Il problema delle GN dopo trapianto.
Problema spesso sottostimato per mancanza di una diagnosi istologica certa della «disfunzione renale» che compare dopo trapianto
• Biopsie non effettuate, pur in presenza di manifestazioni cliniche, precoci o tardive
• Biopsie effettuate, ma troppo tardivamente (lesioni multiple e confondenti)
• Biopsie effettuate, ma con valutazione solo in M.O.
La biopsia renale è una procedura spesso indispensabile per porre diagnosi di recidiva di GN
In presenza di una «disfunzione» renale, a chi spetta la decisione se effettuare o meno una B.R.?
Disfunzione precoce (primi giorni o mesi): il problema è del Centro Trapianti!
Disfunzione tardiva (dal 1° anno in poi ): il problema è anche del Centro di Nefrologia afferente La lettura istologica del campione bioptico
Tipo di GN in pazienti sottoposti a trapianto di rene per GN primitiva
(dati ERA-EDTA)
26%
5%
1%
5%
7%
56%
IgA
GNMP 1 GNMP 2 MN
FSGS Other
Pippias M et al. Transplantation 2016
1° trapianto di rene tra il 1991-2010 in 55.741 soggetti adulti, 6327 (11,3%) diagnosi
certa di GN primitiva; 8056 (14,4%) diagnosi di GN secondaria o probabile
Il problema delle GN dopo trapianto.
Dopo trapianto, possibili 2 forme di Glomerulonefriti: le recidive e le de-novo
Cosio FG , KI 2017; 91:304-17
Diagnosi su biopsie per «causa» o «protocollari»
Kaplan-Meier estimates of disease recurrence stratified by glomerulonephrites type
(from ANZDATA Registry)
Allen PJ et al. KI 2017; 92:461-469
13%-18%
• Dati da registro di 17 paesi europei (no Italia)
• Sopravvivenza rene in pazienti con 1° trapianto eseguito tra il 1991-2010
• Età > 18 anni (no pediatrici)
• GN primitive considerate: IgAN; MPGN tipo 1° e tipo 2°; MN e FSG
• Gruppo di controllo: pazienti con ADPKD
55.741 n° pazienti complessivo
6.327 n° pazienti con GN accertata
Rischio di fallimento del trapianto indipendentemente dalla causa, escluso il decesso con rene funzionante
Transplantation 2016; 100:1955-1962
Causes of allograf loss in recipients with recurrent GN (from ANZDATA Registry)
Allen PJ et al. KI 2017; 92:461-469
Trapianto da donatore vivente Vs trapianto da donatore deceduto in pazienti con GN primitiva -maggiore probabilità di recidiva di GN, soprattutto per GN-IgA e GSFS
-maggiore probabilità di recidiva di GN nel trapianto tra consanguinei Vs non consanguinei -maggiore o stessa probabilità di sopravvivenza del trapianto dopo 10 e 15 anni
Il trapianto da vivente rappresenta la scelta migliore anche per pazienti con GN primitiva
Pippias M et al. Transplantation 2016; 100:1955-1962;
Kennard AL et al. BMC Nephrology 2017; 18:25
Limitations to the treatment of recurrent GN
Blosser CD et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2017; 26: 501-508
Fare diagnosi di recidiva non è difficile, spesso il problema è la terapia
Recidiva della GNM-I dopo trapianto di rene: tempi di comparsa
anti PLA2R (70-80%) anti Trombospondina D7A (5%)
anti PLA2R de novo o altri Abs ?
Incidenza di recidiva: 40%-50%; fallimento del trapianto nel 45% dei casi
Grupper A et al. Transplantation 2016, 100: 2710-2716
Ruolo degli anticorpi anti recettore della fosfolipasi A2 nella recidiva della GNM-I dopo trapianto di rene
Monitoraggio anti PLA2R, dopo trapianto, proposto per
-stabilire il rischio di recidiva
-stabilire il rischio di progressione della malattia -diagnosi differenziale della proteinuria
-stabilire la risposta alla terapia
Attenzione:
Presenza di anticorpo NON implica malattia Assenza di anticorpo NON esclude malattia
Terapia della recidiva della GNM-I
Solo in pazienti con proteinuria (>1 gr/die)
Terapia sintomatica anti-proteinurica
SI Rituximab (risposta completa o parziale: 80%).
