Allotrapianto di isole pancreatichein muscolo scheletrico

G It Diabetol Metab 2012;32:90-92

Caso clinico

Allotrapianto di isole pancreatiche in muscolo scheletrico

Storia clinica

La paziente A.G. di anni 34 è affetta da diabete mellito di tipo 1 dal 2001. In anamnesi riferisce un’infezione da epatite virale di tipo B, con completa guarigione, e un episodio di epatotossicità da un antibiotico regredito dopo sospensione dello stesso. Non sono note complicanze croniche della malattia. La paziente è in sovrappeso. Non sono presenti altre patologie. Il diabete mellito di tipo 1 è di difficile control- lo, nonostante frequenti controlli diabetologici ambulatoriali, un corretto automonitoraggio della glicemia capillare con più di 4 misurazioni giornaliere, l’utilizzo di un microinfusore per la somministrazione insulinica, nell’ultimo periodo integrato con un sensore per la misurazione continua della concentra- zione di glucosio nell’interstizio. La sua HbA

è stata sempre superiore a 8% con alcuni episodi di ipoglicemia non avver- tita che hanno richiesto l’intervento di terzi e alcuni accessi in pronto soccorso. La paziente aveva un elevato fabbisogno insulinico (circa 85 U/die) e pesava 84 kg.

In considerazione dell’instabilità del compenso glicemico

, la paziente era stata avviata a una valutazione di idoneità a tra- pianto di isole secondo il protocollo in uso presso l’Ospedale di Niguarda. Era quindi stata messa in lista di attesa per un trapianto di isole e dopo 6 mesi di attesa sottoposta a un allotrapianto di 460.000 isole equivalenti con il 60% di purez- za (5400 isole equivalenti per kg). L’intervento è stato esegui- to in anestesia locale per via transepatica percutanea con accesso ecoguidato. I valori di pressione portale riscontrati prima dell’infusione erano più alti dei valori di norma (17 mmHg), lievemente incrementati al termine della proce- dura (20 mmHg). Il trapianto era stato complicato da una trombosi venosa della vena mesenterica superiore in V gior- nata che aveva richiesto un trattamento anticoagulante, con risoluzione della trombosi e interruzione della terapia un mese dopo il trapianto. Il trattamento immunosoppressivo comprendeva un’induzione con immunoglobuline antitimo citi

F. Bertuzzi ¹ , M. Marazzi ² , E. Minetti ³ , A. Lauterio ⁴ , B. Antonioli ² , L. De Carlis ^4, G. Colussi ³ , M. Bonomo ¹

1

SSD Diabetologia,

SS Terapia Tessutale,

3

SC Nefrologia,

SC Chirurgia Generale e dei Trapianti, AO “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”, Milano

Corrispondenza: dott. Matteo Bonomo,

SSD Diabetologia, Ospedale Niguarda Ca’ Granda, piazza Ospedale Maggiore 3, 20162 Milano e-mail: matteo.bonomo@ospedaleniguarda.it G It Diabetol Metab 2012;32:90-92

Pervenuto in Redazione il 16-04-2012 Accettato per la pubblicazione il 18-04-2012 Parole chiave: trapianto di isole, diabete mellito instabile, immunosoppressione

Key words: islet transplantation, brittle diabetes,

immunosuppression therapy

Allotrapianto di isole pancreatiche in muscolo scheletrico 91

(thymoglobulin) 1 mg/kg/die calcolato sul peso ideale e ste- roidi per 5 giorni e un trattamento immunosoppressivo cro- nico con tacrolimus (per ottenere concentrazioni sieriche tra 8-10 ng/ml) e micofenolato mofetile 2 g/die.

Il fabbisogno insulinico dopo trapianto è progressivamente diminuito fino a 20 U/die come basale, senza necessità di boli di insulina ai pasti, con valori di C-peptide tra 1,5 e 2 ng/ml, e ottimizzazione dei valori di HbA

(6,5%). Tuttavia 5 mesi dopo il trapianto si è osservata una probabile tempo- ranea riattivazione della risposta autoimmune con aumento del titolo di anticorpi anti-GAD fino a 4,5 UI/ml (pretrapianto erano 0,3 UI/ml) rientrati poi ai valori pretrapianto 5 mesi dopo. In questo periodo la paziente ha incrementato il pro- prio fabbisogno insulinico dovendo aggiungere 5 U di bolo di insulina a pranzo e a cena (fabbisogno insulinico giornaliero 30 U/die). La paziente nello stesso periodo si era sottoposta a rigida dieta ipocalorica con perdita di 8 kg.

