digestifs
J. Ezenfis
Introduction
Les nouveaux traitements médicaux des cancers digestifs englobent la thérapie ciblée et l’immunothérapie. À la différence des chimiothérapies qui agissent en interrompant une phase du cycle cellulaire, la thérapie ciblée inhibe le fonc- tionnement précis d’une voie moléculaire considérée comme nécessaire à la survie et à la prolifération des cellules tumorales. En général, le niveau d’acti- vation de ces voies moléculaires est plus élevé dans les cancers que dans les tissus normaux. L’effet inhibiteur des nouvelles molécules sera donc plus important sur les tissus cancéreux que sur les tissus normaux. La conception des nouvelles molécules de thérapie ciblée requiert de connaître au préalable les mécanismes conduisant à la progression tumorale et de définir les cibles molé- culaires de l’action des inhibiteurs (figs 1 et 2). Les techniques de génomique
Fig. 1– Les différentes étapes de la croissance tumorale.
et de protéomique permettront dans l’avenir de trouver de nouveaux gènes d’intérêt et de mieux analyser les rapports entre les gènes exprimés dans les cancers. On peut donc prévoir une évolution rapide de ces nouvelles molé- cules. En pratique, les thérapies ciblées molécules ont un effet plutôt cytostatique sur les cellules tumorales. Leur profil de tolérance est différent de celui des chimiothérapies et en général meilleur. L’association d’une chimio- thérapie cytotoxique et d’une thérapie ciblée présente l’avantage de pouvoir potentialiser l’effet de la chimiothérapie, en augmentant l’effet cytotoxique, en bloquant les mécanismes de résistance, et d’éviter l’addition des toxicités (par exemple hématologique) propres à l’ensemble des molécules de chimiothé- rapie. Cependant, la thérapie ciblée pose plusieurs problèmes pratiques aux chercheurs, aussi bien au stade de la conception du médicament qu’au stade de recherche clinique. Après les aspects généraux des thérapies ciblées, nous décri- rons les grandes classes de traitement en fonction de leurs cibles, en citant comme exemple les molécules dont le développement est le plus avancé dans le domaine de la cancérologie digestive. L’immunothérapie consiste à stimuler l’immunité anti-tumorale. L’immunothérapie fait appel à des techniques d’im- munisation par des vaccins et de manipulation des cytokines. Les essais d’immunothérapie dans le traitement des cancers digestifs sont encore préli- minaires.
Fig. 2– Effet de l’activation des récepteurs aux facteurs de croissance sur la progression tumorale.
Aspects généraux du développement des thérapies ciblées
La spécificité du traitement pour sa cible moléculaire
L’inhibition spécifique d’une cible moléculaire permet de réduire les effets secondaires des thérapies ciblées, mais peut aussi favoriser l’échappement théra- peutique. Les cellules tumorales devenues résistantes au traitement utilisent des voies d’activation normalement peu exprimées dans les cellules cancéreuses non traitées et présentent des mutations ou une hyperexpression de la cible moléculaire. Des phénomènes de résistance ont déjà été observés avec l’ima- tinib mesylate utilisé dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques et des tumeurs stromales (1). Cette résistance peut être surmontée en utilisant des inhibiteurs moins spécifiques. De plus, l’effet du traitement est limité dans certains cas aux tumeurs surexprimant la cible moléculaire : seuls les adénocar- cinomes mammaires exprimant fortement EGFR2 répondent à un traitement par trastuzumab (Herceptin
®). Cependant, si le niveau d’expression d’EGFR2 joue un rôle dans la réponse tumorale pour les cancers du sein, celui d’EGFR1 ne semble pas avoir de valeur prédictive de réponse dans les tumeurs digestives.
Certaines voies moléculaires sont cruciales pour certaines tumeurs mais acces- soires pour d’autres. Ainsi, l’inhibition de cKit par l’imatinib mesylate entraîne une réponse tumorale dans les tumeurs stromales digestives, mais est peu effi- cace sur les sarcomes exprimant cKit. Certains processus moléculaires initient la carcinogenèse ou restent nécessaires à la croissance tumorale. Le choix de la cible dépend donc du rôle de la voie inhibée dans la croissance tumorale.
A contrario, une spécificité trop large de l’action du médicament risque d’en- gendrer des effets secondaires sur les tissus sains par inhibition des mécanismes physiologiques. Les inhibiteurs de l’angiogenèse augmentent le risque de thrombose et d’hémorragie chez les patients traités (2).
