Un caso di remissione totale e di lunga durata di diabete mellito di tipo 1

Caso clinico

Un caso di remissione totale e di lunga durata

di diabete mellito di tipo 1

Storia clinica ed esame obiettivo

CR, 12 anni, primogenito nato a termine da parto eutocico con il peso di 3200 g. Riferite regolari le tappe dello svilup- po. Anamnesi familiare negativa per malattie metaboliche e cardiovascolari. Anamnesi patologica remota negativa per patologia degna di nota a eccezione di intervento per appen- dicectomia all’età di 11 anni. Giunge alla nostra osservazio- ne nel marzo 2011, inviatoci dal pediatra curante, per sospetto di diabete mellito di tipo 1 in fase di esordio. La madre ci riferisce che, da circa tre settimane, il ragazzo avrebbe presentato lieve calo ponderale, poliuria, polidipsia, astenia e dolori addominali. L’esame obiettivo rilevava condi- zioni generali discrete, cute rosea, pallida e asciutta, panni- colo adiposo ben rappresentato, alito acetonemico. Non erano presenti segni patologici a carico dei principali organi e apparati.

Dati auxologici all’ingresso: peso 56 kg (90° centile per età e sesso), altezza 155 cm (75° centile per età e sesso) BMI (body mass index) 23,3 kg/m

, sviluppo puberale III stadio di Tanner.

Esami di laboratorio e strumentali

Gli esami eseguiti durante la degenza mettevano in evidenza glicemia 369 mg/dl, emoglobina glicata (HbA

) 10,8%

(95 mmol/mol), C-peptide 4,7 ng/ml (vn 0,8-4,2); esame urine: pH 7, glicosuria 1000 mg/dl, chetoni 15 mg/dl.

L’emogasanalisi mostrava lieve acidosi: pH 7,3, HCO

16,3 mmol/L, ABE (actual base excess, basi in eccesso) 9,5 mmol/L, Na 141 mEq/L, K 3,3 mEq/L. Veniva, pertanto, intrapreso trattamento infusionale, come da protocollo per chetoacidosi diabetica (5661 ml di liquidi totali infusi, 89,6 U di insulina regolare infusa ev), con progressivo miglioramen- to dei profili glicemici. Al termine di 28 ore di infusione, si ini-

S. Passanisi, T. Timpanaro, D. Lo Presti, M. Caruso-Nicoletti

Dipartimento di Pediatria, Università degli Studi di Catania, AOU Policlinico Vittorio Emanuele, Catania

Corrispondenza: dott.ssa Donatella Lo Presti, Centro di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica, Dipartimento di Pediatria, Università degli Studi di Catania, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Vittorio Emanuele, via Santa Sofia 78, 95123 Catania G It Diabetol Metab 2013;33:147-149

Pervenuto in Redazione il 04-05-2013 Accettato per la pubblicazione il 27-06-2013

Parole chiave: honeymoon, valori predittivi, remissione

Key words: honeymoon, predictive values, remission

G It Diabetol Metab 2013;33:147-149

S. Passanisi et al.

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ziava terapia insulinica multiniettiva sottocutanea. Nei giorni successivi veniva eseguito il dosaggio di FT4 (free tyroxine), TSH (tyroid stimulating hormone), coagulazione, chimica, AGA (anti gladin antibody), EMA (endomysium antibody), TTG (tissue transglutaminase) e i seguenti esami strumenta- li: eco tiroide, eco addome, ECG ed ecocardiogramma, visi- ta oculistica, risultati tutti nella norma. Le indagini per l’autoimmunità rilevavano i seguenti titoli anticorpali: anti- ZnT8 (zinc transporter) negativi; anti-GAD (glutamic acid decarboxylase) 20 UA (vn 0,0-3,0); anti-IA2 (anti-tirosinfosfa- tasi) 10 UA (vn 0,0-1,0); Ab anti-insulina 526 UA (vn 0,0-0,5).