Esame obiettivo ed esami di laboratorio

Un anno dopo il trapianto la paziente pesava 76 kg ed era in buone condizioni generali, con un esame obiettivo sostan- zialmente nella norma. Il compenso metabolico era buono con HbA

= 6,6%, C-peptide = 0,8 ng/ml.

Nella norma la funzione epatica e renale, con clearance della creatinina di 107 ml/min, 0,07 g/24 h di proteinuria nelle 24 ore (range di normalità 0,00-0,20). Nella norma gli indici di citolisi epatica e di colestasi. In range terapeutico gli immunosoppressori. Anticorpi anti-GAD = 0,9 UI/ml.

Diagnosi e diagnosi differenziale

A un anno dal trapianto, la funzione del trapianto risultava però solamente parziale, probabilmente in conseguenza di un ridotto numero di isole in relazione all’elevato peso corpo- reo, e in parte di una riattivazione della risposta autoimmune avvenuta 5 mesi dopo il trapianto di isole, con riduzione della massa beta-cellulare trapiantata.

La funzione delle isole trapiantate rimaneva accettabile, con- siderando il buon valore di HbA

ottenuto (< 7%) con fabbi- sogno di circa 30 U di insulina esogena, e C-peptide basale 0,8 ng/ml.

Considerando il trattamento immunosoppressivo già in corso, la persistente necessità di insulina esogena, la norma- lizzazione del titolo degli anticorpi anti-GAD, a questo punto si è valutata la possibilità di un secondo trapianto di isole pancreatiche. In genere nei riceventi un trapianto di isole si raggiunge infatti l’insulino-indipendenza dopo il trapianto di circa 8000-10.000 isole equivalenti per kg di peso corporeo del ricevente, quantità ottenuta in più della metà dei pazien- ti con due trapianti successivi

. È da rilevare che a questa paziente già al momento della prima infusione era stata pro- spettata la possibilità di dover aggiungere un secondo tra- pianto di isole, poiché il suo elevato peso corporeo richiede- va una grossa quantità di isole che la prima infusione non permetteva di raggiungere.

Trattamento ed evoluzione clinica

La sede di impianto di un secondo trapianto di isole però non poteva più essere il fegato, in considerazione della presenza, prima ricordata, di ipertensione portale. Si è valutata pertanto la possibilità di infondere le isole all’interno dei fasci muscolari scheletrici dell’avambraccio, sede alternativa di impianto di isole pancreatiche fino a ora utilizzata solo in alcuni casi di autotrapianto

. Questa sede è caratterizzata dalla semplicità dell’intervento (in anestesia locale), dalla sicurezza (le possibi- li complicanze sono solo locali) e dalla possibilità di seguire meglio nel tempo la funzione delle isole trapiantate. Nel model- lo animale le isole in tale sede hanno mostrato un’ottima riva- scolarizzazione, migliore di quella ottenuta in altre sedi corpo- ree

. I risultati clinici dei casi di autotrapianto di isole nel tessu- to muscolare in letteratura hanno riportato una discreta funzio- ne delle isole fino a due anni dal trapianto in termini di riduzio- ne del fabbisogno insulinico e di produzione di C-peptide

. Risulta critica per il successo della procedura un’adeguata distribuzione delle isole all’interno dei fasci muscolari, in modo da favorire una corretta ossigenazione delle beta-cellule. Si è pertanto inserita la paziente in lista di attesa per una nuova infusione di isole e il trapianto è stato effettuato dopo due mesi, con 400.000 isole equivalenti (5200 isole equivalenti/kg di peso corporeo) con purezza dell’80% (1,5 cc di tessuto).

Il ridotto volume del preparato destinato al trapianto ha facili- tato la procedura, riducendo il tessuto da distribuire all’interno del muscolo. Le isole sono state trapiantate in anestesia loca- le nel muscolo brachioradiale del braccio sinistro, come descritto in letteratura. Per favorire un’adeguata dispersione delle isole si è proceduto a inserire le isole non solo tra le fibre muscolari, ma anche tra fibre e fascia muscolare.

Come trattamento peri-trapianto sono stati somministrati basiliximab 20 mg più un bolo di steroide pretrapianto e in quarta giornata, mentre si è lasciato inalterato il trattamento immunosoppressivo di mantenimento.

Dopo il trapianto non si è osservata nessuna alterazione degli esami ematochimici, a eccezione di un rialzo dei globuli bianchi probabilmente secondario al bolo di steroide.

Invariato il valore della proteina C-reattiva. L’infiammazione locale è stata controllata con mezzi fisici (borse di ghiaccio).

