PARTE SPERIMENTALE

(1)

PARTE

(2)

40 MATERIALI E METODI

Le TLC analitiche sono state effettuate usando lastre MERCK di gel di silice (G60) contenenti indicatore di fluorescenza 20 x 20.2 mm. Le varie macchie sono state evidenziate per mezzo di lampada UV (256 nm).

Per le cromatografie su colonna è stato usato gel di silice MERCK 70-230 mesh.

Le evaporazioni sono state eseguite sotto vuoto in evaporatore rotante e le disidratazioni delle fasi organiche sono state eseguite usando Na2SO4.

La struttura di tutti i composti è stata controllata per mezzo della spettrometria 1_{H NMR.}

Degli spettri 1_{H NMR sono stati riportati i particolari più significativi. Tutti i composti}

sintetizzati presentano dati spettrali in accordo con le strutture assegnate.

Gli spettri di risonanza magnetica nucleare sono stati eseguiti con uno spettro Varian Gemini operante a 200 Mhz o Bruker TopSpin 3.2 400 MHz in CDCl3, CD3OD. I

chemical shift δ sono espressi in ppm.

Le analisi elementari sono state eseguite nel nostro laboratorio di Chimica Analitica; la differenza tra i valori teorici e quelli calcolati è risultata essere compresa in un intervallo ± 0.4%.

(3)

41

Sintesi del derivato 4 metossi-2-metil-1-(4-nitrobenzil) benzene (4)

O₂N OCH₃

CH₃

4

Una soluzione di acido 4-metossifenilboronico (300 mg; 1.98 mmoli), p-nitrobenzilbromuro (427.8 mg; 1.98 mmoli), K2CO3 (684.1 mg; 4.95 mmoli) e PdCl2

(8.86 mg; 0.050 mmoli) in H2O/acetone in rapporto 1:3 è stata lasciata in agitazione a

temperatura ambiente per 72 h. Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato e la fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed

evaporata, ottenendo il composto 4 grezzo, che è stato purificato tramite cromatografia su colonna, utilizzando come eluente una miscela n-Esano/AcOEt in rapporto 8 : 2.

Resa: 60 %

1_{H NMR (CDCl}

3) δ: 2.17 (s, 3H, CH3); 3.80 (s, 3H, OCH3); 4.02 (s, 2H, CH2); 6.70-6.79

(m, 2H, Ar); 7.02 (d, 1H, J = 8.0, Ar); 7.25 (d, 2H, J=8.3 Hz, Ar); 8.12 (d, 2H, J=8.3 Hz, Ar) ppm.

ANALISI ELEMENTARE:

C15H15NO3 C H N

Cal. % 70.02 5.88 5.44

(4)

42 SCHEMA 1

Sintesi del derivato 3-metil-4-(4-nitrobenzil)fenolo (5)

O₂N OH

CH₃

5

Ad una soluzione del composto 4 (385 mg; 1.498 mmoli) in CH2Cl2 anidro, sotto azoto,

è stato aggiunto BBr3 (4.75 ml) goccia a goccia. La miscela risultante è lasciata reagire

prima per 5 minuti a -20°C, poi per 1.5 h a 0°C. Trascorso tale periodo è stata aggiunta H2O, il solvente è stato evaporato e la fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2. La fase

organica è stata poi essiccata, filtrata ed evaporata, ottenendo il composto 5 desiderato.

Resa: 99 %

1_{H NMR (CDCl}

3) δ: 2.14 (s, 3H, CH3); 4.01 (s, 2H, CH2); 4.68 (br S, 1H); 6.62-6.72 (m,

2H, Ar); 6.97 (d, 1H, J = 7.8, Ar); 7.25 (d, 2H, J=8.7 Hz, Ar); 8.12 (d, 2H, J=8.7 Hz, Ar) ppm.

C14H13NO3 C H N

Cal. % 69.12 5.39 5.76

(5)

43

Sintesi del derivato [3-metil-4-(4-nitrobenzil)fenossi] acetonitrile (6)

CH₃

O

O₂N CN

6

Ad una soluzione del fenolo 5 (360 mg; 1.48 mmoli) in DMF, è stato aggiunto Cs2CO3

(2.45 g, 7.53 mmoli) e BrCH2CN (0.10 ml, 1.48 mmoli) goccia a goccia. La miscela è

stata fatta reagire a t.a. per 30 min. Trascorso tale periodo la soluzione acquosa è stata estratta con CH2Cl2. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata ed è stato

ottenuto il composto desiderato 6.