Choix des doses et des modalités d’administration
Le développement clinique débute par des études de phase I. Ces études
permettent classiquement de définir la dose maximale tolérable et la dose
utilisée dans les études de phase II. Cette dose est rarement atteinte compte
tenu de la faible toxicité des thérapies ciblées. En conséquence, les études de
phase I intègrent le plus souvent une recherche d’effet biologique. L’effet biolo-
gique doit être spécifique du mécanisme d’action de la molécule. Cet effet
biologique peut être recherché dans les tissus sains (leucocytes, peau) et dans la
tumeur, si celle-ci est accessible (3). Si l’effet biologique n’est pas mesurable en
routine, des marqueurs intermédiaires d’efficacité sont mesurés. Ces marqueurs
doivent être corrélés à l’effet biologique et facilement évaluables. L’imagerie
fonctionnelle peut être utilisée pour mesurer les variations de l’activité tumo- rale induite par les traitements. Ainsi, l’écho-Doppler, l’IRM dynamique avec injection de produit de contraste et le PET-scan sont utilisés pour mesurer les modifications de la vascularisation tumorale induite par les agents anti-angio- géniques (3-5).
La dose choisie dans les essais cliniques chez l’homme est définie comme la dose qui permet d’obtenir l’effet biologique recherché. Par exemple, une étude de phase I du ZD 1839 a inclus la mesure de l’inhibition des médiateurs intra- cellulaires activés par EGFR1 (6). La mesure était effectuée sur des biopsies cutanées des patients traités. Une relation effet-dose linéaire est rarement observée et, dans l’étude précédente, l’effet biologique maximum est atteint bien avant la dose maximale tolérable. L’étude pharmacocinétique du médica- ment ne diffère pas de celle des chimiothérapies cytotoxiques. Le choix de la voie d’administration et de la fréquence d’administration est défini à partir des données pharmacocinétiques (3).
La toxicité
La thérapie ciblée fait appel à des molécules n’agissant pas uniquement sur les cellules tumorales. En particulier, les inhibiteurs de l’angiogenèse empêchent la croissance des vaisseaux du stroma tumoral. Bien que les vaisseaux tumoraux soient plus sensibles au traitement, des effets sur la vascularisation non tumo- rale sont à craindre. Des cas d’hémorragie par nécrose tumorale et de thrombose par atteinte de vaisseaux non tumoraux ont été décrits avec l’endo- statine, un inhibiteur de l’angiogenèse et le bevacizumab, un anticorps anti-VEGF. Dans ces exemples, la nécrose était directement liée à la destruc- tion des vaisseaux tumoraux et non tumoraux. Le profil de toxicité peut donc être très différent des chimiothérapies. Les thérapies ciblées utilisées en asso- ciation ne majorent pas la toxicité des chimiothérapies.
L’efficacité
La plupart des nouvelles molécules de thérapie ciblée réduisent la vitesse de
progression tumorale sans détruire les tumeurs. Cette action cytostatique est
suffisante pour les tumeurs constituées de cellules se divisant lentement, mais
peut être insuffisante si les cellules ont un fort taux de mitose ou si la masse
tumorale est importante. Une administration prolongée et une faible toxicité
sont nécessaires pour assurer le maintien de l’activité cytostatique. Afin d’ac-
croître l’efficacité de ces traitements, de nombreuses études associent une
chimiothérapie conventionnelle. Les applications cliniques actuelles sont l’as-
sociation des taxanes et du trastuzumab dans les cancers du sein exprimant
EGFR2, de l’irinotecan et du cetuximab dans les cancers coliques avancés
exprimant EGFR1 et de l’irinotecan et du bevacizumab toujours dans les cancers coliques avancés.
L’effet anti-tumoral cytostatique de ces nouvelles molécules doit être pris en compte dans le développement clinique. La plupart des thérapies ciblées donnant peu de réponses objectives en monothérapie, les stabilisations sont souvent prises en compte dans les études de phase I. Cette stabilité de la maladie reflète l’effet cytostatique et est considéré comme suffisant par la plupart de auteurs pour motiver une étude de phase II. Une tomographie par émission de positron avec mesure des variations de métabolisme du fluoro-déoxyglucose dans la tumeur peut aussi permettre d’évaluer l’effet anti-tumoral (3).
Dans les études de phase II, l’évaluation de la réponse tumorale est remplacée ou couplée à la mesure du temps jusqu’à progression et du bénéfice clinique qui se définit comme le taux de maladie stable ou de réponse de plus de six mois chez les patients traités (7). Le bénéfice clinique est, dans la plupart des études, corrélé à la survie. Enfin, la mesure de la qualité de vie reste un paramètre important pour ces traitements souvent administrés par voie orale et/ou de façon prolongée. Des essais de phase II originaux ont été proposés (8).
Dans ces essais, les patients ayant obtenu une stabilisation de leur maladie sous traitement sont randomisés entre la poursuite du même traitement et l’arrêt de ce traitement. L’intérêt de ce schéma est d’enrichir l’essai en patients potentiel- lement « répondeurs » au traitement, surtout lorsque les facteurs prédictifs de réponse ne sont pas connus. Ces études permettent d’éviter de conclure faus- sement à une faible efficacité du traitement. Un autre type d’étude a été proposé. Il consiste à effectuer une étude de phase II randomisée, puis, en fonc- tion de la positivité des premiers résultats obtenus, d’interrompre l’étude ou d’augmenter le nombre de patients inclus, de façon à aboutir rapidement à une phase III. L’intérêt de ce schéma d’étude est d’accélérer le développement et la mise sur le marché de nouveaux traitements pour des maladies graves et diffi- ciles à traiter.