La paziente due mesi dopo il trapianto presenta un rialzo del C-peptide (ultimo valore 1,9 ng/ml), ma per ora una mode- sta riduzione del fabbisogno insulinico rispetto ai valori pre- trapianto (12-15 U/die). Un più lungo follow-up ci permette- rà di definire meglio la reale efficacia del trapianto eseguito.

Discussione

Il trapianto di isole rappresenta ormai una reale opzione tera-

peutica disponibile per selezionati pazienti affetti da diabete

mellito di tipo 1 instabile

. Seppure rimanga controversa la defi-

nizione di diabete instabile

, la presenza di complicanze acute

quali chetoacidosi, ipoglicemie severe talvolta non avvertite o

che richiedono l’intervento di terzi insieme a una notevole

instabilità glicemica responsabile di uno scarso controllo, ridu-

F. Bertuzzi et al.

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zione della qualità di vita, progressione delle complicanze cro- niche, permettono di individuare alcuni pazienti a cui proporre la sostituzione della funzione beta-cellulare mediante trapianto.

Per questi pazienti devono chiaramente essere prima applica- te tutte le attuali strategie disponibili per ottimizzare il controllo glicemico; a questo scopo, nel nostro Centro è stato definito un percorso specifico per i pazienti con diabete instabile, caratterizzati principalmente da instabilità glicemica responsa- bile di complicanze acute

, che prevede il ricorso alla soluzio- ne trapiantologica solamente dopo avere verificato l’inefficacia o la non percorribilità di altre opzioni meno invasive (Fig. 1).

Tra le opzioni di trapianto disponibili, quello di pancreas iso- lato rappresenta la prima soluzione che viene prospettata, soprattutto per la durata di funzione del trapianto nel medio e lungo termine. Il trapianto di isole infatti, sulla base di quan- to riportato in letteratura, ha una durata limitata negli anni, più breve rispetto al trapianto di pancreas

. Recentemente, con l’introduzione degli analoghi del GLP-1 e con l’utilizzo di antinfiammatori (anticorpi anti-TNF- α) si è osservato un aumento della percentuale di pazienti che mantengono la condizione di insulino-indipendenza negli anni dopo trapian- to di isole

, ma occorrono ulteriori studi per confermare que- sto dato. Il trapianto di pancreas isolato rimane tuttavia un intervento di chirurgia maggiore in cui si osservano spesso diverse complicanze chirurgiche in qualche raro caso fatali.

Per entrambi i trapianti non si tratta di procedure definite “salva vita”, e quindi al paziente, fatte tutte queste considerazioni, viene lasciata la libertà di decidere a quale tipo di procedura sottoporsi. Per la nostra paziente in particolare, trattandosi di soggetto obeso, il trapianto di pancreas sarebbe stato parti- colarmente indicato in considerazione dell’elevato numero di isole richieste per la normalizzazione del compenso, ma la paziente rifiutò il trapianto dell’organo in toto.

La sede di trapianto delle isole intramuscolare appare parti- colarmente interessante. Le possibili complicanze sono solo locali e questo lo rende fattibile in pazienti in qualsiasi condi- zione clinica. Un più lungo follow-up della paziente permet- terà di valutarne la reale efficacia nel tempo.

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Flow-chart diagnostico-terapeutica

Donna di 34 anni, in sovrappeso, con diabete mel- lito di tipo 1 instabile. Non complicanze croniche

Esame obiettivo

Buone condizioni generali Esame obiettivo nella norma (BMI 26,3 kg/m

)

Storia clinica

Diabete di tipo 1 instabile

Fabbisogno insulinico di circa 85 U/die Nonostante elevata pressione portale, viene sottoposta a trapianto di isole intraepatico Dopo 5 mesi si ha riattivazione della rispo- sta autoimmune

Un anno dopo permane funzione parziale del trapianto

Esami di laboratorio e strumentali

HbA

< 7,0%

C-peptide = 0,8 ng/ml Anticorpi anti-GAD = 0,8 UI/L Nella norma esami ematochimici

Terapia

In terapia immunosoppressiva, presenta ancora un fabbisogno insulinico di 30 U/die Nuovo trapianto di isole questa volta intra- muscolare

Follow-up a 2 mesi

HbA

< 7,0%

C-peptide = 1,9 ng/ml

Nella norma esami ematochimici Fabbisogno insulinico di circa 15 U/die

Figura 1 Ospedale Niguarda Ca’ Granda: gestione del

paziente con diabete di tipo 1 instabile.