Riassunto
Un paziente di 42 anni, in seguito alla comparsa di iper- glicemia a digiuno e calo ponderale, eseguiva una ecogra- fia addominale che mostrava una massa ipervascolare nel corpo del pancreas e plurime lesioni sostitutive epatiche. Le indagini ematochimiche confermavano la diagnosi di dia- bete mellito associato a iperglucagonemia. Veniva quindi eseguito un intervento di pancreasectomia subtotale e suc- cessivamente di epatectomia parziale per rimuovere le me- tastasi. L’esame istologico risultava indicativo di carcinoma endocrino ben differenziato tipo glucagonoma, con rilevan-
te iperplasia beta-cellulare nelle aree di tessuto pancreatico intorno alla massa neoplastica. Nel follow-up si assisteva a una progressiva riduzione del fabbisogno insulinico fino alla completa insulino-indipendenza due mesi dopo l’intervento.
L’iperplasia beta-cellulare nel piccolo moncone di pancreas residuo è risultata in grado di controllare l’omeostasi glucidi- ca in un paziente sottoposto a pancreasectomia subtotale.
Storia clinica
Un uomo di 42 anni effettuava visita diabetologica per presenza di calo ponderale (circa 3 kg in 3 mesi), mico- si buccale e peniena e riscontro di elevati valori glicemici (glicemia a digiuno 122 mg/dl, 307 mg/dl 2 ore dopo ca- rico orale di glucosio). L’anamnesi patologica remota era sostanzialmente negativa, come pure l’anamnesi fisiologi- ca e familiare. L’anamnesi patologica prossima riferiva una recente trombosi venosa profonda trattata con beneficio con terapia anticoagulante. Durante la visita veniva posta indicazione a eseguire un’ecografia dell’addome che docu- mentava a livello del corpo del pancreas una massa iper- vascolare del diametro di 7 cm e multiple lesioni epatiche di carattere sostitutivo.
Esame obiettivo
All’ingresso in ospedale il paziente si presentava in discrete condizioni generali; l’esame obiettivo generale risultava so- stanzialmente normale, eccetto che per la presenza di lesio- ne eritematosa al volto, successivamente comparsa anche all’arto inferiore destro, compatibile con eritema necrolitico migrante.
Caso clinico
Risoluzione spontanea di un caso di diabete mellito secondario
a pacreasectomia subtotale per glucagonoma
E. Peretti
1, L. Albarello
2, L. Aldrighetti
3, C. Doglioni
2, F. Bertuzzi
1, E. Bosi
11 UO di Medicina Generale, Diabetologia ed Endocrinologia
2 UO di Anatomia Patologica
3 Dipartimento di Chirurgia, Istituto Scientifico e Università Vita-Salute San Raffaele, Milano
Corrispondenza: MANCA
Pervenuto in Redazione il 23-7-2006 Accettato per la pubblicazione il 30-3-2006 Parole chiave: diabete non noto, diabete noto, prevalenza, medicina interna
Key words: unknown diabetes, known diabetes, prevalence, internal medicine
G It Diabetol Metab 2006;26:41-44
Giornale Italiano di Diabetologia e Metabolismo 2006,26,41-44
42 E. Peretti et al.
Esami di laboratorio e strumentali
Gli esami ematochimici mostravano: glicemia a digiuno di 166 mg/dl; moderata anemia normocitica: Hb 9,7 g/dl, MCV 88,8 fl; elevazione di transaminasi (AST 85 U/L, ALT 59 U/
L) e fosfatasi alcalina (287 U/L); marcata elevazione delle concentrazioni plasmatiche di glucagone (618,34 pg/ml;
valori normali 50-150 pg/ml) e cromogranina-A (562 U/L;
valori normali 2-18 U/L). L’esame TC di torace e addome confermava la presenza a livello della regione del corpo pan- creatico di formazione solida ipervascolare in fase arterio- sa, con diametro trasverso massimo di circa 7 cm; il fegato appariva di volume aumentato per la presenza di plurime lesioni sostitutive ipervascolari, con diametro massimo di 5,5 cm, senza evidenza di altre lesioni sostitutive in altri organi.