Peut-on prédire l’efficacité d’une thérapie ciblée ?
Le trastuzumab, un anticorps dirigé contre EGFR2, augmente le taux de
réponse des taxanes utilisés dans le cancer du sein métastatique. Cet effet n’a
été observé que lorsque les tumeurs expriment fortement EGFR2. Les tech-
niques de quantification de l’expression d’une cible tumorale doivent faire
l’objet d’un consensus. Comme pour tous les tests, la mesure doit être repro-
ductible, peu onéreuse, et la technique doit être simple pour pouvoir être
utilisée en routine. Pour le cetuximab, un anticorps dirigé contre EGFR1, il n’a
pas été observé de corrélation entre l’expression de la cible et l’efficacité de l’an-
ticorps. En revanche, la réponse tumorale était corrélée à l’apparition d’une
réaction cutanée (rash ou éruption acnéiforme) (9, 10).
La résistance aux thérapies ciblées
Il est probable que l’efficacité d’une thérapie ciblée dépende, non seulement du niveau d’expression de la cible, mais aussi dans le cas des récepteurs mitogènes, des voies d’activation, du niveau d’expression des ligands et de la transduction du signal. D’autres voies aboutissant à la prolifération cellulaire peuvent suppléer le blocage par un inhibiteur au spectre trop étroit. L’utilisation d’in- hibiteurs moins spécifiques ou l’utilisation séquentielle ou concomitante de plusieurs inhibiteurs agissant sur des voies différentes doit permettre de contrer ses résistances. Grâce à l’étude de la génomique des tumeurs, nous serons à même de connaître les différents gènes participant à la prolifération cellulaire et à la croissance tumorale. Ces études sont fréquemment intégrées dans les essais actuels.
L’association chimiothérapie classique et thérapie ciblée
L’effet cytostatique des thérapies ciblées à incité les chercheurs à associer à ces traitements des chimiothérapies cytotoxiques. Ainsi, une étude a montré la supériorité de l’association de l’anticorps anti-VEGF et d’une chimiothérapie à base de CPT11 sur cette chimiothérapie utilisée seule (11). La négativité des autres études publiées est expliquée en partie par une diminution de l’effi- cacité de la chimiothérapie administrée en même temps que le traitement ciblé (12, 13). La séquence optimale de combinaison de ces nouvelles molé- cules et de la chimiothérapie est en cours d’investigation.
Les grandes familles
Les inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine kinase
Les récepteurs à activité tyrosine kinase sont impliqués dans le développement des tumeurs. EGFR1 est une glycoprotéine de la famille des récepteurs de l’EGF contenant un domaine de fixation extracellulaire, un domaine lipophile transmembranaire et un domaine intracellulaire à activité tyrosine kinase.
Après fixation du ligand sur le site extracellulaire, EGFR1 forme un dimère qui stimule l’activité tyrosine kinase. Le récepteur peut s’autophosphoryler.
L’activation des tyrosines kinases initie une cascade de signalisations intracellu-
laires qui aboutit à l’expression de gènes impliqués dans la prolifération, la
survie cellulaire, l’angiogenèse et la formation de métastases. La transduction
du signal dans les cellules passe par la cascade Ras/Raf/MEK/MAPK qui
aboutit à l’activation des facteurs de transcription cmyc, cjun et cfos et à la
prolifération tumorale pour le récepteur de l’EGF ou des cellules endothéliales
pour Flk1, l’un des récepteurs du VEGF. Une seconde voie d’activation est
contrôlée par PI3 kinase/AKT et aboutit à l’activation de mTor et de NF κB. Il a été montré que des mutations du récepteur de l’EGF ou de cKit, un autre récepteur à activité tyrosine kinase, aboutissent dans les tumeurs à des formes constitutivement actives.
Les inhibiteurs de cKit
Imatinib mesylate (STI 571, Glivec)
Il s’agit d’un inhibiteur du récepteur cKit, du récepteur du PDGF et de la protéine bcr/abl. Le STI 571 est utilisé dans les tumeurs stromales digestives qui expriment dans 80 % des cas un cKit muté avec 50 % de réponse objective et 31 % de maladie stable (14-16). La réponse varie en fonction du siège de la mutation, avec une meilleure efficacité sur les tumeurs mutées au niveau de l’exon 11 du cKit. La dose conseillée est de 400 mg/j. cKit serait exprimé dans d’autres types de tumeurs comme les cholangiocarcinomes (17).
