CAPITOLO 3

CAPITOLO 3

PARTE SPERIMENTALE

Materiali e metodi

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In tutte le reazioni i composti sensibili all’aria e/o all’umidità sono stati maneggiati in apparecchiature di Schlenk sotto atmosfera di argon o di azoto ed i reagenti sono stati aggiunti tramite siringa o via cannula. Tutte le fasi organiche sono state essiccate su MgSO4 prima di essere evaporate, tranne i casi in cui non espressamente indicato. I seguenti solventi sono stati distillati sotto azoto immediatamente prima dell’uso: toluene, etere etilico e THF da indicatore sodio-benzofenone chetile, diclorometano da CaH2. Se non altrimenti specificato, tutti i reagenti acquistati sono stati usati senza una ulteriore purificazione.

Per le TLC analitiche sono state utilizzate lamine di silica gel Alugram SIL G/UV254, analizzate alla luce UV ed ulteriormente evidenziate con una soluzione di acido fosfomolibdico in EtOH al 95% o con il reattivo alla p-anisaldeide. Le TLC preparative e semipreparative sono state effettuate su lastre di gel di silice da 0.25, 0.50, 1 e 2 mm (Merck F-254), contenenti indicatore di fluorescenza. Le cromatografie flash utilizzano Silica Gel 60 (230-240 mesh) e le frazioni sono state analizzate sulle lastre da TLC.

Gli spettri 1H NMR sono stati effettuati in soluzione di CDCl3, se non diversamente indicato, facendo uso di uno strumento Brucker AC-250 ed usando Me4Si come standard interno (cloroformio deuterato:  7.26). Gli spettri 13C NMR vengono anch’essi effettuati facendo uso di uno strumento Brucker AC-250 (62.5 MHz) con completo disaccoppiamento del protone, sono gli stessi il solvente e lo standard interno utilizzati (cloroformio deuterato:  77.0). I chemical shifts vengono riportati in ppm. Gli spettri 31P NMR in fase solida sono registrati su di un Varian Infinity Plus 400 a 100.6 MHz equipaggiato con un probe CPMAS da 7.5 mm. Lo spettro viene registrato per eccitazione del nuclei 31P in condizioni di disaccoppiamento ad alta potenza dei nuclei 1H. Gli eccessi enantiomerici (ee) dei composti sono stati determinati mediante uno strumento HPLC Waters 600E, equipaggiato con detector Varian Prostar 325 e colonna chirale OD-H, AD-H (25cm x 0.46cm), utilizzando appropriate miscele esano/alcool isopropilico. Gli spettri di massa ESIMS sono stati registrati con uno strumento Finnigan LC-Q Deca Termoquest, equipaggiato con un software Xcalibur.

Gli alchil alluminio come il Me3Al e il Et3Al sono disponibili commercialmente, mentre gli alchinilalani 2.1m e 2.1n sono stati preparati in laboratorio. Il Cu(OTf)2 è stato reso anidro scaldandolo in uno Schlenk sotto vuoto e poi facendolo raffreddare sotto argon.

Le aziridine 2.1a, 2.1b, (R)-2.1b, 2.1e, 2.1f erano già presenti da lavori precedenti, mentre le altre (R)-2.1a, 2.1c, 2.1d, 2.1g, 2.1h, 2.1i, 2.1l sono state sintetizzate in laboratorio.

Sintesi delle aziridine utilizzate

Ts N Ph

(R)-2-Fenil-1-tosilaziridina (2.1a)

(R)-2.1a

Ad una soluzione di TsCl (7.7 g, 40.1 mmol) in piridina (12 mL) viene addizionato (R)-fenil glicinolo (2.5 g, 18.2 mmol) a -40 °C sotto argon; la reazione è stata lasciata a 0 °C per 16 ore. Quindi è stato eseguito il trattamento che consiste nell’aggiungere il contenuto della reazione in un becker con il ghiaccio e nel lavare con una soluzione acquosa al 10% di HCl; successivamente sono state eseguite due estrazioni con CH2Cl2 e poi la fase organica è stata essiccata su MgSO4 e portata a secco per ottenere il ditosilato corrispondente con una resa del 79%. Successivamente è stata addizionata una soluzione acquosa di KOH al 20% (7.8 mL) in modo rapido alla soluzione del ditosilato (3.25 g, 6.93 mmol) in toluene (22 mL) e dopo 30 minuti la reazione è risultata terminata dalla TLC analitica. È stato eseguito il trattamento lavando con H2O ed estraendo con CH2Cl2 per due volte e la fase organica è stata poi essiccata su MgSO4 e portata a secco. Dopo avere ottenuto il grezzo di reazione è stata effettuata una separazione cromatografica con miscela eluente esano/acetato di etile (8/2) più 2% di trietilammina ed è stata isolata l’aziridina come un solido bianco (R)-2.1 a con una resa isolata del 91%.

Ts

N 1-Tosilaziridina (2.1c) 2.1c

Ad una soluzione di TsCl (26.7 g, 140 mmol) in piridina (40 mL), raffreddata a -40 °C, è stata aggiunta goccia a goccia l’etanolammina (4.07 g, 66.6 mmol, 4 mL) sotto argon e la reazione è stata lasciata andare per una notte a 0 °C. Dopo circa 16 ore quindi, è stato ottenuto un precipitato arancione ed è stato effettuato il trattamento della reazione che

consiste nel versare il contenuto della reazione in ghiaccio e poi nel filtrare su Buchner; dopo aver portato a secco è stato ottenuto il ditosilato corrispondente e in seguito alla cristallizzazione con etanolo è stato ottenuto il composto puro come un solido giallo con una resa del 50%. Infine è stata aggiunta una soluzione acquosa di KOH al 20% (36.2 mL) alla soluzione del ditosilato (11.17 g, 30 mmol) in toluene (99 mL). Dopo 30 minuti secondo la TLC analitica la reazione è risultata terminata e il trattamento è stato effettuato lavando con H2O ed essiccando la fase organica su MgSO4 per poi portarla a secco. È stata ottenuta l’aziridina come un solido giallino con 85% di resa.