L’esame istologico su agobiopsia di un nodulo epatico risul- tava indicativo di localizzazione epatica di neoplasia neuroe- ndocrina ben differenziata con immunofenotipo positivo per sinaptofisina, cromogranina e glucagone.
Diagnosi differenziale
Il riscontro di diabete mellito associato a calo ponderale, massa pancreatica ipervascolare con metastasi epatiche, dermatite eritematobollosa come da eritema necrolitico mi- grante, anemia normocitica poneva il sospetto di neoplasia endocrina del pancreas. Tale sospetto veniva confermato dal riscontro di elevate concentrazioni circolanti di glucagone e cromogrania-A e successivamente dalle indagini immunofe- notipiche all’esame istologico suggestive per glucagonoma.
Terapia
Il paziente veniva sottoposto a intervento di pancreasecto- mia subtotale distale con asportazione di corpo, coda e gran parte della testa del pancreas, splenectomia e linfadenecto- mia. Tale intervento, asportando la quasi totalità del pan- creas, risparmiava solamente la piccola parte di pancreas relativa al processo uncinato, contiguo al duodeno. L’esame istologico della massa evidenziava un carcinoma endocrino ben differenziato (6 × 3 × 4 cm) infiltrante i tessuti con- nettivi peripancreatici: le colorazioni in immunoistochimica della neoplasia mostravano positività diffusa per glucagone, sinaptofisina, cromogranina e Ki 67. Si osservava inoltre una rilevante ed estesa iperplasia beta-cellulare in tutto il tessuto pancreatico contiguo, ma non infiltrato dalla neoplasia. Le numerose lesioni metastatiche del fegato venivano rimosse mediante due interventi successivi di epatectomia parzia- le e da una termoablazione mediante radiofrequenza di un singolo nodulo di dimensioni minori. L’insufficienza esocri- no-pancreatica e il diabete post-pancreasectomia venivano
trattati rispettivamente con enzimi pancreatici (pancrealipasi 750 mg/dl) e terapia insulinica con 11 unità di insulina glar- gine e 5 unità di insulina lispro prima dei tre pasti. Il pa- ziente, a oltre due anni dall’intervento, risulta in remissione dalla neoplasia, senza alcun segno di recidiva. Nel frattempo il compenso glicemico è progressivamente migliorato, con progressiva riduzione fino alla sospensione della terapia insulinica due mesi dopo l’ultimo intervento di epatectomia parziale. La tendenza all’iperglicemia dopo il pasto serale è stata trattata con una singola dose di metformina 1 g, con ottimi valori di HbA
1c(5,9%).
Discussione
La unicità del caso descritto risiede nel recupero sponta-
neo da una condizione di diabete secondario a pancrea-
sectomia subtotale. L’insorgenza di diabete mellito è infatti
una complicanza pressoché obbligata dell’intervento di
pancreasectomia subtotale
1, 2. In questo caso l’interven-
to era stato particolarmente demolitivo, con la rimozione
della quasi totalità del pancreas. Tuttavia, inatteso e de-
gno di nota, il rilievo istopatologico di una marcata iper-
plasia beta-cellulare osservata nei tessuti sani asportati in
prossimità della lesione neoplastica conferisce al caso una
peculiarità unica e, per quanto a nostra conoscenza, mai
descritta finora. È possibile, o addirittura verosimile, che il
recupero spontaneo dalla condizione di diabete postope-
ratorio osservato in questo caso sia stato sostenuto da una
iperplasia beta-cellulare presente nell’esiguo moncone di
pancreas residuo del tutto identica a quella osservata nel
tessuto di pancreas non neoplastico rimosso chirurgica-
mente. I meccanismi responsabili dell’iperplasia beta-cel-
lulare osservata possono soltanto essere ipotizzati, anche
se appare verosimile che siano da ricondurre a un qualche
fattore stimolante la crescita cellulare proveniente dalla