Le SU11248 inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (cKit, récepteur du PDGF et des récepteurs du VEGF Flk1 et Flt3. Une étude récente a montré que le SU11248 était efficace dans les tumeurs stromales digestives résistantes au STI571 (18).
Inhibiteurs du récepteur de l’EGF
La famille des récepteurs de l’EGF compte quatre récepteurs trans-membra- naires (EGFR1, EGFR2, EGFR3 et EGFR4). L’activation d’EGFR est un événement fréquent dans la plupart des cancers et est un facteur de mauvais pronostic. EGFR1 est exprimé par environ 60 % à 80 % des cancers colorec- taux (9). La détection de l’expression d’EGFR1 dans les tumeurs est réalisée en pratique par immuno-histochimie. Cette quantification par IHC n’est pas encore standardisée, ce qui explique en partie la variation du taux d’expression d’EGFR1 dans les études.
Des petites molécules inhibent par compétition sur son site de fixation de l’ATP, la fonction tyrosine kinase du récepteur de l’EGF. Ces molécules possè- dent une bonne biodisponibilité par voie orale. L’avantage de ces inhibiteurs par rapport aux anticorps monoclonaux est d’être théoriquement actif sur les récep- teurs mutés avec une partie extracellulaire tronquée et constitutivement actifs.
Gefitinib (ZD1839, Iressa
®)
Cette petite molécule inhibe par compétition sur son site de fixation de l’ATP, la fonction tyrosine kinase de EGFR1. Le gefitinib inhibe spécifique- ment ce récepteur et pourrait s’opposer aux mécanismes de la résistance acquis au CPT11 (19). L’effet biologique du gefitinib n’est pas corrélé à l’expression du récepteur. Ses effets secondaires sont cutanés (rash acnéiforme dans 50 à 70 % des cas) et digestifs (diarrhées dans 40 % des cas), mais aussi pulmonaires.
Le gefitinib utilisé seul semble avoir une faible efficacité en seconde ligne de
traitement des cancers colorectaux métastatiques (20). Des études sont en cours, en combinaison avec le CPT11, la gemcitabine, l’oxaliplatine ou le 5-FU dans les cancers digestifs (21). Ainsi, dans une étude de phase I portant sur 26 patients atteints de cancers colorectaux métastatiques, l’association de leuco- vorine et de 5-FU avec le gefitinib a permis d’obtenir six réponses objectives et douze maladies stables (22).
OSI-774 (erlotinib, Tarceva
®)
Cette petite molécule appartient comme le gefitinib à la famille des quina- zolines et inhibe elle aussi de façon réversible EGFR1. OSI-774 associé à la gemcitabine a été comparé à la gemcitabine seule dans les cancers du pancréas évolués (23). Il a été montré, dans cette étude de phase III, un avantage en terme de survie à un an (24 versus 17 %) et en terme de bénéfice clinique (57 versus 49 %) de l’association. Le taux de réponse objective était peu différent (9 versus 8 %). Les effets secondaires observés les plus fréquents étaient un rash cutané, des diarrhées et une toxicité hématologique. Étonnement, les patients en mauvais état général profitaient plus de l’association.
IMC-C225 (cetuximab, Erbitux
®)
Cet anticorps est composé du domaine constant d’une IgG humaine et d’une région variable d’origine murine qui lie un antigène situé sur la partie extra-cellulaire d’EGFR1 qu’il inhibe. Il s’agit donc d’un anticorps chimérique.
Dans une étude de phase II (24) portant sur patients atteints de cancers colo- rectaux exprimant EGFR1 (entre 60 et 80 % des cancers colorectaux) et progressant sous CPT-11, 120 patients ont été traités par l’association du CPT-11 avec le cetuximab. Le taux de réponse était de 22,5 %. Chez les patients ayant développé une réaction cutanée, le taux de réponse atteignait 29 %. Dans une autre étude de phase II, l’anticorps était associé au CPT11, au 5-FU et à la leucovorine en première ligne de traitement de patients atteints de cancers colorectaux métastatiques. Le taux de réponse objective était de 44 % (25). La première étude de phase III dans les cancers colorectaux avancés (9) comparait, chez des patients progressant sous CPT11 et dont la tumeur exprimait EGFR, l’association CPT11 et cetuximab au cetuximab seul.
Le cetuximab était utilisé à la dose de 400 mg/m
2, puis 250 mg/m
2par semaine. Les taux de réponse (22 versus 10 %), de maladie stable (55 versus 32 %) et de survie sans progression (4,1 versus 1,5 mois) étaient significative- ment plus importants pour l’association. La survie médiane des patients ne différait pas entre les deux groupes. 21 % des patients ont eu une diarrhée de grades 3 et 4, 14 % une asthénie ou une neutropénie grades 3 et 4. L’expression d’EGFR n’était pas corrélée à la réponse tumorale. Cette étude confirme l’in- térêt du cetuximab en association avec une chimiothérapie chez les patients progressant sous CPT11.
