p = 0,02) e un maggior utilizzo di insulina nel gruppo ND+ (52,6% vs 14,2%, p < 0,001). Non dissimili sono appar- si i 2 gruppi (ND–/ND+) riguardo all’utilizzo di secretagoghi (47,6% vs 36,5%, p = 0,19), metformina (76,1% vs 63,4%, p = 0,12), glitazonici (9,5% vs 9,6%, p = 0,8) e inibitori delle DPP4 (4,7% vs 1%, p = 0,21).

La regressione logistica univariata ha mostrato una relazione tra la presenza di polineuropatia e la durata del DM, l’età dei pazienti, la PAS, l’HbA

, la sindrome metabolica, espressa come numero dei suoi componenti, la circonferenza dell’ad- dome e il peso corporeo (Tab. 2).

Alla regressione logistica multivariata, solo la durata del DM,

Tabella 1 Caratteristiche cliniche, antropometriche e metaboliche nei pazienti senza e con polineuropatia diabetica (ND–/ND+).

ND– ND+

(n = 48) (n = 246) p

Età media ± DS 57,9 (8,8) 62,6 (9,4) 0,002

Sesso maschile, n (%) 28 (58,3) 138 (56,1) 0,775

Peso (kg) 74 (66,5-84,3) 78,8 (70,0-92,4) 0,021

Altezza (cm) 167 (159-171) 165 (158-172) 0,599

BMI 27,9 (24,5-30,1) 29,8 (26,3-32,7) 0,003

Circonferenza addome (cm) 101 (95-106) 106 (99-116) < 0,001

Durata del diabete (anni) 5 (2-9,3) 15 (8-25) < 0,001

HbA

(%) 6,75 (6,03-7,78) 8,0 (7,1-9,0) < 0,001

Colesterolemia totale (mg/dl) 185 (165,5-216) 183,5 (156,25-216,8) 0,430

Ipercolesterolemia, n (%) 25 (53,2) 114 (50,7) 0,753

Colesterolo LDL (mg/dl) 105,5 (86,3-134,3) 111 (89,8-130,5) 0,897

Colesterolo HDL (mg/dl) 47,5 (39,0-53,3) 45 (36,5-53,5) 0,230

Trigliceridemia (mg/dl) 138,5 (96,3-218) 139 (98-201,5) 0,886

Ipertrigliceridemia, n (%) 22 (47,8) 104 (46,2) 0,842

Sindrome metabolica, n (%) 33 (71,7) 196 (92,0) < 0,001

Score della sindrome metabolica

3 (2-4) 4 (3-4) 0,025

PAS (mmHg) 134 (120-145) 150 (140-160) < 0,001

PAD (mmHg) 83 (80-90) 80 (80-90) 0,721

Ipertensione arteriosa, n (%) 36 (75) 226 (93,8) < 0,001

Ulcere dei piedi, n (%) 0 (0) 84 (34,3) < 0,001

Score del DNI (0-8) 1 (0-1,5) 5 (3-6) < 0,001

Positività del MF-SW, n (%) 2 (4,4) 141 (65,3) < 0,001

Score del MF-SW (0-9) 0 (0-0) 2 (0-5) < 0,001

Riduzione della pallestesia, n (%) 12 (25) 227 (94,6) < 0,001

Durata percezione vibratoria (s)

15 (10-17) 4 (2-7) < 0,001

Neuropatia autonomica (score ≥ 1), n (%) 5 (11,1) 110 (48,2) < 0,001 Neuropatia autonomica (score ≥ 2), n (%) 3 (6,7) 83 (36,6) < 0,001 Score della neuropatia autonomica (0-6) 0 (0-0) 0 (0-2) < 0,001

E/I ratio

1,30 (1,16-1,44) 1,21 (1,12-1,28) 0,001

30/15 ratio

1,18 (1,11-1,27) 1,12 (1,06-1,20) 0,001

Delta PAS clino- ortostatismo (mmHg) 4 (0-8) 4 (0-10) 0,547

Questionario positivo, n (%) 6 (13) 159 (80) < 0,001

I dati sono espressi come mediane e range interquartili salvo diversa indicazione.

1

Numero dei componenti della sindrome metabolica.

2

Valutata agli alluci con il diapason di Rydel-Seiffer.

3

Espiration/inspiration ratio dato dal rapporto tra la media dei tre più lunghi intervalli RR in espirazione e la media dei tre più brevi intervalli RR in inspirazione (deep-breathing).

4

Rapporto tra l’intervallo RR max/RR min dopo l’assunzione della stazione eretta (lying to standing).

l’età, l’HbA

, la CA, e non il peso corporeo e la sindrome metabolica, hanno mostrato un’associazione indipendente con la ND (Tab. 3). Infine, lo score mediano del DNI è risulta- to aumentare significativamente al crescere della CA mentre, in maniera inversa, la pallestesia ha mostrato un evidente trend peggiorativo (Figg. 1 e 2).