Cbz N 2.1d

Benzil aziridina-1-carbossilato (2.1d)

Ad una soluzione di etanolammina (12.22 g, 200 mmol, 12 mL) in una miscela di CHCl3/H2O (8/2) (120 mL) è stato aggiunto NaHCO3 (3.36 g, 400 mmol) e il carbobenzilossi cloruro, CbzCl, (33 mL, 220 mmol) a 0 °C e la miscela di reazione è stata lasciata sotto agitazione per 1 ora. Dopo un’ora è stato effettuato il trattamento lavando con H2O ed estraendo con CHCl3; la fase organica è quindi stata essiccata su MgSO4 e portata a secco. A questo punto è stata eseguita una decantazione del grezzo con esano per ottenere l’etanolammina monoprotetta selettivamente sulla funzionalità amminica in modo puro con resa del 92%. Successivamente è stato solubilizzato tale composto (13 g, 70 mmol) in piridina (50 mL) ed è stato aggiunto TsCl (20 g, 105 mmol) a temperatura ambiente; dopo un’ora e 20 minuti la reazione è risultata terminata. È stato quindi eseguito il trattamento che consiste nel versare il contenuto della reazione in ghiaccio e poi filtrare su Buchner; il filtrato quindi è stato portato a secco e in seguito a cristallizzazione con Et2O del grezzo, è stato ottenuto il prodotto con l’ossidrile protetto con il tosile. A questo punto il composto ottenuto (3.988 g, 11 mmol) sciolto in THF (10.8 mL) è stato aggiunto goccia a goccia in circa un’ora sotto argon ad una soluzione di NaH (0.66 g, 16.5 mmol) in THF (23 mL) alla temperatura di 45 °C. Dopo 16 ore la reazione è risultata terminata ed è stato eseguito il trattamento aggiungendo cautamente H2O goccia a goccia ed estraendo con CH2Cl2, la fase organica è stata poi essiccata su MgSO4 e portata a secco; infine il grezzo ottenuto è stato sottoposto ad una separazione cromatografica con miscela eluente costituita da esano/acetato di etile (85/15) più 2% di Et3N per ottenere l’aziridina pura come un olio incolore con resa isolata del 43%.

NTs

2.1g

7-Tosil-7-aza-biciclo[4.1.0]ept-2-ene (2.1g)

Sotto argon è stato aggiunto in tre porzioni l’ N-tosil immino fenil iodinano (2.4 g, 6.3 mmol) ad una soluzione di 1,3-cicloesadiene (1.014 g, 12.7 mmol, 1.2 mL) e Cu(acac)2 (165 mg, 0.63 mmol) in CH3CN (7 mL) a 0 °C. Dopo circa 15 minuti la reazione è stata lasciata andare a temperatura ambiente e dopo 1 ora e 30 minuti è stato eseguito il trattamento. Quest’ultimo è stato effettuato versando il contenuto della reazione in una soluzione di NaOH 1M (60 mL) e poi estraendo con Et2O. La fase organica è stata in seguito essiccata su Na2SO4 e poi portata a secco ottenendo l’aziridina desiderata come un solido giallino con una resa del 70%.

2.1h

NTs 6-Tosil-6-aza-biciclo[3.1.0]es-2-ene (2.1h)

Sotto argon è stato aggiunto in tre porzioni l’ N-tosil immino fenil iodinano (1.0 g, 2.68 mmol) ad una soluzione di 1,3-ciclopentadiene appena distillato (354 mg, 5.4 mmol, 0.37 mL) e Cu(acac)2 (71.5 mg, 0.27 mmol) in CH3CN (3 mL) a 0 °C. Dopo circa 15 minuti la reazione è stata lasciata andare a temperatura ambiente e dopo 1 ora e 30 minuti è stato eseguito il trattamento. Quest’ultimo è stato effettuato versando il contenuto della reazione in una soluzione di NaOH 1M (60 mL) e poi estraendo con Et2O. La fase organica è stata in seguito essiccata su Na2SO4 e poi portata a secco ottenendo l’aziridina desiderata come un solido marrone con una resa del 72%.

Ts N Ph

2.1i

2-Fenil-1-tosil-3-vinilaziridina (2.1i)

Ad una soluzione di fenil-N-tosilmetanimmina (530 mg, 2 mmol) e del sale di 1-alliltetraidrotiofene bromuro (522 mg, 2.5 mmol) in CH3CN (5.7 mL), a temperatura ambiente e sotto argon è stato aggiunto KOH (140 mg, 2.5 mmol). La reazione è stata lasciata sotto agitazione circa 16 ore e poi è stato eseguito il trattamento che consiste nel portarla a secco e poi filtrare su celite; è stato così ottenuto il grezzo di reazione come un olio giallino. In seguito è stata effettuata una purificazione cromatografica con miscela

eluente esano/acetato di etile (9/1) più 1% di trietilammina, ottenendo le due aziridine cis e trans in miscela con un rapporto cis/trans di 68/32.

Ts N 2.1l

2-((E)-Prop-1-enil)-1-tosilaziridina (2.1l)

Sono stati aggiunti il Cu(acac)2 (71.5 mg, 0.26 mmol) e l’1,3-pentadiene (196.7 mg, 2.88 mmol, 289 L) in CH3CN (3 mL), poi tale soluzione è stata raffreddata a 0 °C e successivamente è stato aggiunto in tre porzioni l’N-tosil fenil immino iodinano (1 g, 2.6 mmol). La reazione dopo 15 minuti da 0 °C è stata lasciata andare a temperatura ambiente e dopo 1 ora e 30 minuti è risultata terminata. Quindi è stato effettuato il trattamento versando il contenuto della reazione in una soluzione di NaOH 1M (60 mL) ed estraendo con Et2O; è stata poi essiccata la fase organica su Na2SO4 e poi è stata portata a secco per ottenere l’aziridina voluta più il suo regioisomero presente al 13%.

Reazioni di alchilazione di aziridine con alchilalani

Procedura generale: è stata solubilizzata l’aziridina in questione in CH2Cl2 e a questa soluzione sono stati aggiunti 2 equivalenti di Me3Al commerciale (soluzione 2M in toluene) o di Et3Al commerciale (soluzione 1.9M in toluene) goccia a goccia a 0 °C sotto argon. La risultante miscela è stata lasciata reagire a 0 °C e successivamente, una volta terminata la reazione, è stato effettuato il trattamento; questo è stato eseguito aggiungendo goccia a goccia una soluzione acquosa satura di NH4Cl e poi sono state eseguite due estrazioni con Et2O e con CH2Cl2. Infine la fase organica è stata essiccata su MgSO4 e poi portata a secco per ottenere il grezzo di reazione. Successivamente tale grezzo è stato sottoposto a purificazione tramite cromatografia per ottenere il prodotto isolato puro.