Le cetuximab associé à la gemcitabine semble augmenter la survie sans
progression (12 % à un an) et la survie globale (31,7 % à un an) des patients
atteints de cancer du pancréas (10).
Panitumumab (ABX-EGF)
ABX-EGF est un anticorps monoclonal complètement humanisé dirigé contre EGFR1. Il ne présente donc pas de risque allergique. Dans un étude de phase II portant sur des patients ayant progressé sous fluoropyrimidine, oxali- platine ou/et irinotecan, 10 % des patients ont présenté une réponse objective et 55 % une maladie stable (26).
EMD7200
EMD7200 est un anticorps anti-EGFR1 humanisé. Sa longue demi-vie autorise un espacement de deux à trois semaines entre deux injections. Son activité dans le cancer colorectal est en cours d’évaluation.
Les inhibiteurs de l’EGFR ne sont pas efficaces chez tous les patients. Leur efficacité semble accrue chez les patients présentant un rash cutané. Il reste à déterminer quels facteurs biologiques déterminent la réponse aux inhibiteurs de l’EGFR. Dans le cancer broncho-pulmonaire, une mutation spécifique d’EGFR semble associée à une forte probabilité de réponse. Nous ne savons pas si un tel mécanisme existe dans les cancers colorectaux.
Inhibiteurs de l’angiogenèse
Les expériences de Folkman ont permis de montrer que l’inhibition de l’an- giogenèse tumorale conduisait à une régression des tumeurs implantées chez l’animal. À partir de ce modèle, des inhibiteurs de l’angiogenèse ont été créés.
Le VEGF est le principal facteur pro-angiogénique. Il intervient précocement dans le déclenchement de l’angiogenèse et est nécessaire à l’établissement des néo-vaisseaux. Les inhibiteurs du VEGF ont un effet synergique avec la chimiothérapie qui peut s’expliquer en partie par une augmentation de la déli- vrance de la chimiothérapie par stabilisation des néo-vaisseaux et réduction de la pression interstitielle.
Bevacizumab (Avastin
®)
Le bevacizumab est un anticorps chimérique humanisé dirigé contre toutes les isoformes du VEGF. Il a été montré que le bevacizumab réduisait le taux sérique de VEGF dans sa forme libre (27). Le bevazicumab a été évalué en asso- ciation avec le CPT11, le 5-FU et la leucovorine dans les cancers colorectaux métastatiques et en association avec le CPT11 dans les cancers colorectaux réfractaires au CPT11 (28, 29). La première étude de phase III présentée avec le bevacizumab (11) comparait, chez des patients présentant un cancer colo- rectal en première ligne métastatique, un traitement associant cet anticorps avec le CPT11, le 5-FU et l’acide folinique administrés selon le schéma IFL (30) à la même chimiothérapie seule. Le taux de réponse avec l’anticorps était de 45 % versus 35 % avec une augmentation de la survie médiane (20,3 versus 15,6 mois) et de la survie sans progression médiane (10,6 et 6,2 mois).
La différence de taux de réponse et de survie était statistiquement significative.
La fréquence des accidents thrombo-emboliques ne différait pas entre les deux
groupes ; en revanche, il était observé plus d’hypertension artérielle de grade 3 (requérant un traitement ou une augmentation du traitement anti hyperten- seur) avec le bevacizumab. De même, des épistaxis et une protéinurie étaient plus fréquemment constatées chez les patients traités. Le taux de perforation digestive était de 1,5 %. Une autre étude a associé la même chimiothérapie et le bevacizumab en première ligne de traitement des cancers colorectaux méta- statiques (31). Le taux de réponse objective est de 45,7 %.
L’association de gemcitabine et de bevazicumab a été testée en phase II chez des patients ayant un adénocarcinome du pancréas avancé. Une toxicité héma- tologique a été rapportée chez un tiers des patients sous la forme d’une neutropénie et d’une thrombopénie de grades 3 et 4. Le taux de réponse était de 27 %, avec un temps médian avant progression de six mois. La survie était corrélée au taux de VEGF circulant (32).
L’inhibition simultanée de plusieurs facteurs intervenant dans la croissance tumorale est actuellement testée. Les cibles choisies doivent appartenir à des voies différentes. La combinaison du cetuximab, du bevazicumab et d’une chimiothérapie est, par exemple, évaluée dans le traitement adjuvant ou méta- statique du cancer rectocolique. Le cetuximab n’a pas d’effet directement anti-angiogénique. L’inhibition simultanée du récepteur de l’EGF et du VEGF peut donc permettre d’obtenir un effet au minimum additif.
PTK787/ZK222584
PTK787/ZK222584 est une petite molécule inhibant la tyrosine kinase des trois récepteurs du VEGF, de FLT4, de cKit et du récepteur du PDGF.