Discussione

I nostri dati confermano le associazioni riportate nella maggio-

ranza degli studi condotti in diabetici sia di tipo 1 sia di tipo 2

tra la ND e il compenso glicemico espresso come HbA

, la

durata del diabete

e l’età dei pazienti

. Non

abbiamo invece trovato un’associazione significativa con il sesso maschile, come riportato da alcuni studi

ma non da altri

, mentre alcuni autori hanno individuato un fattore predittivo nel sesso femminile

. Non abbiamo inoltre riscon- trato un’associazione con l’altezza dei pazienti, sulla quale vi è un notevole consenso

anche se non unanime

. Del tutto sovrapponibile è apparso poi l’assetto lipidico dei pazienti neuropatici rispetto ai controlli non neuropatici, anche dopo avere considerato l’assunzione di farmaci ipoli- pidemizzanti, contrariamente a quanto emerso invece dallo studio Eurodiab

, condotto però in diabetici di tipo 1, che ha evidenziato un’associazione indipendente della ND con l’i- pertrigliceridemia e con una riduzione dei livelli sierici delle lipoproteine ad alta densità (HDL-Col). Quest’ultima associa- zione, riscontrata anche in un altro studio su diabetici di tipo 1

non è stata poi confermata in uno studio prospettico suc- cessivo

. Per quanto riguarda invece il DMT 2, la maggior parte degli studi non ha evidenziato differenze statisticamen- te significative dei lipidi plasmatici nei pazienti con ND rispet- to ai controlli

. Solo uno studio ha messo in evidenza un’associazione indipendente tra la ND e un ridotto diame- tro delle lipoproteine a bassa densità (LDL-Col)

, parametro che non abbiamo esaminato nel nostro studio. Abbiamo invece confermato l’associazione della ND con l’ipertensione arteriosa, in particolare con la PAS, associazione tuttavia non confermata con l’analisi multivariata. Questo non è un dato nuovo essendo stato più volte riportato in studi condotti su diabetici di tipo 1

ma mai, a nostra conoscenza, in dia- betici di tipo 2

.

L’analisi dell’utilizzo dei diversi farmaci nei due gruppi ha mostrato come i pazienti neuropatici siano trattati più fre- quentemente con insulina rispetto ai diabetici privi della com- plicanza che, per converso, utilizzano maggiormente i farma- ci ipoorali. Questo dato ci sembra da porre in relazione con la riduzione certamente più marcata della massa e della fun- zione beta-cellulare di questi pazienti che infatti mostrano Tabella 2 Risultati della regressione logistica

univariata nei pazienti senza o con polineuropatia diabetica.

B Odds ratio (IC al 95%) p

Durata (anni) 0,102 1,107 (1,060-1,157) < 0,001 Età (anni) 0,055 1,056 (1,019-1,095) 0,003 PAS 0,046 1,047 (1,026-1,069) < 0,001 HbA

0,485 1,625 (1,243-2,123) < 0,001 Sindrome metabolica

(score) 0,396 1,485 (1,070-2,062) 0,018 CA (cm) 0,065 1,067 (1,033-1,103) < 0,001 Peso corporeo 0,029 1,029 (1,006-1,054) 0,014

IC: intervallo di confidenza.

Regressione logistica multipla con selezione delle variabili mediante il metodo stepwise backward (Wald). Le variabili inserite al primo step sono state: durata, età, PAS, HbA

, score della SM, CA, peso corporeo.

IC: intervallo di confidenza.

Figura 2 Boxplot della durata della pallestesia agli alluci in differenti sottogruppi di pazienti con circonferenza addomi- nale crescente.

Tabella 3 Modello finale di regressione logistica multipla nei pazienti senza o con polineuropatia dia- betica.

B Odds ratio

(IC al 95%) p

Durata (anni) 0,091 1,096 (1,037-1,158) 0,001 Età (anni) 0,071 1,074 (1,021-1,129) 0,005 HbA

0,309 1,362 (1,005-1,846) 0,047 CA (cm) 0,062 1,064 (1,018-1,112) 0,006 Costante –12,813

Figura 1 Boxplot dello score del DNI in differenti sottogrup- pi di pazienti con circonferenza addominale crescente.

p = 0,002 p < 0,001

Circonferenza addominale (cm) p = 0,04

80-99

DNI scor e

100-119 120-139

p = 0,02 10

8

6

4

2

0

p = 0,01 p = 0,002

Circonferenza addominale (cm) p = 0,08

80-99

Pallestesia (s)

100-119 120-139

p = 0,06 25

20

15

10

5

0

una durata di malattia nettamente maggiore (mediana di 15 vs 5 anni, p < 0,001).