Ph NHTs

Et

2.3a

4-Metil-N-(2-fenilbutil)benzensolfonammide (2.3a)

Seguendo la procedura generale per l’alchilazione, 2 equivalenti di Et3Al (0.5 mmol, 0.26 mL di una soluzione 1.9M in toluene) sono stati aggiunti goccia a goccia ad una soluzione

dell’aziridina 2.1a (68.3 mg, 0.25 mmol) in CH2Cl2 (0.6 mL) a 0 °C. La miscela è stata lasciata a reagire per 30 minuti a 0 °C ed è stato poi eseguito il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo è stato sottoposto a purificazione tramite cromatografia usando come miscela eluente esano/acetato di etile (8/2) per ottenere il prodotto puro 2.3a (53 mg, 70% di resa) come un olio. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): = 0.75- 0.82 (m, 3H, CH3); 1.43- 1.75 (m, 2H, CH2); 2.43 (s, 3H, ArCH3); 2.51-2.60 (m, 1H, CH-N); 2.90- 3.07 (m, 1H, CH-N); 3.19- 3.35 (m, 1H, CH-Ph); 4.27-4.39 (br s, 1H, N-H); 6.97-7.10 (m, 2H); 7.18- 7.31 (m, 5H, protoni aromatici); 7.60-7.71 (m, 2H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3): = 11.7, 21.5, 26.5, 47.4, 48.2, 127.0, 127.1, 127.7, 128.7, 128.8, 129.6, 141.3. Ph Me NHCbz 2.2b Benzil 2-fenilpropilcarbammato (2.2b)

Seguendo la procedura generale per l’alchilazione, 2 equivalenti di Me3Al (0.5 mmol, 0.25 mL di una soluzione 2M in toluene) sono stati aggiunti goccia a goccia ad una soluzione dell’aziridina 2.1b (63.3 mg, 0.25 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata lasciata a reagire per un’ora a 0 °C ed è stato poi eseguito il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo è stato sottoposto a purificazione tramite cromatografia usando come miscela eluente etere di petrolio/acetato di etile (9/1) per ottenere il prodotto puro 2.2b (39 mg, 58% di resa) come un olio. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): = 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H, -CH-CH3); 2.87-3.01 (m, 1H, -CH2-NH); 3.25- 3.35 (m, 1H, -CH2-NH); 3.46-3.54 (m, 1H, Ph-CH); 4.60-4.71 (br, 1H, CH2-NH): 5.05- 5.17 (m, 2H, O-CH2-Ph); 7.19- 7.41 (m, 10H, Ph-H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3): = 19.2, 40.1, 47.8, 66.7, 126.7, 127.2, 128.1, 128.5, 128.7, 136.6, 143.9, 156.4.

Me

NHTs 2.2g,2.3g

cis- e trans 4-Metil-N-(2-metilcicloes-3-enil)benzensolfonammide (2.2g, 2.3g)

Seguendo la procedura generale per l’alchilazione, 2 equivalenti di Me3Al (0.4 mmol, 0.2 mL di una soluzione 2M in toluene) sono stati aggiunti goccia a goccia ad una soluzione dell’aziridina 2.1g (49.2 mg, 0.20 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata lasciata a reagire per un’ora a 0 °C ed è stato poi eseguito il solito trattamento per ottenre il grezzo di reazione; questo è stato sottoposto a purificazione tramite cromatografia usando come miscela eluente etere di petrolio/acetato di etile (8/2) per ottenere la miscela inseparabile di prodotti 2.2g e 2.3g (37 mg, 70% di resa) come un olio.

Segnali rappresentativi: cis-2.2g: 1H NMR (250 MHz, CD3CN): = 0.84 (d, J=7.2 Hz, 3H, CHCH3), 3.44 (ddd, J=3.0, 5.0, 8.5 Hz, 1H, CHN).

Segnali rappresentativi: trans-2.3g: 1H NMR (250 MHz, CD3CN): = 0.95 (d, J=7.8 Hz, 3H, CHCH3), 3.65-3.75 (m, 1H, CHN). Me NHTs 2.2h 4-Metil-N-([(1R*, 2S*)]-2-metilciclopent-3-enil) benzensolfonammide (2.2h)

Seguendo la procedura generale per l’alchilazione, 2 equivalenti di Me3Al (0.4 mmol, 0.2 mL di una soluzione 2M in toluene) sono stati aggiunti goccia a goccia ad una soluzione dell’aziridina 2.1h (47 mg, 0.20 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata lasciata a reagire per un’ora a 0 °C ed è stato poi eseguito il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo è stato sottoposto a purificazione tramite cromatografia usando come miscela eluente etere di petrolio/acetato di etile (85/15) per ottenere il prodotto puro 2.2h (31 mg, 62% di resa) come un olio. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): =0.88 (d, J=7.2 Hz, 3H, CH3), 2.05 (ddt, J=2.0, 7.0, 16.0 Hz, 1H, H-5), 2.30-2.46 (m, 1H, H-5), 2.45 (s, 3H, ArCH3), 2.57 (ddd, J=7.0, 7.2, 2.0 Hz, 1H, H-2), 3.92 (ddd, J=7.2, 9.5 Hz, 1H, H-1), 4.75 (d, J=9.5 Hz, NH), 5.51-5.62 (m, 2H, H-3 and H-4), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3): = 13.6, 29.7, 38.0, 41.3, 55.9, 127.1, 127.2, 128.2, 129.7, 135.7, 143.3.

Tentativo di alchilazione delle aziridine viniliche 2.1g e 2.1h con Me3Al in presenza di

rame: in uno Schlenk sono stati solubilizzati 1.5 mol% di Cu(OTf)2 (1.1 mg, 0.003 mmol) e 3 mol% di un ligante chirale fosforoammiditico del tipo (R,R,R)-L1 (3.24 mg, 0.006

mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL); la miscela di reazione è stata lasciata in agitazione per 10 minuti per permettere la formazione del complesso rame-ligante; successivamente è stata introdotta l’aziridina 2.1g (49.2 mg, 0.2 mmol) disciolta in CH2Cl2 (1.0 mL) e di seguito, dopo avere raffreddato a 0 °C, 2 equivalenti di Me3Al (0.4 mmol, 0.2 mL di una soluzione 2M). La miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 30 minuti a 0 °C ed è stato poi eseguito il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo è stato sottoposto a purificazione tramite cromatografia usando come miscela eluente esano/acetato di etile (8/2) per ottenere il prodotto di apertura di tipo 1,4.

Segnali rappresentativi del prodotto 1,4: 1H NMR (250 MHz, CD3CN): = 0.90 (d, 3H, CH3); 3.65-3.83 (m, 1H, CH-N).

In un altro Schlenk è stata eseguita la reazione secondo il procedimento descritto al punto precedente, utilizzando come substrato l’aziridina 2.1h (47 mg, 0.2 mmol); è stato ottenuto un grezzo che mostra il prodotto ottenuto 2.2h, caratterizzato già in precedenza, con un rapporto tra i prodotti SN2 e SN2’ di 75/25.