L’association d’une chimiothérapie de type FOLFOX avec cette molécule a été comparée dans une phase III (CONFIRM-1) à la même chimiothérapie utilisée seule dans le cancer rectocolique. La toxicité du PTK787/ZK222584 est proche de celle du bevazicumab, mais cette molécule ne serait pas responsable de perfo- ration ou d’hémorragie (33). Les résultats de l’étude CONFIRM-1 sont en faveur d’un avantage en termes de survie sans progression pour l’association chez les patients dont le taux de LDH est élevé (7,7 versus 5,8 mois) (34).
Les inhibiteurs de Ras
Les inhibiteurs de la farnesyl transferase (IFT)
Des mutations de k-ras sont présentes dans 90 % des adénocarcinomes du
pancréas. Ces mutations activent ras, petite protéine G responsable de la trans-
duction du signal déclenché par les facteurs de croissance. Les IFT empêchent
la localisation de ras au niveau de la membrane cellulaire et la transduction du
signal.
ISIS-2503
ISIS-2503 est un oligonucléotide antisens inhibiteur de H-ras. Il a été étudié en combinaison avec la gemcitabine dans les adénocarcinomes du pancréas évolués. Le taux de réponse dans une étude de phase II était de 10 % avec une réponse complète (35).
R115777 (Zarnestra
®)
R115777 (Zarnestra
®) n’a pas montré d’efficacité sur la survie des patients atteints de cancer du pancréas avancés et traité par gemcitabine seule ou gemci- tabine + R115777 (36, 37). Dans les cancers colorectaux, R115777 n’a pas montré d’efficacité en monothérapie (38).
Les inhibiteurs des Raf kinases
Raf-1 est un médiateur intracellulaire de la voie des MAP kinases activé par ras.
BAY 43-9006
BAY 43-9006 inhibe Raf-1 et a été étudié dans les cancers colorectaux, les hépatocarcinomes et les tumeurs endocrines, avec des résultats très prélimi- naires intéressants dans une étude de phase I. La toxicité principale de ce traitement est la diarrhée. BAY 43-9006 a été étudié dans une phase I incluant 19 patients atteints de cancer colorectal métastatique. Quatre patients ont présenté une maladie stable (39).
Les inhibiteurs des MAP kinases
Le CI-1040 inhibe MEK1 et MEK2. Dans une étude de phase I (40), ce produit a montré une certaine efficacité chez des patients atteints de cancers du pancréas.
Les inhibiteurs des histones acétylases
Ces agents agissent par des mécanismes épigénétiques sur la chromatine et
inhibent l’expression des oncogènes. Le chef de file de cette voie thérapeutique
est le CI994. Ce produit n’a pas montré d’efficacité sur la survie des patients
atteints de cancer du pancréas et traités par gemcitabine seule ou par gemcita-
bine associée au CI994 (41).
Les inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines (CDK)
Les CDK appartiennent à une famille de protéines qui contrôlent la progres- sion du cycle cellulaire. Chaque CDK se lie avec une cycline (A, B, D ou E).
Cette fixation active la transition dans une nouvelle phase. Il existe pour chaque CDK des inhibiteurs tels que p21 et p27. Le profil d’expression des cyclines est spécifique et définit la position de la cellule dans le cycle cellulaire.
Flavopiridol
Le flavopiridol (HMR 1275) est une petite molécule qui inhibe toutes les CDK. Le flavopiridol induit l’apoptose des cellules sanguines. Les cellules épithéliales semblent plus résistantes à l’apoptose induite par ce médicament.
En monothérapie, le flavopiridol n’a pas montré d’activité dans des cancers gastriques avancés (42), mais augmente l’effet pro-apoptotique du CPT11, des taxanes et de la gemcitabine (43). Le flavopiridol a été testé en association avec le CPT11 hebdomadaire quatre semaines sur six dans les cancers colorectaux avancés progressant sous CPT11. Un bénéfice clinique a été observé chez 36 % des patients (44). L’effet anti-tumoral du flavopiridol n’est observé que si celui- ci est administré 7 à 16 heures après le CPT11. Le produit est utilisé aux doses de 50 ou 60 mg/m
2et par perfusion intraveineuse sur une heure. Des associa- tions comportant du flavopiridol et des taxanes, de la gemcitabine, du 5-FU, du CPT11, sont en cours d’évaluation dans des essais de phase I et II aux États- Unis. Enfin, Le flavopiridol potentialiserait l’action de la radiothérapie sur les tumeurs ; là encore, des études sont en cours.
Les inhibiteurs de la cyclooxygenase-2 (Cox-2)
L’enzyme Cox-2 est exprimée dans les cancers colorectaux et est impliquée dans le métabolisme de l’acide arachidonique. Les produits du métabolisme sont des messagers intracellulaires qui conduisent à la division cellulaire et à l’angioge- nèse (45).
