Cancers digestifs non colorectaux Actualisation ASCO 20051

Actualisation ASCO 2005

F. Cvitkovic

Cancer de l’estomac

Encore des progrès à faire dans les bonnes pratiques chirurgi- cales et … anatomopathologiques

d’après une étude rétrospective canadienne sur environ 10 000 cas d’adénocar- cinomes gastriques opérés (Abst. 4004).

On sait que leur survie est corrélée au statut ganglionnaire quel que soit le stade (I à III voire IV), d’où les recommandations en 1998 de l’AJCC d’ana- lyser au moins quinze ganglions sur la pièce opératoire. Or cette étude retrouve la même proportion de cancers gastriques opérés et analysés sur au moins quinze ganglions selon ces recommandations, avant et après 1998, pas plus d’un tiers des cas.

Validation de la chimiothérapie de type ECF en péri-opératoire

On ne disposait jusque-là que de phases II. Voici l’analyse finale de l’essai de phase III (Abst. 4001) déjà présenté à l’A

en 2003, comparant un bras de chimiothérapie par l’ECF de Cunningham (épirubicine 50 mg/m

et Cisplatyl

60 mg/m

J1 J21, 5-FU 200 mg/m

continu), trois cures avant et trois cures après chirurgie à la chirurgie seule sur des cancers de l’estomac et du bas-œsophage, après démonstration de la supériorité de celui-ci sur FAMTX en 1997.

En 8 ans, 503 patients dont deux tiers avaient un cancer de l’estomac ont été inclus et suivis pour 90 % d’entre eux au-delà de 2 ans ou jusqu’au décès.

Les 88 % arrivés au stade de la chirurgie n’ont pas connu plus de complications

1. Cet article a fait l’objet d’une 1^republication : Mitry E et Cvitkovic F (2005) Cancers digestifs. Oncologie volume 7 NS4 ASCO 2005: NS13-NS18.

périopératoires que ceux n’ayant pas subi de chimiothérapie. Ce traitement a permis de réduire la taille tumorale, d’augmenter le pourcentage de réponse complète pathologique et la résécabilité. Notons qu’il reste encore un tiers de R1 dans chaque bras et qu’aucune recommandation n’était faite sur le curage ganglionnaire D1 ou D2. Seuls 64 % ont pu terminer par les trois dernières cures d’ECF, ce qui pose problème et sur la tolérance et sur la part de cette chimiothérapie postopératoire dans le bénéfice observé. Les résultats matures confirment que quels que soient le site, l’âge, le sexe et le PS (32 % de PS 1), il y a un bénéfice en survie sans progression (HR : 0,66 ; 0,53-0,81 ; p = 0,0001) et en survie globale (HR : 0,75 ; 0,60-0,93 ; p = 0,009 ; survie à 5 ans 36 % vs 23 %), l’objectif primaire est donc atteint. L’essai CALGB 80101 va réévaluer la place de la radiothérapie avec ce type de chimiothérapie, alors que 5FUFOL + RT avait permis un gain de 32 % sur la survie à 3 ans (50 vs 40 %) vs chirurgie seule

Les alternatives au CF (5FU Platine) en métastatique

On avait déjà abandonné le FAM, FAMTX, EAP, ELP ; peut-être faut-il en faire de même pour le CF, à moins qu’une alternance de doublets de fluoropyrimi- dines avec un sel de platine, du Taxotère

ou de l’irinotécan ne soit préférable ? Abst. 4002 : l’analyse finale des résultats de l’essai TAX 325 multicentrique de phase III comparant TCF (Taxotère

75 mg/m

+ 5-FU 750 mg/m

x 5/3 sem) à CF (Cisplatyl

100 mg/m

x 1 j et 5-FU 1 000 mg/m

/j x 5 j/4 sem) confirme l’intérêt du Taxotère

sur une population en bon état général ; rappe- lons que le TCF a été choisi plutôt que le TF pourtant moins toxique sur un bénéfice en pourcentage RO (55 %), mais pas en survie sur deux essais de phase II antérieurs. Sur une population en bon état général (PS > 70 %) et stra- tifiée sur cinq items (centre, pourcentage d’envahissement hépatique, gastrectomie, perte de > 5 % du poids, lésions mesurables), 445 patients sont évaluables. Le bénéfice du TCF sur CF est retrouvé en pourcentage de RO (36,7 vs 25,4 %, X

p = 0,0106), en survie sans progression, le critère objectif primaire, (5,6 vs 3,7 mois, RR 32 %, p = 0,0004), et à un moindre degré en survie (médiane 9,2 vs 8,6 mois, p = 0,0201, RR 22,7 %) et ce, quels que soient les sous-groupes. Néanmoins deux fois plus de G CSF sont nécessaires avec 28 vs 13,5 % de neutropénie fébrile malgré ce G CSF prophylactique, la toxicité étant essentiellement digestive à type de stomatite et de diarrhée ; le bénéfice risque est moindre de ce fait chez les patients de plus de 65 ans, mais il n’y a pas plus de décès toxiques à déplorer (3,6 vs 5,4 %).