Ph Me NHTs 2.2i-2.3i Ph Me NHTs 2.4i-2.5i 4-Metil-N-(1-etilene-2-fenil-propril) benzensolfonammide (2.2i-2.3i) + 4-Metil-N-(1-fenil-2-metil-but-3-enil) benzensolfonammide (2.4i-2.5i)

Seguendo la procedura generale per l’alchilazione, 2 equivalenti di Me3Al (0.3 mmol, 0.15 mL di una soluzione 2M in toluene) sono stati aggiunti goccia a goccia ad una soluzione dell’aziridina 2.1i (44.85 mg, 0.15 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata lasciata a reagire per 16 ore a temperatura ambiente ed è stato poi eseguito il solito trattamento per ottenere il grezzo di rezione; questo è stato sottoposto a purificazione tramite TLC preparativa usando come miscela eluente esano/acetato di etile (8/2) e i due prodotti vengono estratti in miscela con una resa del 50%. Segnali rappresentativi:

2.2i-2.3i: 1H NMR (250 MHz, CD3CN): = 1.19-1.30 (m, 3H, CH3); 2.45 (s, 3H, CH3 -Ar,);

2.75-2.95 (m, 1H, CH-NHTs); 3.86-4.00 (m, 1H, Ph-CH); 4.30-4.45 (m, 1H, NH-Ts); 4.81-5.10 (m, 2H, CH2=CH); 5.35-5.61 (m, 1H, CH=CH2); 7.00-7.30 (m, 7H, Ph-H); 7.53-7.70 (m, 2H, Ph-H).

Segnali rappresentativi: 2.4i-2.5i: 1H NMR (250 MHz, CD3CN): = 0.81-0.93 (m, 3H, CH3); 2.45 (s, 3H, CH3-Ar); 3.45-3.61 (m, 1H, CH-CH3); 4.30-4.45 (m, 2H, NH-Ts + Ph-CH); 4.81-5.10 (m, 2H, CH2=CH); 5.35-5.61 (m, 1H, CH=CH2); 7.00-7.30 (m, 7H, Ph-H); 7.53-7.70 (m, 2H, Ph-H). NHTs Me 2.2l 4-Metil-N-(2-metil-pent-3-enil)benzensolfonammide (2.2l)

Seguendo la procedura generale per l’alchilazione, 2 equivalenti di Me3Al (0.4 mmol, 0.2 mL di una soluzione 2M in toluene) sono stati aggiunti goccia a goccia ad una soluzione dell’aziridina 2.1l (47.5 mg, 0.2 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata lasciata a reagire per 16 ore a temperatura ambiente. Dopo 16 ore la reazione risultava ancora ferma e così sono stati aggiunti ancora due equivalenti di reattivo (0.4 mmol, 0.2 mL) sempre a 0 °C e dopo due ore la reazione è risultata terminata. È stato quindi eseguito il solito trattamento per ottenere il grezzo della reazione come un olio incolore del quale non è stata effettuata una purificazione cromatografica. Segnali del grezzo:1H NMR (250 MHz, CDCl3): = 0.96 (d, 3H, CH3); 1.60-1.70 (m, 3H, CH3-CH=CH); 2.45 (s, 3H, CH3

-Ar); 2.62-2.76 (m, 1H, CH2NHTs); 2.90-3.05 (m, 1H, CH2NHTs); 3.45-3.61 (m, 1H,

CH-CH3); 4.46-4.60 (m, 1H, NH-Ts); 5.05- 5.19 (m, 1H, CH=CH); 5.39-5.56 (m, 1H, CH=CH); 7.55-7.69 (m, 2H, Ph-H), 7.71-7.82 (m, 2H, Ph-H).

Reazioni di alchinilazione di aziridine con alchinilalani

Procedura generale: In uno Schlenk è stato aggiunto un equivalente di BuLi (soluzione

1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione dell’alchino quale l’esino o il fenilacetilene in CH2Cl2 distillato di fresco. La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0 °C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di Me2AlCl (soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. Tale miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi per 20 minuti a temperatura ambiente ed è stata aggiunta tramite cannula, nella quantità di tre equivalenti, alla soluzione dell’aziridina in CH2Cl2 distillato di fresco a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire a 0 °C e una volta che la reazione è risultata terminata tramite TLC analitica è stato effettuato il trattamento. Questo è stato eseguito aggiungendo una soluzione acquosa

satura di NH4Cl goccia a goccia ed estraendo la fase acquosa con CH2Cl2 ed Et2O. Le frazioni organiche sono poi state unite, essiccate su MgSO4 e portate a secco per ottenere il grezzo di reazione che viene sottoposto a purificazione tramite cromatografia per ottenere il prodotto puro.

NHTs 2.2c

4-Metil-N-(oct-3-inil)benzensolfonammide (2.2c)

Seguendo la procedura generale, è stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.6 mmol, 0.38 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione dell’esino (0.6 mmol, 0.07 mL) in CH2Cl2 (0.6 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0° C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di Me2AlCl (0.6 mmol, 0.6 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo 2.1m il quale è stato aggiunto tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1c (39.4 mg, 0.2 mmol) in CH2Cl2 (1 mL) a 0 °C. Tale miscela è stata poi lasciata a reagire a 0 °C per 3 ore ed una volta terminata la reazione è stato effettuato il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo viene sottoposto a purificazione tramite cromatografia utilizzando come miscela eluente esano/acetato di etile (8/2) per ottenere il prodotto puro 2.2c come un olio giallo con l’80% di resa. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): = 0.82-0.93 (m, 3H, CH3); 1.30-1.48 (m, 4H, 2-CH2); 2.00-2.13 (m, 2H, CH2-CC); 2.22- 2.30 (m, 2H, CH2-CC); 2.41 (s, 3H, ArCH3); 2.92-3.09 (m, 2H, CH2NH); 4.71- 4.88 (br s, 1H, NH); 7.22-7.31 (m, 2H); 7.65- 7.78 (m, 2H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3): = 13.6, 15.9, 18.3, 19.8, 21.5, 21.9, 30.9, 42.1, 75.6, 83.2, 127.1, 129.7, 143.5. NHCbz 2.2d Benzil oct-3-inil-carbammato (2.2d)

Seguendo la procedura generale, è stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.75 mmol, 0.47 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione dell’esino (0.75 mmol, 0.09 mL) in CH2Cl2 (1.0 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0 °C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di

Me2AlCl (0.75 mmol, 0.75 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. Tale miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo 2.1m il quale è stato aggiunto tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1d (44.3 mg, 0.25 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire a 0 °C per 40 minuti ed una volta terminata la reazione, è stato effettuato il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo viene sottoposto a purificazione tramite cromatografia usando come miscela eluente esano/acetato di etile (8/2) per ottenere il prodotto puro 2.2d con il 70% di resa.1H NMR (250 MHz, CDCl3): = 0.86- 0.91 (m, 3H, CH3); 1.32-1.50 (m, 4H, CH2); 2.09-2.19 (m, 2H, CH2-CC); 2.31-2.43 (m, 2H, CH2-CH2NH); 3.27-3.38 (m, 2H, CH2-N); 5.02-5.19 (br s, 3H, CH2-Ph and NH); 7.30- 7.41 (s, 5H, protoni aromatici).