Les taux de réponses objective de l’association CPT11, 5-FU, acide foli-
nique administré selon le schéma IFL et celecoxib est de 28 % en première
ligne dans les cancers colorectaux métastatiques (46). Une toxicité vasculaire
avec accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde a été observée. En
revanche, la toxicité hématologique de l’association était diminuée, comparati-
vement à celle observée avec le schéma IFL, avec seulement 27 % de
neutropénie de grade 3 ou 4 contre 54 % habituellement. Les résultats des
études randomisées de phase III dans le cancer colorectal en situation métasta-
tique ou adjuvante sont encore en attente.
Les inhibiteurs des métalloprotéases
Le Marimastat
®a été testé chez des patients atteints de cancer colorectal avec métastases hépatiques avant ou après chimiothérapie intra-artérielle hépatique sans bénéfice par rapport au placebo (47).
Les inhibiteurs du protéasome
Le protéasome est un complexe protéique responsable de la dégradation de nombreuses protéines ubiquitinées. En particulier, le protéasome catalyse la dégradation de récepteurs membranaires tels que EGFR2, de protéines impli- quées dans les mécanismes de l’apoptose (bcl2, p21 et p57) et augmente le turn-over du complexe iκb/NFκb.
PS-341 (bortezomib, Velcad
®)
PS-341 (bortezomib, Velcad
®), est un inhibiteur spécifique du protéasome.
Cette molécule peptidique stabilise p21 et p27, deux inhibiteurs des CDK qui empêchent la progression des cellules tumorales dans le cycle cellulaire. PS-341 s’oppose aux mécanismes de résistances induites par bcl2. Ainsi, PS-341 déclenche l’apoptose des cellules traitées. PS-341 inhibe NF κb. Ce facteur de transcription, lorsqu’il est activé, stimule l’expression des facteurs pro-angiogé- niques. PS-341 pourrait potentialiser l’action de certaines molécules cytotoxiques comme les taxanes, la gemcitabine, le CPT11 ou le 5-FU. Des essais d’association sont en cours dans les cancers digestifs.
L’immunisation anti-tumorale
Le but de l’immunothérapie est de provoquer une réponse immunitaire T dirigée contre des antigènes tumoraux. L’activation de l’immunité anti-tumo- rale présente les avantages théoriques d’être spécifique de la tumeur, de persister tant que l’antigène tumoral est exprimé ou la tumeur présente, et de protéger le patient contre les récidives grâce à la mémoire immunitaire.
L’échappement de la tumeur aux défenses immunitaires peut s’expliquer par la
sécrétion de cytokines ou d’autres facteurs immuno-suppresseurs dans la
tumeur ou le stroma tumoral, une présentation inefficace de l’antigène ou la
présence d’un antigène faiblement immunogène. Le but de l’immunothérapie
est de déclencher une réaction immunitaire anti-tumorale. Les mécanismes de
défense immunitaire peuvent être activés en modifiant l’environnement des
cytokines, en utilisant des cellules présentant efficacement l’antigène, en sélec-
tionnant la partie la plus immunogène de l’antigène et en modifiant l’antigène
pour augmenter son immunogénicité. Les vaccins anti-tumoraux sont conçus
à partir d’antigènes communs à un type de tumeur ou à partir de cellules
cancéreuses provenant de la tumeur à traiter. Dans le premier cas, les vaccins sont simples à produire, mais le choix des antigènes est restreint et les antigènes choisis ne sont pas toujours les plus immunogènes. Des mécanismes de sélec- tion tumorale peuvent aussi exister. Les antigènes utilisés peuvent être des antigènes exprimés au stade embryonnaire, puis uniquement dans les tumeurs, des antigènes MAGE, des antigènes de différenciation cellulaire (comme l’ACE), des antigènes viraux, des protéines mutées dans les tumeurs (la protéine p53, par exemple) ou des carbohydrates comme l’antigène MUC-1.
Dans le second cas, les vaccins sont fabriqués à partir d’un mélange d’antigène provenant des cellules tumorales et sont donc difficiles à produire, mais théo- riquement plus spécifiques de la tumeur, plus immunogène, et présentent moins de risques de résistance par sélection d’une lignée cellulaire. L’antigène tumoral peut être introduit sous la forme d’un vecteur viral (Adénovirus ou Poxvirus), d’un plasmide bactérien, de protéines ou de peptides présentés par des cellules présentatrices de l’antigène.
Ceavac
Le Ceavac est un anticorps utilisé dans l’immunisation active contre des anti- gènes, localisé à la surface des cellules tumorales coliques, en particulier l’ACE.
Il est en cours d’évaluation dans des études de phase III aux États-Unis (48).
Les premiers résultats de l’association Ceavac, 5-FU et acide folinique en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique montrent une réponse immunitaire anti-ACE chez 75 % des patients avec une amélioration significative de la survie après huit cures de chimiothérapie (49). D’autres anti- corps dirigés contre l’antigène CanAg (cancer du côlon et du pancréas), le CD56 (tumeur neuroendocrine), sont en cours de développement.