Efficace in pazienti anti-PLA2R positivi. Posologia: 1-2 dosi
Risposta non immediata: si riducono prima gli antiPLA2R poi la proteinuria
Rituximab al tx (profilassi): non dati. Suggerito in caso di ritrapianto dopo fallimento per recidiva di GNM-I, alti valori di anti-PLA2R
NO Farmaci citotossici (ciclofosfamide, clorambucile)
Passerini P et al. Front Immunol 2019; 10:1326
Recidiva della Nefropatia da IgA (IgAN): un problema un tempo «sottovalutato»
Descritti 12 casi di recidiva di IgAN.
….the course of the recurrent disease has fortunately been mild as yet and most of these patients are
doing fairly well following renal transplantation
Floege J and Grone HJ . NDT 2013; 28:1070-1073
Fallimento del tx:
28% delle recidive 6,3% dei pts con IgA
(Moroni G , NDT 2013)
La comparsa di recidiva sintomatica è tempo dipendente, aumenta con il passare degli anni (rara nei primi 3-5 anni) Diagnosi istologica su biopsie protocollari (precoce, presente nel 50-60% dei pazienti).
Diagnosi Istologica su biopsie per «causa» (tardiva, > 3-5 anni, presente nel 15-30% dei pazienti) Diagnosi clinica non affidabile: microematuria spesso assente
Patogenesi della recidiva non ancora chiara (patologia autoimmune) Fattori di rischio per recidiva:
alti livelli ematici di IgA1 con deficit di glicosilazione e di immunocomplessi IgA1-IgG , età giovane, rapido progressione della malattia di base, proteinuria pre trapianto elevata……
Dopo trapianto: la presenza di «crescents glomerulari» si correla alla progressione della recidiva Uno schema immunosoppressivo senza steroide favorisce la comparsa di recidiva (?)
Nessun effetto della CsA/Tac sul rischio di recidiva, MMF (?)
Ritrapianto dopo fallimento per recidiva di IgAN: rischio di fallimento per recidiva (+25%), fattori predittivi: decorso clinico della precedente recidiva
Wyld ML et al. Transplantation 2016; 100:1827-1832; Moroni G et al. NDT 201).3; 28:1305-1314; Blosser CD et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2017; 26:501-508;
Lionaki S et al. Transplantation Reviews 2017; 31:106-114
Recidiva della Nefropatia da IgA (IgAN): un problema un tempo «sottovalutato»
sintesi di ciò che abbiamo imparato
Terapia:
• Nessuna terapia consigliata per le forme istologiche non sintomatiche!
• Controllo della proteinuria con ACE-I o ARBs, anche con dosi massimali !
• Tonsillectomia (?)
• Rituxinab (?)
• Steroide in boli + 1 mg/Kg per 3 mesi (forme con crescents glomerulari)?
• Ciclofosfamide (nelle forme progressive resistenti allo steroide) ?
• Farmaci anticomplemento (ipotesi di attivazione della via alterna)?
Meglio prevenire che curare, ma come prevenire?
Wyld ML et al. Transplantation 2016; 100:1827-1832 Moroni G et al. NDT 2013; 28:1305-1314
Blosser CD et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2017; 26:501-508
Recidiva di IgA-N: una diagnosi spesso «scoraggiante» per le scarse
possibilità terapeutiche
Percentuale di recidiva: 12- 40%; > 50% durante i primi 24 mesi; fallimento del trapianto dopo recidiva: 16-88%
Vecchia classificazione:
GNMP tipi 1°: la più diffusa, depositi sub-endoteliali al ME
GNMP tipo 2°: depositi nella lamina densa della MB glomerulare al ME GNMP tipo 3°: depositi sub-epiteliali e sub-endoteliali al ME
Nuova classificazione NON considera l’aspetto ultrastrutturale, bensì i meccanismi patogenetici implicati nella formazione dei depositi osservati nella MB glomerulare.
Per la diagnosi necessaria l’immunoflorescenza non più la ME
La recidiva della GNMP considerando la nuova classificazione
Overview of the classification, pathogenesis, characteristics, and diagnosis assessment of MPGN
Fattori correlati alla recidiva:
Consumo di C3 e C4; Presenza di gammopatia monoclonale; Trapianto da vivente consanguineo; Trapianto pre emprive
18 GNMP recurred and reclassified based on immunoflorescence C3 and IgG findings
Alasfar S et al. BMC Nephrol 2016; 17:7
Terapia:
GNPM da IC monoclonali: rituximab± plasmaferesi (?)
GNMP da C3: eculizumab (?)