13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3): = 13.6, 18.3, 20.1, 21.9, 30.9, 40.2, 66.7, 82.5, 85.7, 128.1, 128.5, 136.5, 156.2. Ph TsHN 2.3c 4-Metil-N-(4-fenilbut-3-inil)benzensolfonammide (2.3c)

Seguendo la procedura generale, è stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.6 mmol, 0.38 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione di fenilacetilene (0.6 mmol, 0.07 mL) in CH2Cl2 (0.6 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0° C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di Me2AlCl (0.6 mmol, 0.6 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo 2.1n il quale è stato aggiunto tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1c (39.4 mg, 0.2 mmol) in CH2Cl2 (1 mL) a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire a 0°C per 50 minuti ed una volta terminata la reazione, è stato effettuato il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo viene sottoposto a purificazione tramite cromatografia usando come miscela eluente esano/acetato di etile (8/2) per ottenere il prodotto puro 2.3c come un olio giallo con il 70% di resa. 1HNMR (250 MHz, CDCl3):  = 2.41 (s, 3H, CH3); 2.51- 2.59 (m, 2H, CH2); 3.12- 3.20 (m, 2H, CH2-N); 4.92- 5.08 (br s, 1H, NH); 7.28- 7.40 (m, 8H, aromatici); 7.75- 7.89 (m, 2H, aromatici). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3)  = 20.7, 21.5, 41.9, 82.7, 85.6, 127.0, 127.1, 127.9, 128.1, 128.3, 129.7, 129.8, 131.6, 136.9, 143.5

Ph CbzHN

2.3d

Benzil 4-fenilbut-3-inil-carbammato (2.3d)

Seguendo la procedura generale, è stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.6 mmol, 0.38 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione del fenilacetilene (0.6 mmol, 0.07 mL) in CH2Cl2 (0.6 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0 °C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di Me2AlCl (0.6 mmol, 0.6 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo 2.1n il quale è stato aggiunto tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1d (35.4 mg, 0.2 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire a 0 °C per 50 minuti ed una volta terminata la reazione, è stato effettuato il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo viene sottoposto a purificazione tramite cromatografia usando come miscela eluente esano/acetato di etile (8/2) per ottenere il prodotto puro 2.3d come un olio giallo con il 72% di resa. 1HNMR (250 MHz, CDCl3):  = 2.52- 2.61 (m, 2H, CH2); 3.46- 3.65 (m, 2H, CH2-NH); 5.20 (s, 2H, CH2); 7.29- 7.48 (m, 9H, aromatici). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3)  = 20.8, 39.9, 66.8, 84.4, 86.8, 127.9, 128.1, 128.2, 128.5, 131.6, 136.5, 156.4 Ph Ph NHTs 2.4a N-(2,4-Difenilbut-3-inil)-4-metilbenzensolfonammide (2.4a)

Seguendo la procedura generale, è stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.75 mmol, 0.47 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione del fenilacetilene (0.75 mmol, 0.09 mL) in CH2Cl2 (1.0 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0 °C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di Me2AlCl (0.75 mmol, 0.75 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo 2.1n il quale è stato aggiunto

tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1a (68.3 mg, 0.25 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire a 0 °C per un’ora ed una volta terminata la reazione, è stato effettuato il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo viene sottoposto a purificazione tramite cromatografia usando come miscela eluente etere di petrolio/acetato di etile (9/1) per ottenere il prodotto puro 2.4a come un solido bianco con l’82 % di resa e con il punto di fusione uguale a 122-123 °C. 1 HNMR (250 MHz, CDCl3):  = 2.45 (s, 3H, CH3-Ar); 3.26- 3.33 (m, 1H, CH2-NH); 3.36- 3.43 (m, 1H, CH2-NH); 4.02 (dd, 1H, J1= 8.0 Hz, J2= 6.4 Hz, CH-Ph); 4.80- 4.84 (m, 1H, NH); 7.28- 7.39 (m, 10H, Ph-H); 7.41- 7.48 (m, 2H, Ph-H); 7.76 (d, 2H, J= 8.0 Hz, Ph-H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3)  21.5, 39.0, 49.3, 85.1, 87.5, 122.6, 127.0, 127.7 (2 carboni), 128.3, 128.4, 128.9, 129.7, 131.7, 137.0, 137.7, 143.5. Ph NHTs C5H11 2.5a 4-Metil-N-(2-fenilnon-3-inil)benzensolfonammide (2.5a)

Seguendo la procedura generale, è stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.75 mmol, 0.47 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione dell’eptino (0.75 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0 °C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di Me2AlCl (0.75 mmol, 0.75 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo il quale è stato aggiunto tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1a (68.3 mg, 0.25 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire a t.a. per 18 ore ed una volta terminata la reazione, è stato effettuato il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo viene sottoposto a purificazione tramite cromatografia usando come miscela eluente etere di petrolio/acetato di etile (9/1) per ottenere il prodotto puro 2.5a come un olio incolore con il 70 % di resa. 1H NMR (250 MHz, CDCl3):  = 0.94 (t, 3H, J= 7.2 Hz, (CH2)3-CH3): 1.32-1.43 (m, 4H, (CH2)3-CH3); 1.50-1.58 (m, 2H, (CH2)3-CH3); 2.30 (dt, J1= 7.2 Hz, J2= 2.2 Hz, 2H, CC-CH2-(CH2)3 -CH3); 2.45 (s, 3H, Ar-CH3); 3.05-3.15 (m, 1H, CH2-NH); 3.22-3.31 (m, 1H, CH2-NH);

3.72-3.77 (m, 1H, Ph-CH); 4.72- 4.76 (m, 1H, CH2-NH); 7.23- 7.35 (m, 7H, Ar-H); 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 2H, Ar-H).

13

C NMR (62.5 MHz, CDCl3): = 14.0, 18.7, 21.5, 22.1, 28.5, 31.1, 38.3, 49.4, 78.0, 85.8, 127.0, 127.5, 127.6, 128.7, 129.7, 137.0, 138.3, 143.4.

ESIMS (pos.) m/z 392.1655 (M+Na).

Ph NHTs

2.6a

4-Metil-N-(5-metil-2-feniles-5-ene-3-inil)benzensolfonammide (2.6a)

Seguendo la procedura generale, è stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.75 mmol, 0.47 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione di 3-metilbut-3-ene-1-ino (0.75 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0 °C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di Me2AlCl (0.75 mmol, 0.75 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo il quale è stato aggiunto tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1a (68.3 mg, 0.25 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire a 0°C per un’ora ed una volta terminata la reazione, è stato eseguito il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo viene sottoposto a purificazione tramite cromatografia usando come miscela eluente etere di petrolio/acetato di etile (9/1) per ottenere il prodotto puro 2.6a come un olio incolore con l’88 % di resa. 1H NMR (250 MHz, CDCl3):  =1.91 (s, 3H, C-CH3); 2.45 (s, 3H, Ar-CH3); 3.15- 3.23 (m, 1H, CH2-NH); 3.27- 3.33 (m, 1H, CH2-NH); 3.89 (dd, J1= 8.0 Hz, J2= 6.4 Hz, 1H, Ph-CH); 4.65- 4.69 (m, 1H, NH); 5.25- 5.31 (d, 2H, C=CH2); 7.22- 7.37 (m, 7H, Ar-H); 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 2H, Ar-H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3):  = 21.5, 23.6, 38.8, 49.2, 86.4, 86.5, 122.2, 126.3, 127.1, 127.7, 128.9, 129.8, 137.1, 137.8, 143.6.