L’Abst. 4003 démontre désormais que l'on peut utiliser l’association 5-FU

Acide Folinique Campto

avec 5-FU hebdomadaire type AIO plutôt que le CF

sur la base d’un essai de phase III démontrant une non-infériorité, voire une

tendance à la supériorité de l’IFL (CPT11 80 mg/m

/sem + FOL 500 et 5-FU

2 000 mg/m

/sem sur CF (/4 sem) en survie sans progression sur une popula-

tion un peu hétérogène (linite et rechute locale autorisées). Sur 337 patients, la

survie sans progression est de 5 mois versus 4,2 mois soit RR de 19 %, p = 0,0088, pas de différence significative en survie, 9 mois vs 8,7 mois. Le profil de toxicité est intéressant avec trois fois plus de diarrhée gr 3 + 4 (21,6 %) mais moins de toxicité hématologique, rénale, neurologique et stomatite d’où deux fois moins de sortie d’essai pour toxicité.

Cancer de l’œsophage

De l’importance à stratifier les essais randomisés

de radio chimiothérapie des cancers œsophagiens pour obtenir des résultats cohérents sur une maladie hétérogène.

Un rappel des différences pronostiques entre épidermoïdes et adénocarci- nomes est fait dans l’Abstract 4005 de RIZK du MSKCC qui est une analyse rétrospective des facteurs histopathologiques sur pièce opératoire d’œsopha- gectomie après radio chimiothérapie sur 674 patients. Pour les types épidermoïdes, sont obtenues plus de réponses complètes pathologiques (pCR 40,5 vs 17,6 %), ce qui est facteur significatif de meilleure survie contrairement aux adénocarcinomes. D’où l’importance de désormais stratifier les essais randomisés de chirurgie +/- CTRT sur l’histologie épidermoïdes, vs adénocar- cinomes et sur le pourcentage de réponse complète pathologique.

Le meilleur bilan de staging à l’inclusion n'est pas encore défini, on attend la validation du Pet-scan par un essai approprié.

Rice et Adelstein (Abst. 4047) à propos d’une série de cancers localement avancés œsophagiens et de la jonction œsogastrique traités par RTCT dont le bilan initial comprenait endoscopie et échoendo, scanner thoracoabdopelvien et le Pet-scan retrouvent des différences en terme de survie des survies sans progression et survies globales selon l’histologie (épidermoïde > adenoK), la localisation (jonction vs autre), le TN initial (T3 ou N1 > T4 ou M1), T histo- pathologique(T4 ou M1 < autres).

Cancers pancréatiques et des voies biliaires

La monochimiotherapie par gemcitabine est elle toujours le standard du traitement des cancers non opérables ?

Ces 80 % de cancers non opérables au diagnostic restent notre quotidien avec toujours un standard, le Gemzar

(Gem) mono-chimiothérapie.

Dans le premier essai 1997 de BURRIS HA ayant permis l’enregistrement

de la drogue Gem en première ligne vs 5-FU, la médiane de survie était

5,6 mois et la survie à 1 an de 18 %.

Aucun des essais randomisés de poly- vs monochimiothérapie, de gemcita- bine avec 5-FU, Cisplatyl

, oxaliplatine, irinotécan, permetrexed, exatécan n’a pu montrer un bénéfice significatif en survie globale, le Gemox était pourtant optimal avec un bénéfice en RO, PFS et une des survies la plus longue de 9 mois. Un essai ECOG avec Gem à 10 mg/m

/mn est en cours. Les essais de combinaison avec une thérapie ciblée, Marimastat, tipifarnib (Farnesyl Transferase Inhibitor), sont aussi négatifs ; on attend les résultats de Gem +/- bevacuzimab et +/- cetuximab. À cet ASCO 2005, deux nouveaux essais (Abst. 4009 et 4010) de Gem +/- fluoropyrimidines sont aussi négatifs.

