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1 Aspetti anatomici e clinici delle Neoplasie Cistiche Mucinose Papillari Intraduttali:
1.1 Definizione e classificazione delle Neoplasie Cistiche Mucinose Papillari Intraduttali
Con il progressivo evolversi delle tecniche diagnostiche, vengono sempre più frequentemente riscontrate lesioni cistiche a livello del pancreas. Tali formazioni possono essere congenite, non neoplastiche o neoplastiche; possono inoltre essere epiteliali o mesenchimali [ 1 ].
Le neoplasie cistiche del pancreas esocrino sono infrequenti ed includono:
Neoplasie cistiche sierose;
Neoplasie cistiche mucinose ( MCNs );
Neoplasie mucinose papillari intraduttali ( IPMNs );
Neoplasie solide pseudo-papillari ( SPN, nelle quali la trasformazione cistica rappresenta indice di degenerazione ); [ 2 ].
Riguardo alle lesioni cistiche del pancreas, è stato fatto un interessante studio su reperti autoptici in un campione di 300 elementi, nel
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quale si dimostrava che circa la metà di essi presentavano delle formazioni cistiche a livello del pancreas; inoltre il 3,4 % di queste lesioni presentava atipia epiteliale di grado variabile [ 3 ].
La prima descrizione di IPMN è apparsa per la prima volta in letteratura nel 1982 da Ohashi et al., che hanno presentato i caratteri endoscopici di questo tipo di lesione, quali la tumefazione dell’ampolla major, la secrezione di mucina e la dilatazione del dotto pancreatico [ 4 ].
Negli anni successivi la letteratura ha così portato alla luce un gruppo di neoplasie pancreatiche caratterizzate primariamente da un pattern di crescita papillomatosa intraduttale, accompagnato o meno da ipersecrezione di mucina.
Dal punto di vista diagnostico Itai et al. nel 1986, descrissero per la prima volta gli aspetti radiologici della variante “branch duct type” [ 5 ], ma all’epoca le conoscenze su questo tipo di tumori cistici pancreatici erano ancora molto approssimative.
Sono stati fatti passi nel di riconoscere e definire con più precisione questo tipo di lesione, passando attraverso varie nomenclature nel corso del tempo: adenoma villoso, neoplasia papillare, ectasia duttale mucinosa, tumori secernenti mucina [ 6 ]. Fino a quando, nel 1996, di pari passo con l’introduzione della nomenclatura “ IPMT ” da parte dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, sono stati individuati e stabiliti criteri anatomopatologici per definire con precisione tali forme neoplastiche. Allo stesso tempo sono state inoltre differenziate dalle altre neoplasie cistiche mucinose del pancreas, come il cistadenoma ed il cistadenocarcinoma mucinoso [ 7 ].
~ 6 ~
All’attribuzione dell’attuale nomenclatura di IPMN ha dato un forte contributo il lavoro di Sessa et al. del 1994, nel quale si definivano queste forme neoplastiche come “ proliferazioni cellulari papillari intraduttali costituite da cellule epiteliali colonnari secernenti abbondanti quantità di mucina” [ 8 ].
Nel 1996 l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha effettuato un’importante distinzione nella classificazione delle neoplasie cistiche pancreatiche secernenti mucina:
Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms ( IPMTs );
Mucinous cystic neoplasms ( MCTs );
L’Organizzazione Mondiale della Sanità definisce le IPMNs come neoplasie intraduttali secernenti mucina, costituite da epitelio colonnare alto ricco di granuli contenenti mucina, con o senza proiezioni papillari.
Nel 2000 la stessa WHO ha ulteriormente modificato la nomenclatura di questi due gruppi principali, nominandoli rispettivamente Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms ( IPMNs ) e Mucinous Cystic Neoplasms ( MCNs ) [ 9, 10 ].
In un meeting internazionale di esperti di lesioni cistiche del pancreas, tenutosi al Jhons Hopkins Hospital nell’Agosto del 2003, si è giunti ad una definizione precisa sulla base degli studi più recenti: l’IPMN è una neoplasia macroscopicamente visibile, non invasiva, secernente mucina, per la maggior parte papillare o raramente epiteliale piana, insorta a livello del dotto pancreatico principale o nei secondari, con vari
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gradi di dilatazione duttale. Le IPMNs solitamente producono delle lesioni maggiori di 1 cm di diametro e comprendono una varietà di tipi cellulari con ampio spettro di atipia dal punto di vista citologico e di architettura [ 11 ].
L’Organizzazione Mondiale della Sanità, nell’ambito della definizione di IPMN, ha fornito anche una distinzione, sia su base microscopica che macroscopica, di tre forme, in rapporto alla sede di insorgenza nell’albero duttale:
La forma MAIN-DUCT viene definita come “ una forma di IPMN che coinvolge macroscopicamente e microscopicamente il dotto pancreatico principale”;
La forma BRANCH-DUCT viene definita invece come “ una proliferazione che non coinvolge, macroscopicamente e microscopicamente, il dotto pancreatico principale;
La forma COMBINATA prevede la proliferazione delle cellule epiteliali sia nel dotto pancreatico principale che nell’ambito delle proprie ramificazioni principali ( major sides branches ), sia in termini microscopici che macroscopici (figura a).
Figura 1.1: schema delle forme di IPMN: ( A )main duct, ( B ) combined, ( C ) branch duct.
A B C
~ 8 ~ 1.2 Breve analisi epidemiologica delle IPMN
I dati epidemiologici riguardanti questa tipologia di lesioni sono stati raccolti per lo più negli Stati Uniti, ancora non ci sono lavori su larga scala e dunque attendibili statisticamente negli altri paesi.
Secondo un importante lavoro riportato su eMedicine da Ali Nawaz Khan et al ( febbraio 2007 ), i tumori cistici del pancreas sono relativamente infrequenti, rappresentando circa il 10 % delle lesioni cistiche a carico di quest’organo e l’1 % di tutte le neoplasie pancreatiche.
Le IPMN, insieme ai MCNs ed al cistoadenoma sieroso annoverano circa il 90 % delle neoplasie cistiche pancreatiche primarie. I tumori cistici del pancreas, in ogni entità riguardante questa categoria, sono in costante aumento.