Ph

Ph NHCbz

2.3b

Benzil 2,4-difenilbut-3-inilcarbammato (2.3b)

Seguendo la procedura generale, è stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.75 mmol, 0.47 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione di fenilacetilene (0.75 mmol, 0.09 mL) in CH2Cl2 (1.0 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0 °C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di Me2AlCl (0.75 mmol, 0.75 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo 2.1n il quale è stato aggiunto tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1b (68.3 mg, 0.25 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire a 0 °C per un’ora ed una volta terminata la reazione, è stato effettuato il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo viene sottoposto a purificazione tramite cromatografia usando come miscela eluente etere di petrolio/acetato di etile (9/1) per ottenere il prodotto 2.3b (contaminato con circa il 5% del prodotto di addizione del metile 2.2b), come un solido giallo con una resa del 60%, con un punto di fusione di 70-71 °C. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): = 3.50- 3.59 (m, 1H, CH2-NH); 3.63- 3.72 (m, 1H, CH2-NH); 4.13- 4.18 (m, 1H,

Ph-CH); 5.10- 5.25 (m, 3H, O-CH2-Ph e NH); 7.20-7.52 (m, 15H, Ph-H).

13

C NMR (62.5 MHz, CDCl3): = 39.2, 47.7, 66.7, 84.5, 88.7, 123.1, 127.2, 127.5, 127.8, 128.2, 128.3, 128.6, 128.7, 128.9, 131.8, 136.5, 138.5, 156.3.

ESIMS (pos.) m/z 378.1465 (M+Na).

Ph Ph NH P O Ph Ph 2.2e N-(2,4-Difenil-but-3-inil)-P,P-difenilfosfinammide (2.2e)

Seguendo la procedura generale, è stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.6 mmol, 0.38 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione di fenilacetilene (0.6 mmol, 0.07 mL) in CH2Cl2 (0.6 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0 °C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di

Me2AlCl (0.6 mmol, 0.6 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo 2.1n il quale è stato aggiunto tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1e (63.8 mg, 0.2 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire a 0°C per 40 minuti ed una volta terminata la reazione, è stato eseguito il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione come un olio giallino (52 mg), del quale non può essere effettuata una purificazione. Comunque i segnali del grezzo sono risultati in accordo con quanto aspettato. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): = 3.22- 3.45 (m, 2H, CH2-NH); 4.13- 4.18 (m, 1H, Ph-CH); 7.20-7.65 (m, 20H, Ph-H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3): = 40.9, 47.4, 84.8, 88.7, 122.1, 123.0, 127.5, 127.8, 128.0, 128.2, 128.4, 128.5, 128.6, 128.8, 131.0, 131.2, 131.7, 131.9, 131.9, 132.0, 132.1, 132.2, 133.1, 133.2, 138.6.

Tentativo di alchinilazione dell’aziridina 2.1f con il reattivo 2.1m: seguendo la

procedura generale, è stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.6 mmol, 0.38 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione dell’esino (0.6 mmol, 0.07 mL) in CH2Cl2 (0.6 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0 °C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di Me2AlCl (0.6 mmol, 0.6 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo 2.1m il quale è stato aggiunto tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1f (46.2 mg, 0.2 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire per 20 ore a temperatura ambiente senza ottenere conversione completa. É stato eseguito il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione come un solido giallino dal cui spettro 1H NMR si osserva solo tracce del prodotto alchinilato e soprattutto il materiale di partenza.

Ph

NHTs 2.5g

4-Metil-N-(1S*, 2R*)-2-(feniletinil)cicloes-3-enil benzensolfonammide (2.5g)

Seguendo la procedura generale, è stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.6 mmol, 0.38 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione di fenilacetilene (0.6 mmol, 0.07 mL) in CH2Cl2 (0.6 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0°C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di Me2AlCl (0.6 mmol, 0.6 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo 2.1n il quale è stato aggiunto tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1g (49.2 mg, 0.2 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire a 0 °C per un’ora ed una volta terminata la reazione, è stato eseguito il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo viene sottoposto a purificazione tramite TLC semipreparativa usando come miscela eluente etere di petrolio/acetato di etile (9/1) per ottenere il prodotto 2.5g con il 45% di resa. 1H NMR (250 MHz, CD3CN): = 1.49-1.64 (m, 1H, H-6), 1.92-2.03 (m, 1H, H-6), 2.09-2.18 (m, 2H, H-5), 3.26 (ddd, J=2.3, 4.8, 7.7 Hz, 1H, H-2), 3.44 (dddd, J=3.0, 7.7, 10.5, 12.7 Hz (con NH), 1H, CHN), 5.58-5.65 (m, 1H, H-3), 5.75-5.90 (m, 2H, H-4 and NH), 7.24-7.42 (m, 7H, protoni aromatici), 7.79 (d, J=7.5 Hz, 2H, Ar-H).

13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3): = 21.5, 22.7, 27.1, 34.7, 53.6, 82.3, 88.6, 124.5, 127.1, 127.9, 128.2, 129.6, 131.6, 143.3. NHTs Ph 2.3h 4-Metil-N-(1S*, 4R*)-4-(feniletinil)ciclopent-2-enil benzensolfonammide (2.3h)

Seguendo la procedura generale, è stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.6 mmol, 0.38 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione di fenilacetilene (0.6 mmol, 0.07 mL) in CH2Cl2 (0.6 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0°C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di

Me2AlCl (0.6 mmol, 0.6 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo 2.1n il quale è stato aggiunto tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1h (47 mg, 0.2 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire a 0 °C per un’ora ed una volta terminata la reazione, è stato effettuato il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo viene sottoposto a purificazione tramite cromatografia usando come miscela eluente etere di petrolio/acetato di etile (85/15) per ottenere il prodotto 2.3h con il 60% di resa come un semisolido. 1 H NMR (250 MHz, CDCl3): = 1.64 (dt, J=5.7, 13.5, 1H, 5), 2.54 (dt, J=8.0 Hz, 1H, H-5), 3.48-3.55 (m, 1H, H-4), 4.38-4.49 (m, 1H, H-1), 5.51-5.60 (m, 1H, protone olefinico), 5.85-5.95 (m, 1H, protone olefinico), 7.20-7.40 (m, 7H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 2H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3): = 21.5, 34.9, 39.6, 59.0, 81.9, 90.6, 127.1, 128.2, 131.5, 134.9, 143.5. Ph Ph NHTs 2.6i 4-Metil-N-(1-fenil-5-feniletinil-pent-2-enil) benzensolfonammide (2.6i)

