Persistenza del buon compenso glicemico a tre anni dal parto in donne con diabete pregravidico trattate con terapia insulinica sottocutanea continua (CSII) durante la gravidanza

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Attività Diabetologica e Metabolica in Italia

Persistenza del buon compenso glicemico a tre anni dal parto

in donne con diabete pregravidico trattate con terapia insulinica

sottocutanea continua (CSII) durante la gravidanza

RIASSUNTO

Introduzione. Durante la gravidanza le donne con diabete pre- gravidico mantengono un alto grado di compliance e motivazione personale, che si traduce nel mantenimento di un buon compenso glicemico, a prescindere dalla modalità terapeutica usata.

Dopo il parto è più difﬁcile mantenere il buon compenso.

Obiettivi. Abbiamo quindi valutato se la terapia sottocutanea continua di insulina con microinfusore (CSII) possa aiutare la donna a mantenere un ottimo compenso per un lungo periodo anche dopo la conclusione della gravidanza.

Materiale e metodi. In questo studio abbiamo valutato il grado di controllo glicemico in 8 donne diabetiche trattate con CSII e 8 trattate con terapia multiniettiva (MDI), prima del periodo gravidico (PreG 4-5 mesi) durante la gravidanza (G) e 1-2-3 anni dopo il parto (12 postG, 24 postG e 36 postG). All’inizio dello studio età, durata del diabete, fabbisogno insulinico, BMI nei due gruppi erano simili.

Risultati e conclusioni. Tutte le donne hanno mantenuto un buon controllo glicemico durante la gravidanza. Nel post-parto le donne in CSII hanno mantenuto un buon controllo glicemico per un lungo periodo (tre anni), mentre le donne in MDI hanno mostrato progressivo peggioramento del compenso.

Questi risultati indicano che la terapia sottocutanea continua di insulina può aiutare la donna a mantenere un buon compenso glicemico anche in un periodo difﬁcile della vita come il post- parto, e anche per i tre anni successivi; non altrettanto efﬁcace si è dimostrata la terapia insulinica multiniettiva.

SUMMARY

Good blood glucose control three years after giving birth in dia- betic women treated with continuous subcutaneous insulin infu- sion (CSII) during pregnancy

Introduction. During pregnancy, women with diabetes usually

C. Egiziano, V. Rapisarda, A. Tumminia, F. Insalaco, S. Squatrito, L. Sciacca, L. Tomaselli

Dipartimento Biomedica Clinica e Molecolare, Università di Catania, Azienda Ospedaliera Garibaldi Nesima, Catania

Corrispondenza: dott.ssa Letizia Tomaselli, Dipartimento Biomedica Clinica e Molecolare, Università di Catania, Azienda Ospedaliera Garibaldi Nesima,

via Palermo 636, 95100 Catania e-mail: letitom56@hotmail.com G It Diabetol Metab 2012;32:141-145 Pervenuto in Redazione il 04-11-2011 Accettato per la pubblicazione il 25-06-2012 Parole chiave: diabete pregravidico, microinfusore, CSII, controllo glicemico post-parto

Key words: pre-pregnancy diabetes, pump, CSII, glycemic control post-partum

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show a high level of compliance and personal motivation that results in excellent blood glucose control regardless of the the- rapeutic modality. After delivery, however, it is harder to control glycemia well.

Aims. We studied whether continuous subcutaneous insulin infusion with a pump (CSII), rather than multiple daily injections of insulin (MDI), could help women maintain good glycemic con- trol for a long period after delivery.

Material and methods. We followed 8 diabetic women treated with CSII and 8 using MDI before pregnancy (4-5 months), for one, two and three years after delivery. At the beginning of the study, the two groups were similar as regards age, duration of diabetes, insulin requirement and BMI.

Results and conclusion. All women maintained good glyce- mic control during pregnancy. Three years after delivery the women treated with CSII still had good control, whereas those treated with MDI showed progressive worsening. In this small series, women treated with CSII maintained better glycemic control for a long period (three years) after giving birth than those using MDI, indicating the efficacy of CSII even in a difficult phase of a woman’s life such as the post-partum period.