Les résultats de l’essai (Abstract 1) multicentrique (140 centres), avec gemcitabine +/- erlotinib (Tarceva

) pourtant présentés en séance plénière ont moyennement convaincu. Sur 569 patients stratifiés sur le PS et localement avancés vs métastatiques, il y a une différence significative, bien qu’inférieur à celui projeté, en faveur du bras Tarceva

en survie globale (HR : 0,81-CI 0,67-0,97 ; p = 0,025) et en survie sans progression (HR ; 0,76 ; p = 0,003) sans toxicité excessive. Le bénéfice clinique est bien minime, médiane de survie 6,37 mois vs 5,9 mois, 24 % vs 17 % survie à 1 an est noté. C’est en augmen- tant la durée d’observation sur 18 mois après le dernier patient inclus, que le nombre de patients à inclure a pu être réduit et que le bénéfice augmentant avec le temps est devenu significatif. On retrouve la corrélation entre la survie et l’incidence de rash cutané et l’absence de corrélation entre survie et expression de l’EGFR, ce qui ne permet actuellement aucune stratification rationnelle.

Après la première méta-analyse ASCO 2003 de FUNG négative sur 7 essais, 2 nouvelles méta-analyses présentées à cet ASCO 2005 sur un nombre plus important d’essais se sont révélées positives en survie globale en faveur de doublet à base de Gemzar

mais le bénéfice statistiquement significatif reste modéré et la toxicité des associations plus importante d’où la nécessité de sélec- tionner des patients en bon état général :

La méta-analyse de l’HEGP, (A 4101) a porté sur 3 314 patients avec 17 essais dont 12 phase III, les doublets avec gemcitabine étant avec Cisplatyl

pour 43 % ; 5-FU et dérivés dans 29 %. Le bénéfice en survie des doublets sur gemcitabine est de 9 % à 6 mois, 4 % à 12 mois, et 3 % à 18 mois, particuliè- rement si la Dose Intensité de gemcitabine est la même que celle en mono-chimiothérapie, si le doublet comporte des sels de platine.

La méta-analyse chinoise (Abst. 4110) trouve aussi un bénéfice de la poly-

chimiothérapie de 4 % à 6 mois et 3 % à 12 mois sur 19 essais randomisés.

Les cancers pancréatiques opérables

L’état actuel des lieux des essais de chimiothérapie +/- radiothérapie adjuvante

Le patient n’est opéré qu’en l’absence d’envahissement de l’artère ou de la veine mésentérique supérieure, de l’axe cœliaque, ou d’occlusion de la veine porte.

Mais chez les patients opérés, l’obtention d’une marge de résection postérieure saine (R0) n’est possible que dans 15 % des cas, ce qui explique en partie le faible bénéfice apporté par cette chirurgie : 1/5 seulement des patients qui ont bénéficié d’une résection sont en vie à cinq ans, cette évolution sévère est liée essentiellement à des rechutes qui sont locales dans 50 à 80 % des cas.

Ce constat a motivé la pratique d’essais de chimiothérapie et radio chimio- thérapie adjuvante de qualité clairement suboptimale dans la population comprenant des cancers des voies biliaires dont des ampullomes, le choix de la chimiothérapie, le contrôle de qualité de la radiothérapie et les problèmes de compliance d’où des pratiques cliniques en pratique courante non stan- dardisées. L’autre défaut majeur de ces essais et même de ceux en cours est l’absence de recherche de métastases en pré- et postopératoire par scanner et CA 19 9, et l’absence très souvent d’évaluation de ce critère RO sur la marge encrée postérieure. Les trois essais de radio chimiothérapie étaient négatifs (GITSG, l’EORTC, ESPAC) et ceux de chimiothérapie positifs (ESPAC 1, essai japonais et essai norvégien). On attend les résultats de trois essais adju- vants en cours, évaluant la place de Gem avec la radiothérapie (RTOG, EORTC et ESPAC). Une méta-analyse récente, (BJC, avril 2005, 92, 1372- 1381), réalisée par une équipe internationale (Europe + Japon) sur cinq essais randomisés dont quatre avec des data individuels disponibles et les 261 patients supplémentaires randomisés dans l’étude ESPAC confirme la réduction de 25 % du risque de décès par la chimiothérapie (HR = 0,75, 95 % C 0,64, 0,90, p = 0,001) avec une médiane de survie de 19 mois (95 % CI : 16.4,21.1) s 13,5 sans (95 % CI 12.2,15.8) et l’absence de bénéfice de la radio chimiothérapie (sauf en analyse de sous-groupe dans chez les patients avec marges envahies).