Diagnosi e follow-up

La presentazione clinica del paziente era suggestiva di chetoa- cidosi diabetica. Peculiare l’elevato livello di C-peptide, giustifi- cabile con l’età del paziente in pieno sviluppo puberale, fase caratterizzata da una fisiologica insulino-resistenza che può causare una maggiore secrezione β-cellulare. Nonostante alcu- ni lavori in letteratura mostrino come elevati livelli di C- peptide, all’esordio della patologia, possano correlarsi con una diagnosi di MODY (maturity onset diabetes of the young)

, l’inqua - dramento generale degli esami ematochimici deponeva per una chiara diagnosi di diabete mellito di tipo 1 (T1DM), confer- mata successivamente dalla positività dei marker anticorpali.

Posta diagnosi di T1DM, il paziente veniva pertanto dimesso con il seguente schema terapeutico: analogo rapido aspart 14 UI, 16 UI, 14 UI ai pasti principali e analogo lento detemir 16 UI alla sera. Dopo 15 giorni dalla diagnosi il paziente tor- nava presso il nostro ambulatorio per controllo. Veniva riferita alimentazione regolare e stile di vita adeguato. Dalla valutazio- ne del diario glicemico si evidenziavano frequenti ipoglicemie;

si decideva, pertanto, di ridurre la terapia insulinica: aspart 8 UI, 12 UI, 10 UI ai pasti principali, detemir 8 UI alla sera.

Al controllo dei tre mesi dall’esordio si registravano i seguenti dati auxologici: peso 62 kg, altezza 156,1 cm, BMI 25,5 kg/m

, sviluppo puberale III stadio di Tanner. Il dosaggio di HbA

mostrava un valore di 5,7%. Alla luce delle ripetute ipoglice- mie mattutine, confermate dalla lettura del diario glicemico, si sospendeva la somministrazione di analogo rapido a cola- zione, con ulteriore riduzione del fabbisogno insulinico tota- le. Il nuovo schema terapeutico prevedeva: aspart 2 UI a pranzo, 2 UI a cena, detemir 2 UI alla sera.

Nei due mesi successivi il riscontro di frequenti ipoglicemie, insorgenti durante il corso di tutta la giornata, ci spingeva dapprima alla sospensione della somministrazione dell’ana- logo rapido ai pasti, successivamente alla progressiva ridu- zione di detemir, praticata al mattino alla dose di 0,12 UI/kg fino alla sua totale sospensione nell’agosto 2011, a distanza di cinque mesi dall’esordio. Aveva inizio una prolungata fase di sospensione totale della terapia insulinica caratterizzata da un andamento glicemico ottimale, come testimoniato dai valori di HbA

, dosati con cadenza trimestrale (Fig. 1).

Nel gennaio 2013, nel corso della visita ambulatoriale trime- strale, il dosaggio di HbA

mostrava un valore di 6,2%. In base a questo modesto innalzamento e alla valutazione del

diario glicemico, si decideva di ripristinare la terapia insulini- ca basal bolus secondo il seguente schema: aspart 2 UI, 4 UI, 4 UI ai pasti principali, detemir 8 UI alla sera.

Discussione e conclusioni

In circa la metà dei pazienti affetti da T1DM, nei mesi succes- sivi alla diagnosi e al conseguente inizio del trattamento insuli- nico, si può assistere alla cosiddetta “luna di miele”, meglio definita dai termini più attuali remissione parziale o totale, fase clinica della malattia caratterizzata da una progressiva riduzio- ne del fabbisogno insulinico, con mantenimento di un buon compenso glicemico, testimoniato da un valore di HbA

≤ 6%

(42 mmol/mol

. Si parla di “remissione parziale” nel caso di fabbisogno insulinico ≤ 0,5 UI/kg/die; la sua durata media è stata stimata intorno a 11,7 ± 5,8 mesi (media ± DS). In caso di fabbisogno insulinico ≤ 0,2 UI/kg/die si parlerà di “remissio- ne totale”, la cui durata media è quantificata in 3,8 ± 3,7 mesi