Introduzione

È stato dimostrato che la terapia insulinica sottocutanea continua tramite microinfusore (CSII) è più efficace della terapia multiniettiva tradizionale (MDI) nel permettere il raggiungimento e il mantenimento del buon controllo glicemico, anche quando in MDI si utilizzano analoghi ad azione rapida e glargine^1,2. Il trattamento con CSII non si è dimostrato invece più efficace della MDI durante la gravidanza per raggiungere un controllo glicometabolico ottimale, necessario per ridurre il rischio di complicanze sia materne sia fetali. Questa mancata differenza è probabilmente conseguenza del fatto che la programmazione della gravidanza e la gravidanza stessa sono, per la donna diabetica, periodi di grande motivazione che consentono di raggiungere obiettivi glicemici ottimali, con entrambe le moda- lità terapeutiche³. Il controllo glicemico risulta invece non soddisfacente dopo il parto, a causa delle modifiche dello stile di vita e della cessazione della motivazione⁴; riuscire a mantenere un buon controllo glicemico in questo periodo della vita sarebbe molto utile non solo per ridurre il rischio di complicanze croniche, ma anche per affrontare con maggiore serenità un periodo particolarmente complesso nella vita di una donna.

Scopo

In questo studio è stato confrontato il grado di controllo glicemico di donne diabetiche trattate con CSII rispetto a quello di donne in MDI, prima e durante il periodo gravidico, ma anche a 12, 24 e 36 mesi dopo il parto, allo scopo di valutare se la terapia con CSII permetta di mantenere un buon controllo glicemico per un lungo periodo anche dopo la conclusione della gravidanza.

Materiale e metodi

Sono state valutate retrospettivamente 16 donne con diabete mellito di tipo 1, seguite regolarmente presso il nostro cen- tro di diabetologia:

– otto donne in terapia con MDI;

– otto in trattamento in terapia con CSII.

Le caratteristiche delle pazienti durante il periodo pregravidico sono presentate nella tabella 1.

La casistica è stata selezionata valutando tutte le donne che hanno iniziato la programmazione di gravidanza nello stesso arco temporale (2006-2007); le donne MDI sono state appaiate alle donne CSII per età, durata del diabete, BMI (body mass index), fabbisogno insulinico, emoglobina glica- ta (HbA_1c). Le pazienti in CSII avevano iniziato la terapia con microinfusore secondo i criteri di selezione per l’utilizzo di tale modalità terapeutica⁵.

Sono stati studiati tre periodi: il periodo pregravidico, cioè il periodo precedente la gravidanza in cui si era ottenuto un buon compenso glicemico (5-6 mesi prima del concepimen- to); il periodo gravidico (8-9 mesi); il periodo postgravidico (12-24-36 mesi dopo il parto).

Il follow-up è stato effettuato per entrambi i gruppi: ogni quat- tro settimane nel periodo di programmazione di gravidanza, ogni due settimane nel periodo gestazionale e ogni otto settimane durante il periodo postgravidico. Durante la gravidanza sono stati registrati i parametri metabolici, gli esami ematochi- mici, la pressione arteriosa, il peso, eventuali patologie inter- correnti e i controlli ecografici fetali. Non abbiamo registrato episodi di chetoacidosi in nessuna delle partecipanti allo studio, né sono state riscontrate ipoglicemie gravi (< 50 mg/dl

Tabella 1 Caratteristiche delle donne nel periodo pregravidico (gruppo MDI vs gruppo CSII). I dati sono espressi come media ± DS.

MDI CSII p

Età (anni) 26,1 ± 7,3 31,2 ± 3,2 0,1

BMI (kg/m²) 24,6 ± 2,9 25,4 ± 2 0,5

Peso (kg) 62,3 ± 8,9 63,2 ± 2 0,7

Durata malattia (anni) 13 ± 8 11,5 ± 5 0,6

HbA_1c(%) 7,3 ± 0,8 6,7 ± 0,6 0,09

Glicemie medie (mg/dl) 145 ± 25 144 ± 15,5 0,8

Fabbisogno insulinico (UI/die) 37,3 ± 10,2 38,1 ± 7,2 0,5

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con perdita di coscienza e/o che richiedono intervento di altre persone). Tutte le donne eseguivano durante la gravidanza automonitoraggio intensivo delle glicemie (6-8 controlli/die) e il controllo giornaliero di chetonuria o chetonemia. La glicemia postprandiale durante la gravidanza è stata misurata dopo un’ora dal pasto, mentre nel periodo pre- e postgravidico dopo due ore. L’HbA_1cè stata misurata con una frequenza bimensile nel periodo pregravidico, mensilmente durante la gravidanza e ogni 3 mesi nel periodo post-parto.