Le IPMN rappresentano il 3-5 % di tutte le neoplasie del pancreas esocrino [ 12 ], il 10 – 15 % delle resezioni pancreatiche nei centri di eccellenza spetta a questo tipo di lesione [ 6 ].
Studi iniziali hanno evidenziato una leggera predominanza per il sesso maschile, con un rapporto maschi/femmine di 3:2 [ 13 ]. Ma al contrario dell’ MCN, i numerosi studi riportati in letteratura nel corso degli anni hanno evidenziato che le IPMNs colpiscono indifferentemente entrambi i sessi [ 6 ]. Non sembra esserci una predilezione di razza da parte di questa patologia.
Sempre secondo il lavoro di Ali Nawaz Khan et al. , mentre le MCNs hanno un picco di incidenza ai 55 anni, le IPMN trovano nei 65 anni l’età media di insorgenza.
~ 9 ~
1.3 Aspetti anatomo-patologici delle Neoplasie Cistiche Mucinose Papillari Intraduttali
Le IPMN colpiscono la regione cefalo-pancreatica nel 60-80 % dei casi. Ad una prima ispezione l’organo colpito da questa patologia presenta addensamenti, focali nodularità ed una consistenza aumentata [ 13 ]. La lesione appare di colore grigio-bianco.
Fig. 1.2 : Foto di IPMN pancreatica
Queste lesioni manifestano macroscopicamente i caratteri tipici delle neoplasie cistiche mucinose del pancreas. Tuttavia possono essere distinte dalle MCNs per l’assenza di stroma ovarico nel contesto della neoplasia,
~ 10 ~
nonché dalla comunicazione anatomica diretta tra il sistema duttale del pancreas e la proliferazione cistica. Quest’ ultima caratteristica è dimostrabile non solo in ambito anatomopatologico, bensì anche per mezzo delle metodiche di diagnostica per immagini, quali la Colangiopancreatografia in Risonanza Magnetica ( MRCP ) [ 14 ], sia che in essa sia applicato o meno enhancement dinamico [ 15 ], attraverso l’ecoendoscopia e la Colangiopancreatografia retrograda endoscopica ( ERCP ) [ 16 ].
La formazione cistica comunicante con il sistema duttale pancreatico si può presentare monoloculata oppure multiloculata. Tale formazione cistica può dunque determinare dilatazione del sistema duttale del pancreas a monte della lesione stessa, con conseguente ectasia del dotto di Wirsung [ 17 ]. Anche questo reperto può essere evidente all’imaging con CT e MR.
Il parenchima pancreatico circostante può manifestare degenerazione atrofica fibrosa reattiva alla proliferazione intraduttale e all’ipersecrezione di mucina [ 18 ], la quale può contribuire all’occlusione del sistema duttale a monte.
La superficie di taglio mostra dilatazioni del dotto principale che oscillano tra 1 e 8 cm, nell’ambito delle quali si possono rinvenire proliferazioni neoplastiche sessili, singole o multiple, accompagnate o meno da addensamenti di mucina. Tuttavia nel 50 % dei casi sono presenti solamente gli agglomerati di mucina e l’ectasia del sistema duttale senza evidenza di proliferazione tumorale [ 13 ]. Nelle ramificazioni adiacenti, ma anche a distanza rispetto alla lesione principale, possono esser ritrovate lesioni epiteliali in evoluzione biologica verso le franche forme cistiche.
~ 11 ~
Per quanto concerne le dimensioni delle lesioni neoplastiche in esame, risulta interessante l’analisi riportata in letteratura da D’ANGELICA et al del 2004: in uno studio effettuato su una casistica di 63 pazienti, veniva rilevato un diametro medio della forma neoplastica primitiva di 34 mm con valori registrati nell’intervallo compreso tra gli 8 e i 140 mm. Meno recente ma pur sempre importante è il lavoro di MAIRE et al. del 2002 che attraverso uno studio su 73 pazienti, riportava un diametro medio della lesione di 23 mm per le IPMN non invasive e di 36 mm per le forme invasive ( i rispettivi intervalli erano di 9-40 mm e di 10-130 mm).
Secondo quanto riportato nel Tumors of the pancreas, Atlas of tumor Pathology, le dimensioni medie del tumore a carico del dotto principale sarebbero oscillerebbero dai 20 ai 40 mm. La lesione si presenta di colore grigio-bianco, di consistenza soffice e friabile. L’IPMN può coinvolgere l’intero dotto principale e raggiungere la regione ampollare fino a sporgere nel lume duodenale. La variante ipersecernente mucina è caratterizzata da cospiqui aggrgati intraduttali di mucina. La superficie interna si può presentare levigata oppure manifestare delle fini escrescenze papillari [ 13 ].
Nonostante la predominante localizzazione primaria cefalo- pancreatica, numerosi studi dimostrano come sia erroneo considerare le IPMN come una patologia localizzata ad una precisa sede del pancreas:
analisi anatomopatologiche ed evidenze in fase intraoperatoria dimostrano caratteri di sviluppo multifocale intraduttale [ 19, 20, 21 ]. Per meglio analizzare l’aspetto multifocale che caratterizza la patologia, è interessante lo studio di MAIRE et al. del 2002 che riporta una casistica di 73 resezioni chirurgiche per IPMN: la localizzazione principale della lesione era in 49
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pazienti a carico della testa, processo uncinato e corpo del pancreas, 3 casi in sede istmica, 14 a carico della coda. In questo studio è stato evidenziato come 6 lesioni erano già diffuse a tutto l’organo ed una era bifocale.
Interessante a tal proposito anche il lavoro riportato in letteratura da SALVIA et al del 2004: la casistica riportata di 140 pazienti evidenziava una localizzazione macroscopica della lesione a livello della testa in 67 casi, processo uncinato 6, corpo 6, coda 10. Di rilievo il dato riportato riguardo la presenza di “malattia multipla”: un coinvolgimento sincrono di testa e processo uncinato in 11 casi, testa e corpo in 6, corpo e coda in 14, intero pancreas in 20, per un totale di 51 pazienti ( 36 % della casistica ) . Nell’ambito della stessa analisi è stata messa in risalto anche l’assenza di skip-lesions, nonostante la multifocalità [ 20 ]; quest’ultimo ha confermato altri lavori, testimoniando ancora una volta una tendenza proliferativa intraduttale in contiguità con il primitivo focolaio neoplastico. Anche questo aspetto macroscopico di multifocalità contraddistingue le IPMN dalle altre neoplasie cistiche mucinose del pancreas.