Seguendo la procedura generale, è stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.45 mmol, 0.28 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione di fenilacetilene (0.45 mmol, 0.05 mL) in CH2Cl2 (0.45 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0°C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di Me2AlCl (0.45 mmol, 0.45 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo 2.1n il quale è stato aggiunto tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1i (44.85 mg, 0.15 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire per 16 ore a temperatura ambiente. Dopo 16 ore viene eseguito il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo viene sottoposto a purificazione tramite TLC preparativa usando come miscela eluente esano/acetato di etile (8/2) per ottenere il prodotto 2.6i con il 35% di resa. 1

H NMR (250 MHz, CDCl3): = 2.45 (s, 3H, CH3-Ar); 3.06 (d, J= 4.9 Hz, 2H, CH2

-CH=CH); 4.75 (d, J= 6.8 Hz, 1H, NH-Ts); 4.94-5.04 (m, 1H, CH-Ph); 5.50-5.65 (m, 1H, CH=CH); 5.68-5.87 (m, 1H, CH=CH); 7.08-7.40 (m, 12H, Ph-H); 7.68 (d, 2H, Ph-H).

13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3): = 21.5, 29.7, 59.2, 83.0, 85.9, 127.0, 127.2, 127.8, 127.9, 128.2, 128.6, 129.4, 130.7, 131.5, 137.8, 139.6, 143.2. Ph TsHN 2.3l 4-Metil-N-(2-feniletinil-pent-3-enil)benzensolfonammide (2.3l)

Seguendo la procedura generale, è stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.6 mmol, 0.38 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione di fenilacetilene (0.6 mmol, 0.07 mL) in CH2Cl2 (0.6 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0°C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di Me2AlCl (0.6 mmol, 0.6 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo 2.1n il quale è stato aggiunto tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1l (47.5 mg, 0.2 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire a 0°C per un’ora e poi è stato eseguito il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione; questo viene sottoposto a purificazione tramite TLC preparativa usando come miscela eluente esano/acetato di etile (8/2) per ottenere il prodotto 2.3l con il 40% di resa. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): = 1.69 (d, 3H, CH3 terminale); 2.45 (s, 3H, CH3-Ar); 3.02-3.22 (m, 2H, CH2-NHTs); 3.29-3.40 (m, 1H, CH-CH2-NHTs), 4.70 (s, 1H, NH-Ts); 5.28 (dd, J= 6.4 Hz, 10.4 Hz, 1H, CH=CH); 5.69-5.83 (m, 1H, CH=CH); 7.23-7.42 (m, 7H, Ph-H); 7.76 (d, 2H, Ph-H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3): = 17.8, 21.5, 35.7, 47.0, 80.6, 90.2, 126.6, 127.1, 127.6, 127.2, 129.5, 129.7, 131.7, 142.2, 153.4.

Tentativo di alchinilazione delle vinil aziridine 2.1g e 2.1h con l’alchinilalano derivante dal’etossiacetilene: seguendo la procedura generale, è stato aggiunto un

equivalente di BuLi (0.6 mmol, 0.38 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione di etossiacetilene (0.6 mmol, 0.11 mL) in CH2Cl2 (0.6 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0°C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di Me2AlCl (0.6 mmol, 0.6 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per

ottenere il reattivo desiderato il quale è stato aggiunto tramite cannula alla soluzione dell’aziridina 2.1g (49.2 mg, 0.2 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. La miscela è stata poi lasciata a reagire a 0°C per un’ora e poi è stato eseguito il solito trattamento per ottenere il grezzo di reazione. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): miscela complessa.

Lo stesso procedimento è stato seguito per la reazione dell’aziridina 2.1h (47 mg, 0.2 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) a 0 °C. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): miscela complessa.

Sintesi dei cicloaddotti acilnitrosi utilizzati

O N

2.12

3-Aza-2-ossabiciclo-[2.2.1]ept-5-ene (2.12) Boc

Ad una sospensione di NH2OH·HCl (3 g, 42.9 mmol) in Et2O (18.4 mL) sono stati aggiunti H2O (0.6 mL) e Na2CO3 (2.34 g, 28.19 mmol). Tale sospensione è stata lasciata in agitazione per un’ora a temperatura ambiente e poi raffreddata a 0 °C e a questa temperatura è stata aggiunto il di-terz-butil dicarbonato (6.15 g, 28.19 mmol) disciolto in Et2O (6.0 mL) goccia a goccia in 30 minuti. La miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 16 ore a temperatura ambiente e poi è stata filtrata su Buchner lavando due volte con Et2O (13 mL circa); il filtrato è stato poi portato a secco per ottenere un olio incolore come grezzo di reazione. Successivamente è stata eseguita una cristallizzazione con esano per ottenere l’acido idrossammico puro come un solido bianco. Tale acido (1.22 g, 9.2 mmol), è stato disciolto in una miscela di MeOH/H2O (3/1) (55.8 mL) e raffreddato a 0-5 °C; e poi in successione è stato aggiunto l’1,3-ciclopentadiene distillato di fresco (3.2 mL, 46.1 mmol) e 1 equivalente di NaIO4 (1.97 g, 9.2 mmol). Tale miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 2 ore fino a raggiungere la temperatura ambiente; infine è stato eseguito il trattamento secondo il quale è stata concentrata la miscela ottenuta e poi è stata addizionata di H2O ed estratta con CH2Cl2 per due volte. La fase organica è stata lavata ancora con H2O e con una soluzione satura di NaCl e poi portata a secco. Come grezzo è stato ottenuto un olio marrone scuro del quale è stata effettuata una purificazione cromatografica con miscela eluente in gradiente di polarità, esano/acetato di etile, 8/2 e poi 7/3 per ottenere il prodotto puro 2.12 come un olio giallo chiaro. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): = 1.45 (s, 9H, (CH3)3); 1.65-1.75 (m, 1H CH2); 1.90-2.05 (m, 1H CH2);

O N

2.7

3-Aza-2-ossabiciclo-[2.2.2]oct-5-ene (2.7)

Boc

Il t-butilidrossicarbammato (1.25 g, 9.4 mmol), sintetizzato come descritto al punto precedente, è stato disciolto in una miscela di MeOH/H2O (3/1) (64.8 mL) e raffreddato a 0-5 °C; e poi in successione è stato aggiunto l’1,3-cicloesadiene (1.88 g, 23.5 mmol, 2.24 mL) e 1 equivalente di NaIO4 (2 g, 9.4 mmol). Tale miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 4 ore fino a raggiungere la temperatura ambiente; infine è stato eseguito il trattamento, secondo il quale è stata concentrata la miscela ottenuta e poi è stata addizionata di H2O ed estratta con CH2Cl2 per due volte. La fase organica è stata lavata ancora con H2O e con una soluzione satura di NaCl, poi essiccata su MgSO4 e portata a secco. Come grezzo è stato ottenuto un olio marrone scuro del quale è stata effettuata una purificazione cromatografica con miscela eluente esano/diclorometano/acetato di etile (7/3/2) aggiungendo 3 gocce di metanolo ogni 12 mL di miscela eluente per ottenere il prodotto puro 2.7 come un olio giallo. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): =1.45 (s, 9H, (CH3)3);

2.03-2.29 (m, 4H, CH2-CH2); 4.67-4.79 (m, 2H, CH-O + CH-N); 6.48-6.60 (m, 2H, CH=CH).