Resa: 76 %

1_{H NMR (CDCl}

3) δ: 2.20 (s, 3H, CH3); 4.05 (s, 2H, CH2); 4.76 (s, 2H; CH2CN);

6.77-6.87 (m, 2H, Ar); 7.08 (d, 1H, J = 8.2, Ar); 7.25 (d, 2H, J=8.2Hz, Ar); 8.13 (d, 2H, J=8.2 Hz, Ar) ppm.

C16H14N2O3 C H N

Cal. % 68.07 5.00 9.92

(6)

44 SCHEMA 1

Sintesi del derivato 4-[4-(2-amminoetossi)-2-metilbenzil]anilina (1)

CH₃ O N H₂ NH2 1 . HCl

Ad soluzione di LiAlH4 (3.04 mmoli) e AlCl3 (405 mg; 3.04 mmoli) in THF, posta sotto

azoto, lasciata in agitazione a t.a. per 5 minuti, è stata aggiunta una soluzione del cianoderivato 6 (0.34 mmoli) in THF. La reazione è stata posta in agitazione a reflusso a 66°C per 12 ore. Trascorso tale periodo la miscela è stata portata a 0°C, addizionata di H2O e acidificata con HCl 10%. La soluzione è stata quindi lavata con Et2O, la fase

acquosa è stata alcalinizzata con NaOH 2 N ed addizionata con CHCl3. L’emulsione

risultante è stata filtrata su setto a celite e la fase organica è stata infine lavata con NaCl saturo, anidrificata, filtrata ed evaporata a pressione ridotta. Il grezzo 1 ottenuto è stato purificato tramite formazione del cloridrato.

Resa: 53 %

1_{H NMR (CD}₃_{OD) δ: 2.18 (s, 3H, CH}

3); 3.37 (t, 2H, J=4.9 Hz, CH2CN); 4.00 (s, 2H,

CH2); 4.21 (t, 2H, J=4.9 Hz, CH2O); 6.78-6.88 (m, 2H, Ar); 7.09 (d, 1H, J = 8.0, Ar);

7.22-7.36 (m, 4H, Ar) ppm. 13_{C NMR (CDCl} 3) δ: 156.92; 142.50; 137.92; 131.37; 130.81; 129.87; 128.26; 122.61; 116.44; 111.64; 63.82; 39.00; 37.49; 18.52 ppm ANALISI ELEMENTARE: C16H20N2O C H N Cal. % 74.97 7.86 10.93 Trov. % 75.21 7.76 10.88

(7)

45

Sintesi dei derivati 7a,b

Una soluzione dell’opportuno acido 4-metossifenil boronico (3.02 mmoli), p-nitro benzil bromuro (651.35 mg, 3.02 mmoli) K2CO3 (1040 mg; 7.53 mmoli) e PdCl2 (8.86 mg; 0.050 mmoli) in H2O/acetone in rapporto 1:3 (1.5/4.5 ml) è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 72 h. Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato e la fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata.

4-metossi-2-metil-1-(4-nitrobenzil) benzene (7a)

CH₃

OCH₃

O₂N

7a

Il grezzo è stato purificato tramite cromatografia su colonna, utilizzando come eluente una miscela n-Esano/AcOEt in rapporto 8.5:1.5.

Resa: 60 %

1_{H NMR (CDCl}

3) δ: 2.17 (s, 3H, CH3); 3.80 (s, 3H, OCH3); 4.02 (s, 2H, CH2); 6.68-6.79

(m, 2H, Ar); 7.02 (d, 1H, J = 7.8, Ar); 7.25 (d, 2H, J=8.6 Hz, Ar); 8.12 (d, 2H, J=8.6 Hz, Ar) ppm.

C15H15NO3 C H N

Cal. % 70.02 5.88 5.44

(8)

46

1-metossi-4-(4-nitrobenzil) benzene (7b)

OCH₃

O₂N

7b

Il grezzo è stato purificato tramite cromatografia su colonna, utilizzando come eluente una miscela n-Esano/AcOEt in rapporto 9.7:0.3.