Les résultats préliminaires sur la survie sans maladie de l’essai phase III

CONKO- 001, (Abst. 4013) comparant 6 mois de Gem adjuvant vs

surveillance sont positifs. La surveillance se faisait par échographie puis par

scanner abdominal toutes les 6 semaines, on ne sait pas si une surveillance par

marqueurs sériques a été faite. Une stratification était faite sur les 368 patients

sur l’état de la marge postérieure (R0 vs R1), enfin !, le T (T3 vs T1 + 2) 86 %

T1T2, le N(N0 vs N+), 70 % N+. La survie sans maladie est de 14,21 mois

(12,86-15,57) vs 7,46 mois (6,8-8,11) quel que soit le statut N, les marges de

résection ; on attend les résultats en survie bientôt disponibles (53 % censurés

bras Gem).

Dans l’hépato carcinome

De tous les essais de phase II présentés, mais sur des populations en général non sélectionnées et hétérogènes, aucune avancée thérapeutique évidente malgré les progrès de la biologie moléculaire avec l’anti VEGF (Avastin

) (Abst. 4120) combiné au Gemox.

– Surexpression de VEGF, échec de l’Avastin

(Abst. 4120) et du PTK 787 (4134).

– Surexpression de l’EGFR échec de gefitinib, erlotinib et cetuximab, OSI 774 (Abst. 4038).

– Surexpression de c kit, échec du Glivec

(Abst. 135).

Conclusion

On retiendra donc essentiellement des avancées thérapeutiques dans le traite-

ment du cancer pancréatique où la chimiothérapie de référence reste le

Gemzar

. En métastatique, son association à un sel de platine pourrait apporter

un bénéfice en survie globale comme suggéré par plusieurs méta-analyses sur

des populations sélectionnées ; en adjuvant nous attendons pour l’utiliser les

résultats en survie de l’essai CONKO 001 où 6 mois de gemcitabine mono-

thérapie ont doublé le temps de survie sans maladie.

Tableau I – Récapitulatif des essais présentés ASCO 2005.

AMP : ampullome ; R0 : marge de résection saine ; pts : patients.

RC : réponse complète ; RCp : réponse complète histologique ; RO : réponse objective ; Ro : marge de résection saine ; SSP : survie sans progression ; SG : survie globale ; pts : patients.

Auteurs Type d’étude Résultats

Abstract Population

Cancers gastriques

Abst. 4001 Phase III essai MAGIC : chir +/- 3 ECF pré- Bénéfice en RCp, SSP et en Cunningham D. et postop pop : adenoK ; 2/3 estomac ; SG ; 36 % à 5 ans

503 pts

Abst. 4002 Phase III randomisée TAX 325 ; TCF vs Bénéfice en % RO, SSP, SG Moiseyenko V.M. CF (4/sem). TCF : Docetaxel 75 + 5FU quel que soit le sous-groupe, 750 mg/m²x5/3 sem mais toxicité hématologique 445 pts ; 5 stratifications ; PS 0-1 malgré G CSF

Abst. 4003 Phase III randomisée ; FolFiri vs CF(/4 sem) Tendance > en TTP, survie Dank M. IFL : Campto^®80 + FOL500 + 5FU idem

2000 mg/m²/sem Meilleur profil de toxicité

337 pts

Abst. 4004 Analyse statistique rétrospective des adenoK Peu de progrès depuis 1998, Coburn N.G. gastriques opérés au Canada pas plus d’1/3 cas avec

analyse satisfaisante du curage ganglionnaire (≥15 ganglions) Cancers œsophagiens

Abst. 4005 Analyse rétrospective des facteurs histo Plus de RCp d’où meilleure Rizk N.P. pathologiques après radio chimiothérapie survie des épidermoïdes Abst. 40047 Analyse rétrospective de la valeur pronostique Valeur de l’histologie, du TN Rice d’un staging initial maximaliste avec Pet-scan initial et histopatho et, de la

localisation Cancers pancréatiques

Abst. 1 Essai phase III gemcitabine +/- Tarceva^® Bénéfice statistique Moore M.J. 569 pts ; stratifiés/PS et localisation (clinique ???) en survie sans

progression et survie globale Abst. 4101 Méta-analyse de gemcitabine +/- autres Bénéfice des doublets en Banu E. chimiothérapie en stade avancé survie de 4 % à 12 mois,

3314 pts > si sels de platine, DI Gem

comme en monochimio Abst. 4110 Méta-analyse de gemcitabine +/- autres Bénéfice des doublets en Liang H. chimiothérapie en stade avancé survie de 3 % à 12 mois Abst. 4013 Essai randomisé de gemcitabine adjuvant Bénéfice en survie sans maladie

Neuhass P. vs observation pour tous les sous-groupes

368 pts stratification Ro, T, N