Recidiva della GSFS: sintesi di un problema complesso
La comparsa di recidiva aumenta di 4.97 volte il rischio di fallimento del trapianto Esordio:
• immediato (primi giorni) precoce ( < 3 mesi), tardivo (> 3 mesi) Fattori di rischio
• Età giovane (<15 anni) +++
• Decorso rapido della malattia (<3 anni) +++/-- (oggi molto meno di ieri) recidiva: 50%
• Proteinuria persistentemente elevata +++
• 2° trapianto dopo fallimento per recidiva +++++ (80-100%) Diagnosi
• Agevole nelle forme precoci (quasi sempre clinica)
• Più difficile per le forme tardive (sovrapposizione di altre patologie) Patogenesi
• Presenza di uno o più fattori di permeabilità, ancora non identificati (molti sospetti, poche certezze)
• Comparsa di una «podocitopatia» inizialmente reversibile (ma non sempre!) Espressione clinica «classica»
• Proteinuria massiva (anche entro le 24-48 ore dal trapianto)
Recidiva della GSFS: sintesi di un problema complesso
Terapia:
Terapia sintomatica della proteinuria
Plasmaferesi (++++): importante iniziare precocemente (<15 giorni dall’esordio) efficace nel 50-70%, frequenti le recidive. Numero di sedute: non definito
Ritiximab (++++): meccanismo di azione non chiaro: efficace solo in un sottogruppo di pazienti, utilizzate 2-4 dosi.
Altri approcci:
Ciclosporina alte dosi, Steroide alte dosi, Abatacept (?) richiede espressione del recettore B7-1 a livello podocitario
Prevenzione:
Plasmaferesi pre tx o rituxumab pre tx: efficacia non confermata, trials in corso
Trapianto di rene in pazienti con Nefrite Lupica: punti salienti
- Proporre il trapianto solo quando la malattia lupica risulta stabilmente quiescente!
- In dialisi, l’attività sierologica della malattia lupica non correla con l’attività clinica - Dopo trapianto
- Distinguere tra recidiva clinica renale ( 2-11%) e recidiva istologica (spesso subclinica): (30-54%) - La recidiva istologica non correla con la recidiva clinica renale e/o fallimento del trapianto
- La terapia immunosoppressiva sembra proteggere dalla recidiva clinica, meno da quella istologica - Rischio di perdita del trapianto in pazienti con recidiva di GN-Lupica: risultati contrastanti
- Diagnosi di recidiva : istologica e non sierologica (poco utile)
Lionaki S et al. World Transplant 2014; 4:176-182
• Indicata solo se presente anche una recidiva clinica:
peggioramento della funzione renale con segni di malattia glomerulare attiva (sedimento) e riscontro istologico di lesioni glomerulari attive
• Boli di steroide: 500-1000 mg /die per 3 gg, poi riduzione progressiva
• Ciclofosfamide EV/ per os
• Micofenolato Mofetile alte dosi (2-3 grammi/die)
• Rituximab (in casi resistenti)
Lionaki S et al. World Transplant 2014; 4:176-182
Terapia della recidiva di Nefrite Lupica: punti salienti
Trapianto in pazienti con GN necrotizzante ANCA positiva
• Proporre il trapianto solo a paziente in remissione clinica stabile da più mesi (12 mesi?)
• Recidiva di GN necrotizzante: 5-10% dei pazienti, isolata o associata a recidive extrarenali
• La positività agli ANCA al trapianto, la loro persistenza o l’incremento aumentano la probabilità di recidiva
• Rischio di fallimento del trapianto per recidiva: 0-10% dei casi .
• Dopo trapianto: importante il monitoraggio clinico per una diagnosi precoce di recidiva
• Monitoraggio degli ANCA, può essere utile, ma valutato nel contesto del quadro clinico!
• Terapia della recidiva: Steroide+ Ciclofosfamide (++) /Rituximab (+++)
Sagmeister MS et la. JN 2019; 32:919-926
Conclusioni
Dopo trapianto, tutte le forme di GN primitive e secondarie possono recidivare e portare a perdita del trapianto.
La recidiva della GN è un problema spesso sottostimato per la scarsa propensione alla biopsia renale da parte di molti centri, specie in presenza di una disfunzione renale tardiva
I tempi di comparsa di una recidiva sono molto variabili. Questo richiede una attenzione
costante nel monitoraggio clinico del paziente, ed una collaborazione continua tra «centro»
e «periferia»
Purtroppo, all’impegno diagnostico spesso non corrisponde un successo terapeutico
La mancanza di schemi terapeutici validati può spiegare un atteggiamento talvolta troppo arrendevole di fronte a questa problematica
Di contro, Il desiderio di offrire al paziente tutte le opportunità terapeutiche possibili non deve far dimenticare la sua fragilità e tutti i rischi ad essa connessi