Sempre da un punto di vista macroscopico si possono individuare caratteri di malignità della patologia, come l’infiltrazione del parenchima e delle strutture contiguo. Alcuni studi riportano ad esempio l’infiltrazione della via biliare principale: l’ittero ne rappresenta la conseguente manifestazione clinica, dunque associato a malignità ed infiltrazione neoplastica [ 19, 21, 22, 23 ].
Altro carattere macrosopico di malignità è rappresentato dalla metastatizzazione linfonodale: in letteratura c’è infatti pieno accordo sulla correlazione univoca tra forme di IPMN invasive e positività linfonodale [ 19,21,22,23 ]. Questi caratteri tuttavia non sono sempre ben valutabili in
~ 13 ~
fase preoperatoria, dunque per un preciso e definitivo inquadramento diventa di fondamentale importanza lo studio anatomopatologico del pezzo operatorio [ 18 ].
L’assenza di un sistema di stadiazione univoco per le IPMN maligne, rappresenta un’ altro problema che gli esperti dovranno risolvere in futuro.
Ciò rende ragione del fatto che molti Autori abbiano cercato di ricavare una stadiazione di queste lesioni sulla base della classificazione TNM della UICC ( 4a edizione ) dell’adenocarcinoma Duttale del pancreas, con il prospetto che segue:
Stadio 1 : neoplasia limitata al pancreas, al duodeno, alla via biliare principale, ai tessuti peri-pancreatici;
Stadio 2 :neoplasia infiltrante lo stomaco, la milza, il colon, i grossi vasi adiacenti.
Stadio 3 :neoplasia positiva per metastasi lifo nodali;
Stadio 4 : neoplasia positiva per metastasi a distanza;
L’analisi microscopica delle IPMN dimostra che queste neoplasie risultano costituite da un epitelio colonnare alto, mucinoso, che può organizzarsi o meno in proliferazioni papillari. Tale dato risulta in perfetta sincronia con la definizione IPMN della WHO. In particolare, la lesione cistica evidenziata macroscopicamente corrisponderebbe all’espansione di un segmento del sistema duttale pancreatico, a causa della proliferazione superficiale delle cellule neoplastiche [ 20 ].
Sulla base del grado di atipia cellulare si possono distinguere tre forme di IPMN [ 7, 13, 24 ]:
~ 14 ~
1. IPMN Adenoma: caratterizzato da cellule con caratteri di atipia di grado lieve; queste cellule risultano generalmente colonnari alte e contenenti mucina. Si possono presentare o meno proliferazioni epiteliali papillari ( figura 1.3, 1.4, 1.5 ).
Fig. 1.3 : IPMN adenoma ingrandimento 10 x.
~ 15 ~
Fig. 1.4 : IPMN Adenoma ingrandimento 20 x.
Fig. 1.5 : IPMN Adenoma ingrandimento 40 x.
~ 16 ~
2. IPMN Borderline: caratterizzato da cellule con caratteri di atipia di grado moderato, quali la perdita di polarità cellulare, l’affollamento dei nuclei e il loro
aumento di dimensione, la pseudo-stratificazione e l’ipercromasia cellulare. Si possono presentare o meno proliferazioni epiteliali papillari ( figura 1.6, 1.7 ).
Fig. 1.6 : IPMN Borderline ingrandimento 10 x.
~ 17 ~
Fig. 1.7 : IPMN Borderline ingrandimento 40 x.
3. IPMN Carcinoma in situ: caratterizzato da atipia di grado severo, presenza di strutture papillari o micro papillari, crescita cribriforme e
gemmazione di piccoli gruppi cellulari epiteliali entro il lume duttale ( figura 1.8, 1.9, 1.10 ).
~ 18 ~ Fig. 1.8 : IPMN carcinoma ingrandimento 10 x
Fig. 1.9 : IPMN carcinoma ingrandimento 20 x.
~ 19 ~
Fig. 1.10 : IPMN carcinoma ingrandimento 40 x.
4. Carcinoma mucinoso papillare: oltre alle caratteristiche di malignità del CIS IPMN, questa forma presenta
infiltrazione carcinomatosa del parenchima pancreatico, focale o diffusa. Il
comportamento infiltrativo corrisponde generalmente a quello dell’adenocarcinoma duttale o molto più di frequente alla sua variante mucinosa non cistica. Si ritrova infiltrazione muco-nodulare attorno al dotto dilatato, con aggregati di mucina circondati
~ 20 ~
da tessuto fibroso frammisto a cellule tumorali e ghiandole.
In un consensus study presentato da FURUKAWA et al nel 2005 è stata proposta una classificazione fondata sulla tipologia citologica delle proliferazioni neoplastiche [ 25 ]. Criteri fondamentali sono la reattività immunoistochimica per le MUCs oltre che i caratteri prettamente morfologici delle callule ( Tab. 1.1 ).
1. Tipo 1”gastric-type IPMN “ : presenta caratteri analoghi alle cellule delle foveole gastriche. Generalmente si accompagnano ad atipia di grado lieve per cui corrispondono ad IPMN adenoma. Le cellule epiteliali neoplastiche esprimono MUC5AC ma sono negative per MUC1 e per MUC2. Questo sottogruppo di IPMN si presenta spesso come una piccola lesione cistica a carico dei dotti secondari del pancreas. Sono stati riportati casi in cui questo sottogruppo si amalgamava con altri sottotipi.
2. Tipo 2 “ intestinal-type IPMN “:presenta i caratteri delle neoplasie intestinali villose, con cellule epiteliali colonnari alte che generalmente presentano un grado di atipia da moderato a severo.
Corrispondono quindi all’IPMN borderline o carcinoma in situ.
Solitamente si presenta con lesioni cistiche di dimensioni cospique coinvolgenti il dotto pancreatico principale e molte delle sue
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ramificazioni. Occasionalmente sono state evidenziate piccole formazioni papillari con globet-cell-like con atipia di basso grado frammiste alle cellule epiteliali. Le cellule neoplastiche esprimono frequentemente MUC2 e MUC5AC ma sono negative a MUC1.