In tutte le donne abbiamo valutato:

– HbA_1c(media ± DS), dosaggio in HPLC standardizzato DCCT;

– le glicemie a digiuno, preprandiale e postprandiale (media

± DS);

– la variabilità glicemica calcolata come al coefﬁciente di variazione delle glicemie medie.

Le donne in MDI praticavano insulina secondo lo schema basal-bolus (5 somministrazioni/die, analogo ad azione rapida e insulina ad azione prolungata).

Durante il periodo della gravidanza, tra queste 8 donne, una ha scelto di continuare la somministrazione dell’analogo lento glargine, 4 di loro hanno preferito passare alla somministrazione di insulina lispro protaminata, 2 sono state trattate con insulina NPH. Una donna ha scelto di continuare terapia insulinica con detemir in doppia somministrazione. Sono stati utilizzati analoghi rapidi di insulina lispro e aspart sia in terapia multiniettiva sia con il microinfusore. Dopo la gravidanza, le donne MDI hanno continuato la terapia secondo schema basal-bolus (3-4 somministrazioni di analogo rapido e una di glargine o due di detemir).

L’analisi statistica è stata effettuata tramite il test t di Student, per dati non appaiati e a due code. I risultati sono espressi come media ± deviazione standard (DS).

La variabilità della glicemia è stata valutata tramite il coefﬁ- ciente della variazione della glicemia, calcolato come rappor- to tra lo scarto quadratico medio e la media aritmetica delle glicemie misurate.

Risultati

Nel periodo pregravidico il compenso glicemico, espresso come HbA_1c, è migliore nelle donne in trattamento con microinfusore (Tab. 1).

Nel periodo gravidico tutte le partecipanti allo studio hanno raggiunto e mantenuto un buon controllo glicemico, senza differenze di fabbisogno insulinico tra i due gruppi (MDI vs CSII: HbA_1c6,6 ± 0,5 vs 6,0 ± 1,0%, p = 0,2; fabbisogno insulinico/die 44,8 ± 16 vs 43 ± 11UI/die, p = 0,7).

Dopo il parto il compenso glicemico è progressivamente peggiorato in tutte le donne in trattamento MDI, in termini sia di HbA_1c sia di glicemie medie (Tab. 2), anche rispetto al compenso pregravidico. Si è avuto inoltre un lieve incremen- to di peso e del fabbisogno insulinico, non statisticamente signiﬁcativo se calcolato in rapporto al peso corporeo (U/kg/die: PreG 0,55 ± 0,19, postG 0,63 ± 0,12, p = 0,12).

Il gruppo in trattamento con terapia insulinica sottocutanea continua ha mantenuto un controllo glicemico ottimale per tutto il periodo in esame (Tab. 3). Dopo tre anni, i valori di HbA_1crisultano addirittura migliorati rispetto al periodo PreG.

Tabella 2 Valori di HbA_1ce glicemie medie nel gruppo MDI prima della gravidanza e dopo 1-2-3 anni dal parto.

preG 12 postG p* 24 postG p* 36 postG p*

HbA_1c(%) 7,3 ± 0,8 8,1 ± 1,1 0,1 8,3 ± 0,9 0,04 8,5 ± 1,1 0,04

Glicemie medie (mg/dl) 145,3 ± 25 158,6 ± 23 0,2 188 ± 21 0,001 181,3 ± 29 0,02 Coefficiente di variabilità 34,8 ± 27 24,1 ± 14,2 0,1 13,9 ± 28,8 0,03 10,35 ± 28 0,01 Fabbisogno insulinico (UI/die) 37,3 ± 10,2 42,8 ± 10,2 0,09 45,1 ± 12 0,01 47,1 ± 14,7 0,05

Peso (kg) 62,3 ± 8,9 66,3 ± 9,2 0,09 66,4 ± 9,5 0,2 64,6 ± 8,5 0,4

BMI (kg/m²) 24,6 ± 2,9 26,3 ± 2,9 0,09 26,4 ± 3,8 0,2 25,8 ± 3,5 0,3

Tabella 3 Valori di HbA1ce glicemie medie nel gruppo CSII prima della gravidanza e dopo 1-2-3 anni dal parto.