. I casi di remissione totale descritti in letteratura sono estremamente rari (meno del 10%), specie i casi in cui si riesce a sospendere totalmente la terapia insulinica. Diversi studi, condotti allo scopo di evidenziare l’eventuale presenza di fat- tori predittivi, hanno portato alla luce un’importante correlazio- ne fra la remissione e i seguenti parametri:

– età: la remissione è più frequente nei soggetti di età superiore ai 7 anni, probabilmente correlata a una più completa maturazione del sistema immunitario

; – valore medio di HbA

nel corso del primo anno di malattia;

– valore del C-peptide all’esordio: diversi studi hanno dimostrato come la presenza di elevati valori di C-peptide

> di 1,5 ng/ml possano presentarsi anche durante la chetoacidosi diabetica sottolineando una buona riserva insulinica residua

, dato che appare più evidente duran- te la pubertà

;

– marcata positività degli anticorpi per l’autoimmunità:

notevole importanza, in tale ambito, viene attribuita agli anti GAD;

– diagnosi precoce e presentazione all’esordio: una dia- gnosi precoce, eseguita in pazienti con chetoacidosi lieve (pH ≥ 7,3), associata a un adeguato e tempestivo trattamento insulinico, favorisce l’instaurarsi di una remissione prolungata.

14 12 10 8 6 4

%

Mesi 0 3 6 9 12 15 18 21 HbA1c % 10,8 5,7 5,4 5,2 5,8 5,5 5,8 6,2

HbA1c

◆

◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆

◆

Figura 1

Andamento di HbA

dall’esordio a oggi.

Un caso di remissione totale e di lunga durata di diabete mellito di tipo 1 149

Sono peculiari del nostro caso clinico: la positività marcata per autoanticorpi anti-insulina che di solito si trova quasi esclusivamente in età prescolare < 5 anni, la lunga durata della remissione e la totale sospensione della terapia insulini- ca dalla durata complessiva di 17 mesi (agosto 2011-gen- naio 2013), tenendo conto che quest’ultima va sospesa solo in caso di ripetuti episodi ipoglicemici in quanto una terapia anche a basse dosi è utile nel preservare la cosiddetta “riser- va insulinica”.

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Flow-chart diagnostico-terapeutica

Un paziende di 12 anni affetto da DMT1 con un otti- male controllo glicometabolico nonostante la sospensione della terapia insulinica

Esame obiettivo

Nel corso delle visite di controllo, successi- ve alla dimissione, condizioni generali buone, BMI 25,4 kg/m², sviluppo puberale regolare per l’età

Nulla da rilevare ai principali apparati e organi Anamnesi

Esordio di diabete mellito di tipo 1 nel marzo 2011, in assenza di patologie asso- ciate o altre comorbilità degne di nota Anamnesi familiare negativa per malattie metaboliche e cardiovascolari

Esami di laboratorio

All’esordio: glicemia 369 mg/dl, C-peptide 4,7 ng/ml, HbA_1c10,8% (95 mmol/mol), anti- GAD 20 UA (0,0-3,0), Ab anti-insulina 526 UA (0,0-0,5)

Periodo giugno 2011-gennaio 2013: HbA_1c

≤ 6% (42 mmol/mol) in tutti i dosaggi ese- guiti trimestralmente

Terapia

Alla dimissione: aspart 14 UI a colazione 1,6 UI a pranzo, 14 UI a cena, detemir 12 UI alla sera

Progressiva riduzione del fabbisogno insuli- nico giornaliero fino alla completa sospen- sione della terapia, per una durata totale di 17 mesi, resa necessaria dalla persistenza di eventi ipoglicemici

I nostri dati confermano come la presenza dei valori preditti-

vi sopra citati correli con una possibile remissione e come

questi possano incidere anche sulla durata della stessa.