3. Tipo 3 “ pancreatobiliary IPMN “: è costituito da cellule analoghe a quelle delle neoplasie colangiopapillari e si caratterizzano per la presenza di papille complesse, sottili e cribriformi con atipia di grado severo. Tale sottotipo risulta costantemente positivo a MUC5AC e MUC2 ma solo occasionalmente o focalmente a MUC1
4. Tipo 4 “ oncocytic IPMN “: è costituito da cellule con citoplasme abbondante ed intensamente eosinofilo che vanno a costituire papille finemente ramificate con lamina intraepiteliale. Presentano atipia di grado severo per cui corrispondono al carcinoma in situ. Questa forma di IPMN esprime costantemente MUC5AC, solo focalmente MUC1 ma risulta negativo per MUC2.
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Tab. 1.1: Consensus nomenclature and criteria for classification of features of four types of intraductal papillary-mucinous neoplasm of the pancreas. Da Furukawa et al. 2005 [ 25 ].
Type Mimicker Criteria Atypia MUC
1
MUC 2
MUC5A C
Gastric Foveolae Gastric
Thick finger-like papillae,
eosinophilic > than basophilic
cytoplasm, basally located nuclei. This type may have Abundant flat areas
Mild / low grade
- - +
Intestinal Intestinal villous neoplasm
Villous papillae, basophilic > than eosinophilic cytoplasm, enlarged oval and hipercromatic nuclei with pseudostratification . This type may show low papillae consisting of cells with amphophilic cytoplasm
Moderate or severe/hig
h grade
- + +
Pancreatobiliary Cholangiopapill ary neoplasm
Thin Brushing complex papillae, moderate
amphophilic cytoplasm, enlarged hypercromatic nuclei
Severe/
high grade
+ - +
Oncocytic Oncocytic neoplasm
Thick branching complex papillae with intracellular and intraepithelial lumina, abundant eosinophilic (oncocytic) cytoplasm, large round nuclei with prominent nucleoli
Severe /
High grade + - +
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Questa sottotipizzazione non è però da intendersi in maniera rigida ed esclusiva, poiché gli Autori stessi hanno riconosciuto che le IPMNs sono spesso costituite dalla combinazione di più tipi di cellule fra quelli appena descritti. È stato proposto quindi che ogni IPMN possa essere classificata secondo la componente dominante e che ogni altro sottotipo presente possa essere comunque documentato [ 25 ].
Come individuato attraverso il lavoro di SESSA et al, già nel 1994, esiste dunque un certo grado di correlazione tra le forme adenomatose e borderline con la tipologia a differenziazione immunoistochimica gastrica, al pari delle forme carcinomatose con il sottogruppo intestinale [ 8 ].
La componente invasiva della proliferazione si può presentare secondo due forme principali [ 26 ]:
Componente COLLOIDE: quando la componente invasiva è rappresentata per più dell’80 % da ampi laghi di mucina extracellulare, nell’ambito dei quali le cellule neoplastiche sono poco rappresentate e possono essere rappresentate in gruppi o a filiera.
Componente TUBULARE: presenta notevoli somiglianze con l’Adenocarcinoma Duttale infiltrante, con un predominio da parte delle ghiandole neoplastiche tubulari associate ad uno stroma desmoplastico, con scarsa mucina stromale extracellulare.
~ 24 ~
Il parenchima circostante le lesione neoplastica si presenta generalmente caratterizzato da un grado variabile di degenerazione fibrosa atrofica. Tuttavia il lavoro di MICHAELS et al del 2006, nell’analisi di campioni ottenuti con FNAB sotto guida ecoendoscopica, ha individuato anche la presenza di aree di necrosi per le forme invasive, nonché un infiltrato infiammatorio costituito da neutrofili ed istiociti nelle aree carcinomatose.
Le papille polipoidi che coinvolgono l’albero duttale sono generalmente finemente ramificate, cribriformi e presentano un’impalcatura fibrovascolare.
La parete dei dotti può apparire scarna di epitelio laddove si verificano focali episodi di desquamazione.
Generalmente l’epitelio neoplastico è colorabile con il metodo del PAS e con Alcian Blu.
Come negli altri tumori cistici mucinosi, la differenziazione dell’epitelio neoplastico può variare non solo da caso a caso, ma anche nell’ambito della stessa lesione. In tal caso, a scopo stadiativo, viene attribuito il grado di displasia più severo attestato nell’ambito della neoplasia [ 13 ]. Questa caratteristica viene anche definita come la presenza
“a cielo stellato” delle lesioni epiteliali, ad indicare la compresenza di lesioni di vario grado, siano esse sincrone o metacrone [ 20 ].
La microscopia elettronica evidenzia che le cellule colonnari alte, al pari delle omologhe cellule duttali, si appoggiano sulla membrana basale.
Sulla loro superficie apicale hanno un sistema di microvilli altamente
~ 25 ~
sviluppato ed un citoplasma ricco di granuli di mucina. Occasionalmente i nuclei possono assumere morfologia clavata e possono presentare inclusioni pseudonucleari [ 20 ].
Dal punto di vista immunoistochimico, queste neoplasie risultano positive per l’M1, marker per la mucina gastrica, per l’M3S1 marker per le globet cells intestinali. Sono positive anche per il CEA, che si localizza a livello della superficie apicale delle cellule neoplastiche colonnari ben differenziate. C’è un certo grado di variabilità per la positività al CA19.9 al B72.3. DuPan-2, che è espresso nella maggior parte dei casi di adenocarcinoma duttale, è evidenziabile solo raramente. L’espressione della proteina p53 sembra essere peculiare soltanto delle neoplasie con displasia di grado moderato o severo, mentre è sempre positiva l’espressione del gene c-erb-B2 [ 20 ]. NAGAI et al. nel 1995 descrivono la presenza dell’antigene carcinoembrionario ( CEA ) e di quello carboidratico 19.9 ( CA 19.9 ) nell’epitelio iperplastico piuttosto che nella fase carcinomatosa.