Anticorps anti-gastrine
La gastrine est une hormone polypeptidique impliquée dans la carcinogenèse tumorale. Elle joue un rôle direct dans la prolifération, active l’angiogenèse, augmente l’expression de p53 muté et active la transcription de l’amphirégu- line ligand d’erbB1 et de la cyclo-oxygénase-2 (50). L’activité pro-tumorale de la gastrine est exercée par une pro-hormone glycine extended gastrin qui s’accu- mule dans les cellules cancéreuses ne possédant plus la machinerie enzymatique capable de la sécréter. Le récepteur de la gastrine est une protéine trans- membranaire couplée aux protéines G. De nombreuses isoformes de ces récepteurs sont présents à la surface des cellules tumorales. Malgré l’hétérogé- néité de ces récepteurs, la gastrine peut se lier à l’ensemble des variants.
Le G17DT est un conjugué contenant la toxine diphtérique, un peptide de
liaison et la portion N terminale de la gastrine G17. Le G17DT a été conçu
afin de déclencher une réaction immunitaire humorale contre la gastrine G17 qui joue un rôle dans la sécrétion gastrique acide. Le G17DT est administré par voie intramusculaire. La tolérance du G17DT est bonne et des anticorps spécifiques sont produits après administration chez l’homme, même lorsqu’une chimiothérapie concomitante est effectuée (51). Dans une phase II, présentée à l’ASCO 2003, Hecht et al. ont montré que le taux de réponse du G17DT associé au 5-FU et au cisplatine permet d’obtenir un taux de réponse de 50 % et améliore la survie des patients atteints de cancer gastrique avancé (52). En revanche, l’association de G17DT à la gemcitabine n’apporte aucun bénéfice par rapport à la gemcitabine seule dans le traitement des cancers du pancréas avancés (53). Le taux d’anticorps est corrélé positivement avec la survie.
Edrecolomab (Panorex
®)
L’edrecolomab (Panorex
®) est un anticorps murin dirigé contre l’antigène une molécule d’adhésion des cellules épithéliales appelée 17-1A et a été utilisé dans le traitement adjuvant des cancers coliques. Dans cette indication, l’anticorps a permis d’augmenter de 32 % la survie des patients traités par rapport aux patients non traités (54). Dans une autre étude, l’edrecolomab associé au 5-FU améliore la survie à trois ans des patients opérés, mais n’augmente pas la survie sans récidive (55).
TNFerade
®Le TNFerade
®est un exemple de thérapie génique en cours de développement dans le traitement du cancer du pancréas. Le TNFerade
®est un Adénovirus contenant le gène du TNF-alpha placé sous le contrôle d’un gène promoteur inductible par la radiothérapie (le promoteur de erbB1). TNFerade
®est injecté directement dans la tumeur par voie endoscopique ou par voie percutanée suivit d’une radio-chimiothérapie par 5-FU continu. Dans une phase I/II, une réponse a été obtenue chez 4/22 patients considérés comme inopérables avec une réponse complète après chirurgie (56).
Onyx-015
Onyx-015 est un Adénovirus qui ne se réplique que dans les cellules dont la
protéine P53 est mutée et donc non fonctionnelle. Onyx-015 cible les cellules
tumorales et est évalué dans le traitement des métastases hépatiques des cancers
colorectaux (57). Onyx-015 est administré par voie intra-artérielle et en asso-
ciation avec le 5-FU et l’acide folinique intraveineux. Des réponses objectives
ont été observées chez 3 patients réfractaires au 5-FU.
Oncovax
Oncovax est un vaccin cellulaire autologue obtenu à partir des cellules de la tumeur du patient. Ce vaccin n’a pas montré d’efficacité sur la survie sans réci- dive dans le traitement adjuvant des cancers colorectaux (58).
Conclusion
La plupart des études de phase II n’ont pas montré (à l’exception du STI571) d’efficacité anti-tumorale des petites molécules utilisées en monothérapie dans le traitement des formes évoluées de cancer digestif. Les cas de réponse objec- tive sont exceptionnels. En revanche, ces traitements peuvent stabiliser un certain nombre de cancers progressant sous chimiothérapie. Le véritable problème est de savoir si le bénéfice clinique se traduit par un avantage en terme de survie dans les études de phase III. La majorité des études s’orientent vers l’évaluation de l’efficacité d’une association de chimiothérapie conven- tionnelle et d’inhibiteur des récepteurs à activité tyrosine kinase. L’étude de l’expression des gènes tumoraux est en cours. L’avenir est au développement de nouvelles molécules ou l’association d’inhibiteurs ciblant spécifiquement les voies de la carcinogenèse définies à partir des résultats de l’interprétation des profils d’expression génomique de chaque type tumoral ou individualisé pour chaque patient.
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