Il dato più interessante che è emerso dal nostro studio è l’as- sociazione indipendente tra la ND e l’obesità addominale, valutata mediante la misura della circonferenza vita, ma non con il peso corporeo espresso in kg né con il BMI. Questo dato, che è in accordo con quanto recentemente osservato da Ziegler nello studio Monika-Kora

, focalizza l’attenzione sul possibile e peculiare ruolo patogenetico dell’obesità viscerale nella patogenesi della ND. A tale riguardo crediamo sia molto importante la relazione che emerge dai nostri dati tra l’entità dell’obesità addominale e la gravità della ND, valu- tata sia come score del DNI sia come riduzione della sensi- bilità pallestesica. È ormai comunemente accettato che l’obesità addominale sia non solo un marker di insulino- resistenza, ma verosimilmente ne sia la causa principale, attraverso vari meccanismi quali un aumentato rilascio di acidi grassi liberi (free fatty acid, FFA) da parte del tessuto adiposo viscerale, la produzione di citochine proinfiammato- rie come il TNF α o l’IL-6, e una ridotta produzione di citochi- ne insulino-sensibilizzanti come l’adiponectina. Studi recenti hanno anche svelato i meccanismi molecolari attraverso cui ciò avverrebbe, evidenziando come queste citochine deter- minino un blocco del signaling intracellulare dell’insulina stessa

con ricadute negative sui tessuti bersaglio dell’or- mone, inducendo fra l’altro la disfunzione endoteliale e l’au- mento dello “stress ossidativo” che sono verosimilmente alla base sia della microangiopatia, inclusa la neuropatia, sia della macroangiopatia diabetica

. Il nostro studio non ha dimostrato un’associazione indipendente tra la ND e la sin- drome metabolica, anche se la prevalenza della SM è appar- sa significativamente maggiore nel gruppo dei pazienti con ND rispetto ai controlli. Ciò è dovuto verosimilmente all’as- setto lipidico che, come già ricordato, non è risultato diffe- rente tra i 2 gruppi. È tuttavia significativo che due compo- nenti essenziali della SM come l’ipertensione e l’obesità addominale siano risultati entrambi associati con la ND. Del resto la letteratura non è univoca rispetto all’associazione tra la SM e la ND, associazione che se viene dimostrata in alcu- ni studi

è invece negata da altri

. Ci sono invece recenti evidenze che attribuiscono all’obesità viscerale un possibile ruolo patogenetico nella neuropatia tanto nel dia- bete

quanto nel cosiddetto “prediabete” (IFG/IGT)

. Ci sono anche alcune segnalazioni in letteratura di iniziale neu- ropatia delle piccole fibre in obesi non diabetici e senza alte- razioni del metabolismo glicidico, e in cui le alterazioni dei test neurofisiologici correlano con l’insulino-resistenza piutto- sto che con l’iperglicemia

. Ed è molto interessante che in pazienti con “prediabete” affetti da “neuropatia delle piccole fibre” un intervento mirato a correggere il solo stile di vita senza il ricorso a farmaci sia stato in grado, dopo un anno, di determinare un significativo incremento, documentato alla biopsia cutanea, della densità intraepidermica delle fibre mieliniche di piccolo calibro e delle fibre amieliniche, unita- mente a una significativa riduzione della sintomatologia dolo- rosa; tale risultato si è accompagnato a un significativo decremento del BMI

. Inoltre, anche l’ipertensione, che nel nostro studio è risultata essere associata anche se non in

modo indipendente alla ND, potrebbe ascriversi all’insulino- resistenza prodotta dall’obesità viscerale attraverso l’aumen- to del “tono” vasale legato da un lato a una ridotta produzio- ne endoteliale di ossido nitrico (NO) e dall’altro a un’incre- mentata sintesi di potenti vasocostrittori quali l’endotelina-1 (ET-1) e l’angiotensina II. Altri possibili meccanismi compren- dono l’aumentato “tono” adrenergico tipico di questa condi- zione e un incremento del riassorbimento di sodio a livello renale

. Certamente il nostro studio presenta i limiti derivan- ti dall’essere un disegno di tipo cross-sectional; inoltre appa- re piuttosto evidente la maggiore numerosità del gruppo dei pazienti neuropatici rispetto ai controlli. Ciò è dovuto eviden- temente all’inevitabile selezione dei pazienti che afferiscono a un ambulatorio “dedicato” quale è il nostro. Riteniamo però interessanti le indicazioni che emergono dal nostro studio riguardo al possibile ruolo dell’obesità viscerale nella patoge- nesi della ND, indicazioni che, se confermate da ulteriori studi, consentiranno di ipotizzare che l’obesità addominale potrà diventare un importante “target” nelle strategie di pre- venzione primaria e forse anche secondaria della ND.

Conflitto di interessi

Nessuno.

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