Le aree iperplastiche presentano abbondanza di glicoproteine neutre reattive al PAS, con scarsa quota di sialomucine e solfomucine. Le aree adenomatose invece sono ricche di sialomucine ma le solfomucine sono scarsamente rappresentate. Le aree carcinomatose sono ricche in solfomucine. Il quadro immunoistochimico sembrerebbe confermare la maturazione neoplastica dell’epitelio, nella sequenza iperplasia-adenoma.- carcinoma. Questo dato, insieme alla presenza a cielo stellato delle lesioni epiteliali, definirebbe un’evoluzione diretta a partire dalle forme con grado
~ 26 ~
di displasia più lieve, verso quelle a grado più elevato. Si profila dunque una sequenza adenoma-carcinoma analoga a quella delle neoplasie colo- rettali e del sistema PanIn [ 21 ]. Si attesta ancora una volta il potenziale di malignità anche per le IPMN con grado di displasia basso, proprio per questa possibile evoluzione verso gradi più elevati.
1.4 Diagnostica per immagini delle IPMNs:
In ambito diagnostico le IPMN si presentano ancora difficili da indagare, visto che pochi anni di studio non hanno ancora potuto colmare l’inesperienza generale nei confronti di questo tipo di patologie. La letteratura si presenta ricca di recensioni aventi lo scopo fondamentale di ritrovare gli aspetti ed i caratteri tipici delle varie forme di IPMN, nonché di individuare fattori prognostici, che possono essere utili nella gestione clinica del paziente.
Il primo lavoro comparso in letteratura, sull’analisi degli aspetti radiologici delle IPMN è quello presentato da Itay et al. nel 1986 [ 5 ]:
nonostante l’attenzione da parte degli Autori nel cogliere i diversi aspetti tipici, le conoscenze sulla patologia erano davvero ancora troppo arretrate per poter permettere risultati rivoluzionari. Tuttavia il lavoro deve essere visto come un importante passo in avanti per lo studio radiologico di questa patologia.
Numerose altre trattazioni sono apparse nella letteratura internazionale nel corso degli ultimi anni, nei quali i principali caratteri radiologici delle IPMN sono stati analizzati attraverso lo studio
~ 27 ~
ultrasonografico [ 5, 27, 28 ], attraverso la Tomografia Computerizzata [ 5, 27, 28 ], la Risonanza Megnetica e la tecnica della Colangiopancreatografia RM [ 28, 29 ]. Tutti gli studi effettuati sono volti principalmente all’individuazione delle caratteristiche morfologiche e anatomopatologiche tipiche di questa patologia, analizzati nel dettaglio nelle sezioni precedenti.
Per molti anni il gold-standard per l’indagine delle IPMN è stata la Colangio-Pancreatografia Retrograda Endoscopica ( ERCP ) , visto il suo notevole grado di sensibilità nell’individuazione della comunicazione tra la dilatazione cistica ed i sistema duttale pancreatico, nonché fra tra i dotti secondari dilatati e il dotto principale. L’invasività della tecnica e ma soprattutto le potenziali complicanze, ne limitano l’ampio utilizzo: su tutte l’insorgenza di una pancreatite acuta necrotico emorragica. La tecnica inoltre manifesta una certa difficoltà ad evidenziare il sistema duttale pancreatico, nonostante l’ausilio del catetere a palloncino, laddove la viscosità del muco è più accentuata. Anche la presenza delle proiezioni papillari endoluminali può essere un ostacolo analogo. In questi casi l’utilizzo della Colangiopancreatografia RM, accompagnata dalla somministrazione a scopo stimolativo di secretina, si dimostra superiore alla ERCP. Questa tecnica riesce a fornire informazioni preziose, dimostrando eventuali difetti di riempimento a livello murale ed a livello intraluminale, dovuti nel primo caso agli aggetti parietali papillari e polipoidi, nell’altra condizione ad aggregati di mucina densa presenti nel dotto. Tuttavia le possibili gravi complicanze enunciate in precedenza hanno indotto ad un orientamento nell’utilizzo dell’ERCP esclusivamente a
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scopo terapeutico, avvalendosi di altre tecniche meno invasive e meno pericolose per la diagnostica.
Di fatto le informazioni ottenibili con lo studio radiologico TC e RM, risultano dotate di elevata accuratezza anatomo-funzionale al fine di definire i caratteri delle lesioni in fase prechirurgica [ 19 ].
Ad oggi il gold standard per lo studio di queste lesioni è rappresentato dalla Colangiopancreatografia RM associata ad analisi TC con studio tridimensionale.
Figura 1.11: Studio CP-RM di: ( A ) IPMN main duct type; ( B ) IPMN combined type; ( C ) IPMN branch duct type.
A
~ 29 ~ B
C
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Figura 1.12: Studio TC di IPMN main duct localizzato a tratto cefalica del dotto pancreatico principale: ( A ) MPR coronale fase pancreatica; ( B ) MPR coronale fase venosa.
A
B
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Figura 1.13: Studio TC di IPMN combined di dotto pancreatico principale e dotti secondari testa/processo uncinato: ( A )fase pancreatica; ( B ) MPR.
A
B
~ 32 ~
Figura 1.14: Studio TC Di IPMN branch duct type della testa del pancreas:
( A ) MIP assiale; ( B ) MPR coronale.
A
B
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L’ultrasonografia si pone come esame di primo livello nella scala diagnostica delle lesioni cistiche pancreatiche: rileva aspetti importanti quali aree ipoecoene ed eventuale dilatazione del sistema duttale pancreatico. Tuttavia la tecnica è gravata da limiti di scarsa sensibilità intrinseca e dall’essere altamente operatore dipendente. Quest’ultima caratteristica permette un utilizzo più intenso nei centri “high-volume” per la trattazione delle patologie chirurgiche pancreatiche, dove si possono ritrovare operatori più esperti rispetto alle altre strutture. Nell’ambito delle formazioni uniloculate, l’ultrasonografia permette di effettuare un’analisi primaria del contenuto cistico: attraverso i cambiamenti di posizione del paziente durante l’esame è possibile evidenziare la decantazione di eventuale contenuto mucoide ( reperto non certamente rilevabile nel contesto di una formazione cistica sierosa ). Lo studio ecografico si presenta anche come valido ausilio nel follow-up dei pazienti sottoposti a chirurgia.
Un’importante aspetto da valutare in ambito radiologico è senza dubbio la distinzione tra la forma Main-Duct IPMN e la forma Branch- Duct IPMN, in visione del differente approccio chirurgico e dalle ormai appurate differenze in termini di aggressività biologica tra le due classi.