Resa: 41 %

1_{H NMR (CDCl}

3) δ: 3.79 (s, 3H, CH3); 4.02 (s, 2H, CH2); 6.86 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar);

7.09 (d, 2H, J = 8.4, Ar); 7.32 (d, 2H, J=8.4 Hz, Ar); 8.13 (d, 2H, J=8.6 Hz, Ar) ppm.

C14H13NO3 C H N

Cal. % 69.12 5.39 5.76

(9)

47

Ad una soluzione dell’appropriato composto 7a,b (1.498 mmoli) in CH2Cl2 anidro, sotto

azoto, è stato aggiunto BBr3 (4.75 ml) goccia a goccia. La miscela risultante è lasciata

reagire prima per 5 minuti a -20°C, poi per 1.5 h a 0°C. Trascorso tale periodo è stata aggiunta H2O, il solvente è stato evaporato e la fase acquosa è stata estratta con CH2Cl2.

La fase organica è stata poi essiccata, filtrata ed evaporata, ottenendo il composto 8a,b desiderato.

3-metil-4-(4-nitrobenzil) fenolo (8a)

CH₃ OH O2N 8a Resa: 53 % 1_{H NMR (CDCl} 3) δ: 2.14 (s, 3H, CH3); 4.01 (s, 2H, CH2); 4.68 (br S, 1H); 6.62-6.72 (m,

2H, Ar); 6.97 (d, 1H, J = 7.8, Ar); 7.25 (d, 2H, J=8.7 Hz, Ar); 8.12 (d, 2H, J=8.7 Hz, Ar) ppm.

C14H13NO3 C H N

Cal. % 69.12 5.39 5.76

(10)

48 4-(4-nitrobenzil) fenolo (8b) OH O₂N 8b Resa: 87 % 1_{H NMR (CDCl} 3) δ: 4.00 (s, 2H, CH2); 4.79 (br S, 1H); 6.79 (d, 2H, J=8.4 Hz, Ar); 7.04

(d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar); 7.31 (d, 2H, J=8.8 Hz, Ar); 8.14 (d, 2H, J=8.8 Hz, Ar) ppm.

C13H11NO3 C H N

Cal. % 68.11 4.84 6.11

(11)

49

Ad una soluzione dell’appropriato fenolo 8a,b (0.95 mmoli) in DMF, è stato aggiunto Cs2CO3 (1577.23 mg, 4.84 mmoli) e BrCH2COOEt (0.11 ml, 0.95 mmoli) goccia a

goccia. La miscela è stata fatta reagire a t.a. per 30 min. Trascorso tale periodo la soluzione acquosa è stata estratta con CH2Cl2. La fase organica è stata essiccata, filtrata

ed evaporata ottenendo il grezzo desiderato 9a,b.

3-metil-4-(4-nitrobenzil)fenossi etilacetato (9a)

CH₃ O O₂N COOEt 9a Resa: 60 % 1_{H NMR (CDCl}₃_{) δ: 1.26 (t, 3H, J= 7.1 Hz, CH} 3); 2.12 (s, 3H, CH3); 3.98 (s, 2H, CH2); 4.24 (q, 2H, J= 7.1, 14.3 Hz, CH2); 4.57 (s, 2H, OCH2); 6.69-6.82 (m, 2H, Ar); 7.04 (d,

1H, J = 8.2, Ar); 7.24 (d, 2H, J=7.9 Hz, Ar); 8.12 (d, 2H, J=7.9 Hz, Ar) ppm.

C18H19NO5 C H N

Cal. % 65.64 5.81 4.25

(12)

50 4-(4-nitrobenzil)fenossi etilacetato (9b) O O₂N COOEt 9b Resa: 83 % 1_{H NMR (CDCl}₃_{) δ: 1.29 (t, 3H, J= 7.2 Hz, CH} 3); 4.02 (s, 2H, CH2); 4.29 (q, 2H, J= 7.2, 14.4 Hz, CH2); 4.60 (s, 2H, OCH2); 6.86 (d, 2H, J=8.6 Hz, Ar); 7.09 (d, 2H, J = 8.6

Hz, Ar); 7.28 (d, 2H, J=8.8 Hz, Ar); 8.14 (d, 2H, J=8.8 Hz, Ar) ppm.