preG 12 postG p* 24 postG p* 36 postG p*

HbA_1c(%) 6,7 ± 0,6 6,5 ± 1,2 0,7 6,4 ± 0,7 0,1 6,3 ± 0,6 0,02

Glicemie medie (mg/dl) 144 ± 15,5 139 ± 30 0,7 129 ± 11 0,07 132,7 ± 8,6 0,04 Coefficiente di variabilità 21,7 ± 5,1 29,5 ± 9,1 0,14 13,3 ± 3,2 0,004 14,3 ± 5,8 0,005 Fabbisogno insulinico (UI/die) 37,4 ± 7,4 40,5 ± 8,4 0,2 46,6 ± 10 0,1 47,1 ± 10 0,08

Peso (kg) 63,2 ± 8,4 64,7 ± 7,1 0,2 67,6 ± 11 0,09 68,9 ± 11 0,02

BMI (kg/m²) 25,3 ± 2,2 26 ± 2,3 0,1 27 ± 3 0,01 27,8 ± 3,5 0,01

*Differenza rispetto al valore pregravidico.

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Il BMI è lievemente aumentato; il fabbisogno insulinico aumenta ma non signiﬁcativamente se valutato in rapporto al peso (U/kg/die: PreG 0,58, 36 postG 0,63, p = 0,4).

Confrontando i valori di HbA_1ce di glicemia media nel corso dello studio, dopo la conclusione della gravidanza, le pazienti del gruppo CSII risultano sempre signiﬁcativamente in migliore compenso rispetto alle pazienti del gruppo MDI (Fig. 1).

La percentuale di variabilità (espressa come coefﬁciente di variazione) si è ridotta in entrambi i gruppi 24 e 36 mesi dopo il parto.

Discussione

La terapia insulinica multiniettiva sottocutanea, grazie all’uso degli analoghi ad azione prolungata, è in grado di realizzare nei diabetici di tipo 1 un soddisfacente controllo metabolico⁴. Nei pazienti che non riescono a ottenere un controllo glicemico adeguato con MDI, è indicata la terapia per infusione sottocutanea continua di insulina mediante microinfusore². Questa indicazione è valida anche nelle donne che programmano una gravidanza, specie quando il rischio di ipoglicemie gravi è più elevato⁶. Poiché manca ancora l’indicazione all’uso degli analoghi ad azione lenta in gravidanza, risulta ancora più difﬁcile raggiungere e mantenere un buon controllo glicemico prima e durante questo periodo senza incorrere in frequenti ipoglicemie⁷. Il periodo post-parto inoltre costituisce un momento di maggiore difﬁcoltà per le donne e di minore motivazione al buon compenso per le donne con diabete pregravidico.

Abbiamo voluto valutare se la terapia insulinica con microinfusore potesse risultare in qualche modo più vantaggiosa della terapia insulinica multiniettiva, nel periodo pregravidico, durante la gravidanza, ma anche per un lungo periodo dopo la gravidanza.

Nelle nostre pazienti con CSII, questa terapia è stata appli- cata, oltre che per la programmazione della gravidanza, anche per altre motivazioni⁵, inclusa la difﬁcoltà a ottenere un buon compenso glicemico, un fenomeno alba particolarmente accentuato, eccessiva variabilità dei valori glicemici, frequenti ipoglicemie asintomatiche notturne, necessità di ﬂessibilità della terapia in relazione al proprio stile di vita.

Si potrebbe obiettare che queste donne, proprio perché avevano accettato di applicare il microinfusore, erano particolarmente disponibili a prendersi cura del proprio diabete, avevano maggiori capacità e accuratezza nella gestione quotidiana e per questi motivi ottenevano in questo studio migliori risultati. Ma è anche vero che le persone che accettano di applicare il microinfusore hanno solitamente un diabete particolarmente instabile e difﬁcile da gestire anche con la terapia insulinica multiniettiva ottimizzata. Inoltre, nel nostro studio le donne in terapia multiniettiva sono riuscite a raggiungere e mantenere un buon compenso durante la gravidanza, simile a quello delle donne trattate con CSII. Questo è vero- similmente dovuto a un momento di grande motivazione;

quando questa è venuta a mancare, le difﬁcoltà nella gestione quotidiana del diabete ha condizionato pesantemente l’equilibrio glicometabolico, e questo potrebbe spiegare il peggioramento progressivo dell’emoglobina glicata in questo gruppo negli anni dopo il parto.