Procacci et al. ( 1999 ), hanno effettuato l’analisi dei caratteri tipici tra le due forme di IPMN. Gli Autori sono anche riusciti ad individuare alcuni aspetti che possono permettere di distinguere le due forme nei sottogruppi
“segmentale” e “diffusa”, nonché nella differenziazione tra la forma
“microcistica” e “macrocistica”[ 28 ]. Secondo i risultati di questo lavoro, le forme Main-Duct sono molto meno agili nel riconoscimento soprattutto nelle fasi iniziali della malattia, in cui la dilatazione del dotto pancreatico
~ 34 ~
principale può simulare quello riscontrabile nella pancreatite cronica.
Inoltre la pancreatite stessa si può sovrapporre e coesistere con questa forma di IPMN.
La distinzione tra la forma Main-Duct e Branch-Duct risulta fondamentale anche per il rischio di malignità differente fra i due sottogruppi.
LEVY et al ( 2006 ) segnalano il maggior rischio di trasformazione maligna delle forme coinvolgenti il dotto principale rispetto alla Branch- Duct Type: gli Autori riportano un rischio a 5 anni di sviluppare displasia di grado elevato/carcinoma invasivo del 63 % [ 30 ].
La dilatazione cistica del dotto pancreatico principale è meglio individuabile nei casi in cui la lesione si attesta a livello della testa del pancreas: questo tipo di localizzazione infatti evidenzia una più marcata dilatazione del dotto di Wirsung a monte della lesione rispetto alle lesioni primarie a carico di corpo o coda. La dilatazione del sistema duttale si presenta anche come elemento di fondamentale rilevanza in termini di diagnosi differenziale: il cistadenoma ed il cistadenocarcinoma mucinoso determinano molto raramente la dilatazione del dotto pancreatico, nonostante la loro natura cistica.
Sempre per la diagnosi differenziale, le pseudocisti pancreatiche, a differenza delle IPMN, non presentano difetti di riempimento attribuibili a papille o ad aggregati di mucina.
Altro aspetto patognomonico da individuare in fase pre-chirurgica è senza dubbio l’individuazione di un’eventuale tramite di comunicazione tra la lesione cistica e il dotto pancreatico. Questa caratteristica, come riportato nell’analisi delle caratteristiche anatomopatologiche, è peculiare delle
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IPMN e ne permette la distinzione dalle altre lesioni cistiche mucinose. La tecnica migliore per individuare questo rapporto di comunicazione sarebbe rappresentata dall’ERCP, ma le problematiche già enunciate legate alla tecnica spingono verso l’utilizzo della Colangiopancreatografia RM, che pur essendo meno sensibile rispetto all’ERCP, si dimostra comunque valida. La CP-RM dimostra inoltre notevoli miglioramenti in termini di sensibilità se accompagnata da somministrazione di secretina.
La comunicazione tra il dotto pancreatico e la formazione cistica può anche essere occasionalmente dimostrata attraverso la TC spirale a sezione sottile. Quest’ultima tecnica rimane comunque dotata di sensibilità inferiore rispetto alle precedenti ma permette la realizzazione di ricostruzioni tridimensionali al contrario delle altre metodiche[ 28, 31 ].
A favore della TC e della Colangiopancreatografi RM, depone il lavoro effettuato da Hong et al. nel 2003: gli Autori affermano che le due tecniche sono in grado di dimostrare la comunicazione tra la formazione cistica ed il sistema duttale, la dilatazione del dotto pancreatico e l’eventuale tumefazione/estroflessione della papilla major, caratteristiche patognomoniche per le IPMN. Non è possibile invece effettuare l’analisi citologica del succo pancreatico, ottenibile mediante ERCP [ 17 ].
È riportato in letteratura uno studio di ITOH et al. sull’utilizzo della TC con mezzo di contrasto. Gli Autori riportano il riscontro di masse cistiche del dotto pancreatico principale ed il tramite di comunicazione tra l’albero duttale e la lesione cistica; riportano anche la dilatazione del dotto pancreatico principale. Da segnalare anche il rilievo di noduli murali ed i setti ispessiti delle lesioni cistiche. Questi reperti dunque dimostrano, secondo gli Autori, la buona sensibilità della TC spirale a strato sottile per
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la variante Main-Duct IPMN. L’analisi tuttavia evidenzia dei limiti della metodica per la variante Branch-Duct: in questo caso infatti la TC individua lesioni cistiche multiple di piccole dimensioni “a grappolo”, ma non dimostra sufficiente sensibilità nell’evidenziare noduli murali e setti inspessiti nell’ambito delle medesime [ 31 ].
Lo studio della parete di queste formazioni cistiche presenta alcune difficoltà, legate in particolar modo alla variabilità di spessore presentato dalle IPMN. Quando lo spessore risulta particolarmente marcato, il quadro radiologico pone dubbi in ambito di diagnosi differenziale con l’Adenocarcinoma Duttale necrotico. Il rilievo di spessore parietale cospicuo, accompagnato dal reperto di noduli murali, rappresenta indice di malignità dell’IPMN. I noduli parietali si presentano in continuità con il profilo della parete del dotto e presentano positività all’impregnazione contrasto grafica sia allo studio TC che in RM ( in accordo con il riscontro anatomopatologico di impalcatura fibrovascolare riportato in precedenza ).
Questa caratteristica permette di differenziare i reperti di minus causati dagli aggetti parietali rispetto a quelli dovuti agli aggregati di mucina, localizzati preferenzialmente nelle zone più declivi della lesione cistica e negativi all’impregnazione contrasto grafica sia alla TC che alla RM [ 28 ].
Il lavoro di Sperti et al del 2001, illustra uno studio su 56 pazienti riguardo l’utilizzo della 18-FDG PET nella gestione dei pazienti con tumori cistici del pancreas; 11 erano IPMN. Gli autori suggeriscono l’utilizzo della 18 FDG-PET in associazione con il dosaggio del CA 19.9 sierico e della TC spirale a strato sottile, per la valutazione preoperatoria dei pazienti con neoplasie cistiche pancreatiche [ 34 ].