C17H17NO5 C H N

Cal. % 64.75 5.43 4.44

(13)

51

Ad una soluzione dell’appropriato composti 9a,b ( 0.57 mmoli) in MeOH, è stato aggiunto NaOH 10% ( 0.10 ml). La miscela è stata lasciata a reagire a reflusso per 1h. Trascorso tale periodo, il solvente è stato evaporato e la soluzione acquosa residua è stata acidificata con HCl 1N fino a comparsa di un precipitato. Il solido è stato raccolto per filtrazione ottenendo il derivato desiderato 2a,b.

Acido [3-metil-4-(4-nitrobenzil) acetico (2a)

O O₂N COOH CH₃ 2a Resa: 58 % 1_{H NMR (CDCl} 3) δ: 2.18 (s, 3H, CH3); 4.03 (s, 2H, CH2); 4.68 (s, 2H, OCH2); 6.69-6.82

(m, 2H, Ar); 7.04 (d, 1H, J = 8.2, Ar); 7.24 (d, 2H, J=8.6 Hz, Ar); 8.12 (d, 2H, J=8.6 Hz, Ar) ppm. 13_{C NMR (CDCl} 3) δ: 156.46; 148.56; 138.54; 131.33; 131.10; 130.88; 129.42; 123.84; 117.27; 112.04; 77.80; 64.93; 38.73; 20.06 ppm ANALISI ELEMENTARE: C16H15NO5 C H N Cal. % 63.78 5.02 4.65 Trov. % 63.85 5.14 4.88

(14)

52

Acido [4-(4-nitrobenzil) acetico (2b)

O O₂N COOH 2b Resa: 75 % 1_{H NMR (CDCl} 3) δ: 4.03 (s, 2H, CH2); 4.66 (s, 2H, OCH2); 6.88 (d, 2H, J=8.4 Hz, Ar);

7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar); 7.31 (d, 2H, J=8.5 Hz, Ar); 8.14 (d, 2H, J=8.5 Hz, Ar) ppm.

13_{C NMR (CDCl} 3) δ: 158.60; 146.30; 130.22; 129.56; 128.00; 123.79; 123.15; 115.03; 77.35; 64.89; 29.70 ppm ANALISI ELEMENTARE: C15H13NO5 C H N Cal. % 62.72 4.56 4.88 Trov. % 62.58 4.66 4.73

(15)

53

Ad una soluzione del nitroderivato 2a,b (0.64 mmoli) solubilizzata nella minima quantità di MeOH (4 ml) è stato aggiunto il carbone (33.7 mg) ed FeCl3 (7 mg). La miscela di

reazione è stata scaldata a riflusso per 15 minuti, quindi è stata addizionata di una soluzione di idrazina idrata (0.33 ml, 6.71 mmoli) e la reazione è stata lasciata a riflusso e sotto agitazione per tutta la notte. Trascorso tale periodo, la miscela è stata filtrata ed il filtrato è stato evaporato. Il residuo è stato ripreso con AcOEt e lavato con H2O; la fase

organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata ottenendo i derivati finali 3a,b.

Acido [4-(4-amminobenzil)-3-metilfenossi] acetico (3a)

O N H₂ COOH CH₃ 3a Resa: 39 % 1_{H NMR (CD} 3OD) δ: 2.15 (s, 3H, CH3); 3.77 (s, 2H, CH2); 4.36 (s, 2H, OCH2);

6.60-6.79 (m, 4H, Ar); 6.60-6.79-6.88 (m, 2H, Ar); 6.91-7.00 (m, 1H, Ar) ppm.

C16H17NO3 C H N

Cal. % 70.83 6.32 5.16

(16)

54

Acido [4-(4-amminobenzil)-3-metilfenossi] acetico (3b)

O N H₂ COOH 3b Resa: 100 % 1_{H NMR (CD}₃_Cl₃_{) δ: 3.82 (s, 2H, CH} 2); 4.54 (s, 2H, OCH2); 6.62 (d, 2H, J=8.4 Hz, Ar);

6.81 (d, 2H, J=8.4 Hz, Ar); 6.95 (d, 2H, J=8.6 Hz, Ar); 7.11 (d, 2H, J=8.6 Hz, Ar) ppm.

13_{C NMR (CDCl} 3) δ: 168.76; 155.34; 144.52; 135.92; 131.22; 130.04; 129.65; 115.34; 114.49; 67.09; 40.14 ppm ANALISI ELEMENTARE: C15H15NO3 C H N Cal. % 70.02 5.88 5.44 Trov. % 70.13 5.63 5.27