Invece il gruppo CSII ha mostrato un ottimo compenso glicemico nei tre anni successivi al parto, a testimonianza del fatto che la CSII promuove un compenso ottimale in modo stabile, anche in periodi particolarmente difﬁcili come il post-parto, quando la presenza del neonato condiziona lo stile di vita della madre, che ha bisogno in questa fase di una terapia che le permetta una maggiore ﬂessibilità negli orari e nell’alimentazione. L’assiduità all’autocontrollo veniva mantenuta in entrambi i gruppi, ma probabilmente nelle donne CSII venivano effettua- ti più boli insulinici correttivi rispetto alle donne MDI; del resto, uno dei motivi che permettono ai soggetti in terapia con microinfusore di mantenere glicemie migliori con una ridotta variabilità glicemica, rispetto a quelli MDI, è la possibilità di eseguire più facilmente boli ogni qual volta sia necessario.

Tutte le donne che hanno partecipato allo studio hanno mostrato un lieve aumento di peso, più marcato nelle donne trattate con CSII, e di conseguenza un aumento del fabbisogno insulinico giornaliero, simile nei due gruppi. Questo potrebbe essere spiegato con una minore attenzione nel mantenere una corretta alimentazione, che nel gruppo MDI si accompagna al peggioramento delle glicemie, mentre nelle donne del gruppo CSII, invece, l’aumento di peso potrebbe essere in parte spiegato con il miglioramento del compenso glicemico.

In conclusione, sebbene siano necessari studi con una casistica più ampia, questo lavoro suggerisce come l’uso del microinfusore possa aiutare la neomamma a gestire in manie- ra adeguata la terapia insulinica in un periodo difﬁcile come quello che si attraversa nei primi anni di vita del proprio ﬁglio, mantenendo comunque un buon livello glicemico anche se con un aumento appropriato del fabbisogno insulinico. La persistenza di un buon controllo glicemico, associata a una ridotta variabilità glicemica, assume ovviamente una grande impor- tanza per la prevenzione delle complicanze croniche.

Conflitto di interessi

Nessuno.

HBA_1c (%)

Pre G Gravidanza 12 mesi 24 mesi 36 mesi 9

8,5 8 7,5 7 6,5 6 5,5 5

p = 0,09

p = 0,2

p = 0,03

p = 0,005 p = 0,0008

7,3

6,7 6,6 6,5 6,4 6,3

6

8,1 8,3 8,5

MDI CSII

Figura 1 Confronto emoglobina glicata gruppo CSII vs MDI.

I dati sono espressi come media ± DS.

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Bibliografia

1. Doyle EA, Weinzimer SA, Steffen AT, Ahern JA, Vincent M, Tamborlane WV. A randomized, prospective trial comparing the efficacy of continuous subcutaneous insulin infusion with multi- ple daily injections using insulin glargine. Diabetes Care 2004;27(7):1554-8.

2. Cummins E, Royle P, Snaith A, Greene A, Robertson L, McIntyre L et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of continu- ous subcutaneous insulin infusion for diabetes: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2010;

14(11):iii-iv, xi-xvi, 1-181.

3. Volpe L, Pancani F, Aragona M, Lencioni C, Battini L, Ghio A et al. Continuous subcutaneous insulin infusion and multiple dose insulin injections in type 1 diabetic pregnant women: a case- control study. Gynecol Endocrinol 2010;26(3):193-6.

4. Gabbe SG, Holing E, Temple P, Brown ZA. Benefits, risks, costs, and patient satisfaction associated with insulin pump therapy for the pregnancy complicated by type 1 diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 2000;182(6):1283-91.

5. Pickup J. Insulin pumps. Int J Clin Pract Suppl 2010;(166):

16-9.

6. Linkeschova R, Raoul M, Bott U, Berger M, Spraul M. Less severe hypoglycaemia, better metabolic control, and improved quality of life in type 1 diabetes mellitus with continuous subcu- taneous insulin infusion (CSII) therapy; an observational study of 100 consecutive patients followed for a mean of 2 years. Diabet Med 2002;19(9):746-51.

7. Negrato CA, Rafacho A, Negrato G, Teixeira MF, Araújo CA, Vieira L et al. Glargine vs. NPH insulin therapy in pregnancies complicated by diabetes: an observational cohort study.

Diabetes Res Clin Pract 2010;89(1):46-51.