~ 37 ~ 1.5 Aspetti clinici delle IPMNs:
Le analisi retrospettive effettuate su campioni sufficientemente ampi di pazienti colpiti da questa patologia, sono state incentrate soprattutto sui fattori di rischio ormai riconosciuti per l’Adenocarcinoma Duttale. In particolare sono stati individuati il fumo da sigaretta e per consumo di alcool come fattori di rischio associati [ 19, 22, 33 ]. Nel lavoro di D’ANGELICA et al. ( 2004 ) è stata effettuata un’indagine in una coorte di 73 pazienti: i risultati hanno evidenziato che il 29 % del campione risultava positivo per precedenti patologie neoplastiche extrapancreatiche; il 43 % dei pazienti aveva almeno un parente di primo grado con storia oncologica positiva [ 19 ].
La maggior parte dei pazienti sintomatici, si presentano all’esordio con un quadro clinico analogo alla pancreatite, caratterizzato soprattutto da discomfort epigastrico, episodi di franco dolore e iperamilasemia. Il quadro si può protrarre per mesi o addirittura alcuni anni, magari attribuito proprio a pancreatite cronica: in letteratura diversi lavori affermano che una buona parte di pazienti sono giunti alla diagnosi corretta di IPMN successivamente a quella di pancreatite cronica: SALVIA et al. ( 2004 ) ad esempio riporta la presentazione clinica di pancreatite acuta su 32 pazienti su un totale di 140 studiati [ 13, 19, 22 ]. I sintomi di pancreatite acuta vengono riscontrati per lo più nei pazienti affetti dalle forme ipersecernenti mucina: l’elevata quantità e viscosità di questa componente, con la conseguente precipitazione e formazione di agglomerati, determina la
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temporanea e completa ostruzione del dotto pancreatico principale. Il quadro di pancreatite cronica viene riscontrato in quei pazienti in cui gli agglomerati di mucina e le proliferazioni polipoidi-papillari endoduttali determinano la stenosi permanente del dotto di Wirsung a livello della testa del pancreas, con conseguente insufficienza pancreatica [ 13 ].
L’insufficienza d’organo si manifesta con steatorrea e/o diabete mellito di recente insorgenza o aggravatosi repentinamente nell’ultimo periodo [ 13, 22, 23 ].
È possibile l’interessamento della via biliare in tutti quei casi in cui il tumore papillare coinvolge l’ampolla, oppure c’è la compressione della della via biliare principale a causa dell’effetto massa da parte della neoplasia localizzata a livello della regione cefalopancreatica. L’effetto massa può essere anche dovuto ad aggregati di mucina di grosse dimensioni che comprimono la via biliare stessa. In tutti questi casi, la malattia si può manifestare con ittero ostruttivo [ 13 ].
Nello studio di D’ANGELICA et al. del 2004 è stato esaminato un campione di 63 pazienti: sono stati riscontrati 11 casi di ittero come prima manifestazione di malattia [ 19 ]. Nell’analisi di questo segno clinico è interessante lo studio di SALVIA et al. del 2004, in cui è stata fatta la suddivisione di una coorte di 140 pazienti in due sottogruppi: il primo corrispondente alle IPMN adenomatose e borderline, mentre il secondo corrispondente alle IPMN carcinoma in situ e carcinoma invasivo. L’analisi è stata effettuata in maniera retrospettiva sui dati clinici, con i risultati anatomopatologici post-chirurgici. L’incidenza di ittero nel sottogruppo corrispondente alle forme adenomatose e borderline è stata di soli 2 casi, mentre 21 casi spettavano al sottogruppo delle forme carcinomatose. In
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quest’ottica l’ittero si presenta dunque come segno clinico indice di malignità [ 22 ].
Nel corteo dei segni e sintomi associati alla patologia riportiamo inoltre il dolore addominale e/o posteriore ( quest’ultimo più raro ed associato a maggior invasività di malattia ), dispepsia e senso di sazietà precoce, nausea, vomito e diarrea. Il riscontro di una massa palpabile all’esame obiettivo è un reperto infrequente [ 13, 19, 22, 23 ].
Gli esami di laboratorio eseguiti in fase pre-chirurgica possono rivelare un leggero aumento dei tassi sierici del CEA e del CA 19.9 [ 13 ].
Nel lavoro di MAIRE et al nel 2002 è stato riportato un incremento medio del CEA di circa due volte i valori normali ed un incremento medio del CA19.9 doppio rispetto allo standard rispettivamente nel 16 % e nel 37 % dei 73 casi analizzati [ 23 ]. Evidente l’aumento della bilirubina diretta nei casi in cui sia presente un coinvolgimento della via biliare con ittero ostruttivo; altrettanto si può affermare riguardo i possibili aumenti dei valori sierici di amilasi e/o lipasi nei casi in cui l’ostruzione del dotto di Wirsung temporaneo o permanente determina quadri di pancreatite acuta o cronica rispettivamente [ 13, 19 ].
Da sottolineare la presenza del significativo riscontro di pazienti asintomatici, in cui la patologia non ha manifestato alcun segno e sintomo, rendendosi evidente solamente attraverso l’esecuzione di esami d’imaging non correlati alla malattia pancreatica: portando ancora come esempio il lavoro di SALVIA et al. del 2004, 38 dei 140 pazienti studiati erano asintomatici [ 22, 23 ].
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1.6 Gestione clinica e trattamento delle IPMNs del pancreas:
Se pensiamo che la prima osservazione e descrizione delle IPMN è stata fatta nei primi anni ’80 ci rendiamo immediatamente conto che, non solo le conoscenze in ambito anatomopatologico, ma anche la gestione clinica di queste forme non possa ancora prescindere da un certo grado di inesperienza. Tutto questo rende ragione del dibattito internazionale esistente riguardo l’univocità di management nei confronti di questa patologia.
In questo panorama di dibattito e discussione scientifica internazionale, assumono rilievo fondamentale le Linee Guida indicate nel 2007 da un consensus internazionale di Autori esperti in patologie neoplastiche mucinose pancreatiche [ 35 ]. Nonostante il loro valore, molti Autori nel panorama internazionale non condividono pienamente queste direttive, tenendo ancora acceso un dibattito stimolante per la progressione nella conoscenza scientifica delle IPMNs.
Univocità si riscontra sull’accurata valutazione globale del paziente e della patologia neoplastica in atto, ai fini della decisione dell’iter terapeutico da intraprendere. Si vuole infatti sottolineare che le caratteristiche della neoplasia in sé, quali il comportamento biologico, l’evoluzione da forme benigne verso forme maligne, la multifocalità e la metacronia dei focolai, non possono prescindere dalle condizioni generali del paziente: come visto nell’excursus epidemiologico infatti, molto spesso
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il chirurgo si trova di fronte a pazienti di età avanzata, in cui la comorbidità è positiva di frequente, ed il performance status non è sempre ottimale.