neoplasia. È noto che il pancreas è soggetto a fenomeni di
rimodellamento continuo, nel quale la massa beta-cellulare
si adatta con processo di neogenesi o di apoptosi alle va-
riabili condizioni metaboliche del soggetto
3. Per esempio,
durante la gravidanza o nei casi di obesità
4è stata descritta
un’iperplasia beta-cellulare a compensazione dell’aumen-
tato fabbisogno metabolico. I meccanismi che regolano
questi processi sono a tutt’oggi sconosciuti, così come i
precursori delle beta-cellule in caso di formazione di nuove
isole pancreatiche non sono ancora stati identificati con
certezza. Il glucagonoma è una condizione di aumentato
fabbisogno metabolico in quanto il glucagone stimola la
produzione epatica di glucosio, favorendo l’insorgenza di
diabete mellito, come avvenuto nel paziente descritto. Nei
casi di glucagonoma fino a oggi riportati non è mai sta-
ta descritta una crescita beta-cellulare compensatoria in
relazione all’aumento del fabbisogno metabolico. Poiché il
43 Risoluzione spontanea di un caso di diabete mellito secondario a pacreasectomia subtotale per glucagonoma
è il GLP-1, prodotto anch’esso del gene proglucagone e capace, in molti modelli sperimentali, di promuovere la cre- scita della beta-cellula mediante proliferazione delle cellule esistenti e neogenesi a partire dai precursori presenti nei dotti pancreatici
5e nel contempo inibizione dei processi di apoptosi
6. Nell’uomo una tale evidenza a tutt’oggi manca e il caso descritto potrebbe rappresentarne la prova qualora si dimostrasse la produzione di GLP-1 da parte del tumore.
Approfondimenti rivolti a confermare questa ipotesi sono attualmente in corso.
grado di iperplasia beta-cellulare osservato in questo caso era rilevante, è ragionevole immaginare che difficilmente un quadro del genere sia sfuggito alle osservazioni precedenti e pertanto si può ragionevolmente immaginare che si tratti di un caso unico. È pertanto improbabile che l’iperplasia beta-cellulare sia stata indotta dal semplice aumentato fabbisogno legato alla iperglucagonemia. Un’ipotesi affa- scinante è quella che il meccanismo di crescita delle beta- cellule sia stato sostenuto da un prodotto secretorio diver- so dal glucagone; in tale contesto, un potenziale candidato
FLOW-CHART DIAGNOSTICO-TERAPEUTICA
Uomo di 42 anni con calo ponderale, diabete di recente insorgenza, micosi buccale e peniena
Anamnesi
Esame Obiettivo
Esami di laboratorio e strumentali
Diagnosi differenziale
Diagnosi eziologica
Terapia
Calo ponderale, diabete mellito, micosi buccale e peniena, recente trombosi venosa profonda
Buone condizioni generali
Esame obiettivo generale nella norma eccetto lesione eritematosa al volto, successivamente comparsa anche all’arto inferiore destro (eritema necro- litico migrante)
Glicemia a digiuno: 166 mg/dl
Modesto incremento di AST, ALT, ALP Glucagone 618,34 pg/ml
Cromogranina-A 562 U/l
TC addome: formazione solida ipervascolare a livello del corpo del pan- creas, plurime lesioni sostitutive ipervascolari epatiche
Esame istologico su agobiopsia di un nodulo epatico: localizzazione epati- ca di neoplasia neuroendocrina ben differenziata con immunofenotipo po- sitivo per
sinaptofisina, cromogranina e glucagone
Glucagonoma
Pancreasectomia subtotale, epatectomia parziale e termoablazione Successiva comparsa di diabete mellito secondario, con fabbisogno insuli- nico progressivamente decrescente fino alla risoluzione del diabete e ritor- no alla insulino–indipendenza
Glucagonoma del corpo del pancreas con plurime metastasi epatiche Associata iperplasia beta-cellulare nelle aree di tessuto pancreatico intorno alla massa neoplastica
44 E. Peretti et al.
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