La valutazione della funzione pancreatica, sia esocrina che endocrina, è di fondamentale importanza.
L’analisi dei dati laboratoristici e radiologici risulta imprescindibile per la programmazione terapeutica da adottare. Questi aspetti devono esser presi nella globalità, nella valutazione del rapporto tra rischi e benefici della scelta di un’opzione terapeutica piuttosto che un’altra.
Di fronte ad un forte sospetto di IPMN, si pone in primo piano la distinzione tra la forma Main-Duct e quella Branch-Duct. Anche se la valutazione definitiva può esser fatta con certezza solamente all’analisi anatomopatologica del pezzo, l’osservazione dei caratteri radiologici permette ormai di discriminare con accettabile accuratezza le due sottoclassi. Gli studi riportati in letteratura illustrano che la Main-Duct type IPMN e la Branch-Duct type IPMN presentano significative differenze di cancerizzazione: rispettivamente un intervallo del 57-92 % per la MD IPMN e del 6-46 % per la BD IPMN. Risultano ovvie le conseguenze in termini di prognosi che discendono direttamente da questo tipo di analisi, secondo la quale la MD IPMN si presenta come la forma più aggressiva e a potenziale maligno più elevato [ 35, 36, 37 ].
Sulla base di questi dati, è raccomandata la resezione radicale per tutte le MD IPMN e per le varianti combinate ( coinvolgimento sia del dotto pancreatico principale che delle ramificazioni secondarie ).
Raccomandata è anche l’esecuzione della procedura chirurgica ad opera di centri high-volume per la chirurgia pancreatica [ 35 ].
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La resezione chirurgica per le forme Branch-Type è raccomandata nei pazienti sintomatici, con lesione neoplastica di dimensioni superiori ai 30 mm ( associate più frequentemente ad istologia maligna ), con presenza di nodularità murali. I pazienti affetti da questa variante ma asintomatici e con valutazione prechirurgica suggestiva per forme benigne, possono essere avviati verso un iter di stretta sorveglianza. Il trattamento chirurgico delle BD IPMNs prevede l’esecuzione di pancreatectomie parziali dove possibile al fine di mantenere un maggior equilibrio della funzione pancreatica esocrina ed endocrina nel post operatorio [ 35 ].
L’età del paziente ed il suo performance status devono essere assolutamente considerati in relazione all’aspettativa di vita ed al potenziale di evolutività maligna della malattia. Alcuni studi infatti indicano un periodo medio di 5-7 anni necessario per la trasformazione adenoma-carcinoma [ 21, 22 ], anche se la realtà riguardante l’esatta storia naturale della malattia è ancora lontana da essere definita con esattezza.
Queste motivazioni possono suggerire e motivare atteggiamenti meno aggressivi in termini chirurgici, giustificando l’esecuzione di pancreatectomie parziali e la successiva stretta sorveglianza del parenchima pancreatico non resecato: questo vale nei casi di Branch duct type in cui c’è indicazione chirurgica, ma l’età del paziente è relativamente elevata [ 35 ].
Jang et al ( 2007 ) hanno riportato in letteratura un studio sul trattamento delle BD IPMN: gli Autori suggeriscono l’opzione chirurgica per queste forme, ad eccezione di quei casi in cui vi sia elevato rischio chirurgico e/o il forte sospetto pre-operatorio di lesione benigna.
Nell’ambito dello stesso studio si raccomanda un atteggiamento di
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watchfull-waiting per i pazienti con BD IPMN inferiori ai 20 mm e negativi per modularità perietali [ 38 ].
La pancreatectomia parziale è suggerita anche in BD IPMN con possibile carcinoma in situ ma seguita dall’estrema accuratezza nell’ottenimentodella negatività dei margini chirurgici [ 35 ].
La multifocalità e le caratteristiche biologiche delle IPMN rendono ragione della complessità della valutazione esatta dei margini di resezione e della valutazione del coinvolgimento del sistema duttale. Una valutazione in questa ottica può giustificare la decisione intraoperatoria di una conversione da resezione parziale a resezione totale.
Per quanto concerne la positività linfonodale, non sempre è facile una precisa valutazione del grado di invasività della malattia; questo vale in fase prechirurgica ma spesso anche in fase chirurgica. Laddove la positività linfonodale non presenta dubbi di valutazione è d’obbligo l’asportazione nell’ambito di un intervento chirurgico radicale [ 35 ]. La presenza di metastasi linfonodali rimane un fattore prognostico assai negativo [ 19 ].
Il ruolo della resezione delle lesioni metastatiche a distanza è ancora da definire, vista la scarsità dei dati in letteratura a riguardo.
Le caratteristiche anatomopatologiche delle IPMN rendono ragione anche delle difficoltà nella valutazione dei margini di resezione: la multifocalità, la possibile presenza di aree di disepitelizzazione e la varietà del grading istologico nell’ambito della stessa lesione mettono molto spesso a dura prova l’operatore. La valutazione dei margini di resezione deve esser fatta in fase intraoperatoria mediante la tecnica delle sezioni congelate.
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La positività ad Adenoma nel margine di resezione non impone l’ampliamento della resezione. In questi casi si suggerisce uno stretto regime di sorveglianza del paziente nella fase post chirurgica. Questo atteggiamento è giustificato di fronte alla variante BD IPMN [ 35 ].
Il reperto di positività ai margini di resezione di Carcinoma in situ e di Carcinoma Invasivo impone un atteggiamento chirurgico radicale, con l’obbligo di ricerca di margini indenni da perte dell’operatore [ 35 ].
Più difficile risulta la scelta da intraprendere di fronte a margini di resezione positivi per forme borderline IPMN. Le raccomandazioni delle linee guida suggeriscono atteggiamenti orientati nelle due direzioni precedentemente enunciate, a seconda dell’identificazione dei caratteri istologici benigni o maligni [ 35 ].
Nell’iter della gestione dei pazienti affetti da IPMN del pancreas, oltre ad un’accurata valutazione clinica e diagnostica in fase prechirurgica, risulta cruciale la correlazione tra la valutazione anatomopatologica e il trattamento chirurgico.