Reazioni di apertura del cicloaddotto acinilnitroso 2.7 con reagenti di

organoalluminio

Reazione di apertura con PhAlMe2 ottenuto da PhLi:

Me N ()-2.7a

(±)-Tert-butil idrossi (2-metilcicloes-3-enil)carbammato (2.7a)

Boc OH H1

H2

In uno Schlenk una soluzione di PhLi (0.6 mmol, 0.32 mL di una soluzione 1.9 M ) in CH2Cl2 (0.6 mL) è stata addizionata a 0 °C goccia a goccia di Me2AlCl (0.6 mmol, 0.6 mL di una soluzione 1M) sotto argon. La miscela di reazione è stata lasciata reagire per 40 minuti a 0 °C e per 20 minuti a temperatura ambiente per ottenere il reattivo. In un altro Schlenk sono stati aggiunti Cu(OTf)2 (3.62 mg, 0.01 mmol) e (±)-BINAP (7.5 mg, 0.012 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL); la miscela è lasciata sotto agitazione per 10 minuti per far formare il complesso rame-ligante. Successivamente è stato introdotto il biciclo 2.7 (42.2 mg, 0.2 mmol) solubilizzato in CH2Cl2 (1.0 mL); dopo aver raffreddato la miscela a 0 °C,

tramite cannula è stato aggiunto il PhAlMe2 goccia a goccia sotto argon. La reazione è stata lasciata per 2 ore a 0 °C e poichè non risultava terminata è stata lasciata per 16 ore a temperatura ambiente. Successivamente è stato eseguito il trattamento aggiungendo una soluzione acquosa satura di NH4Cl goccia a goccia ed estraendo con Et2O la fase organica; questa è stata essiccata su MgSO4 e portata a secco per ottenere il grezzo che si presenta come un semisolido giallo. È stata eseguita una purificazione cromatografica usando come miscela eluente esano/acetato di etile (8/2) per ottenere il prodotto 2.7 a come un olio giallo (27.3 mg) con una resa del 60%.

1 H NMR (250 MHz, CDCl3): = 0.97 (d, J= 7 Hz, 3H, CH3); 1.47 (s, 9H, (CH3)3); 1.57-1.81 (m, 2H, H5); 1.83-2.07 (m, 2H, H6); 2.50-2.69 (m, 1H, CH-CH3); 3.65 (ddd, J= 3.1 Hz, 9.5, 12.6 Hz, 1H, CH-N); 5.42-5.50 (m, 1H, CH=CH), 5.52-5.65 (m, 1H, CH=CH). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3): = 18.6, 25.6, 26.0, 28.3; 32.4, 61.4, 81.5, 127.3, 132.1, 156.9.

Tentativo di reazione di apertura con PhAlEt2 ottenuto da PhLi: In uno Schlenk una

soluzione di PhLi (0.6 mmol, 0.32 mL di una soluzione 1.9 M ) in CH2Cl2 (0.6 mL) è stata addizionata a 0 °C goccia a goccia di Et2AlCl (0.6 mmol, 0.6 mL di una soluzione 1M) sotto argon. La miscela di reazione è stata lasciata reagire per 40 minuti a 0 °C e per 20 minuti a temperatura ambiente per ottenere il reattivo. In un altro Schlenk sono stati aggiunti Cu(OTf)2 (3.62 mg, 0.01 mmol) e (±)-BINAP (7.5 mg, 0.012 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL); la miscela è lasciata sotto agitazione per 10 minuti per far formare il complesso rame-ligante. Successivamente è stato introdotto il biciclo 2.7 (42.2 mg, 0.2 mmol) solubilizzato in CH2Cl2 (1.0 mL); dopo aver raffreddato la miscela a 0 °C, tramite cannula è stato aggiunto il PhAlEt2 goccia a goccia sotto argon. La reazione è stata lasciata per 2 ore a 0 °C e poichè non risultava terminata è stata lasciata per 60 ore a temperatura ambiente ma non è stata ottenuta nessuna conversione. È stato comunque eseguito il trattamento, come descritto al punto precedentemente per ottenere il grezzo. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): materiale di partenza.

Tentativo di reazione di apertura con Me2AlCl:

In uno Schlenk sono stati aggiunti Cu(OTf)2 (3.62 mg, 0.01 mmol) e (±)-BINAP (7.5 mg, 0.012 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL); la miscela è lasciata sotto agitazione per 10 minuti per far formare il complesso rame-ligante. Successivamente è stato introdotto il biciclo 2.7 (42.2 mg, 0.2 mmol) solubilizzato in CH2Cl2 (1.0 mL); dopo aver raffreddato la miscela a

0 °C, tramite siringa sono stati aggiunti 3 equivalenti di Me2AlCl (0.6 mmol, 0.6 mL di una soluzione 1M) goccia a goccia sotto argon. La reazione è stata lasciata per 2 ore a 0 °C e poichè non risultava terminata è stata lasciata per 16 ore a temperatura ambiente e poi è stato effettuato il trattamento, come descritto per le altre reazioni; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) del grezzo: degradazione del biciclo 2.7.

Tentativo di reazione di apertura con Me3Al e con Et3Al:

In due Schlenk sono stati aggiunti Cu(OTf)2 (3.62 mg, 0.01 mmol) e (±)-BINAP (7.5 mg, 0.012 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL); le due miscele sono state lasciate sotto agitazione per 10 minuti per far formare il complesso rame-ligante. Successivamente è stato introdotto il biciclo 2.7 (42.2 mg, 0.2 mmol) solubilizzato in CH2Cl2 (1.0 mL); le due miscele sono state raffreddate a 0 °C e poi sono stati aggiunti 2 equivalenti di Me3Al (0.4 mmol, 0.2 mL di una soluzione 2M) oppure 3 equivalenti di Et3Al (0.6 mmol, 0.32 mL di una soluzione 1.9M) goccia a goccia sotto argon. Con Me3Al la reazione è terminata dopo due ore e mezzo a 0 °C e con Et3Al dopo 30 minuti a 0 °C; è stato eseguito il trattamento delle due reazioni aggiungendo una soluzione acquosa satura di NH4Cl goccia a goccia ed estraendo con Et2O. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) del grezzo: miscele complesse di prodotti in entrambi i casi.

Tentativo di reazione di apertura con l’alchinilalano derivante dal fenilacetilene: è

stato aggiunto un equivalente di BuLi (0.6 mmol, 0.38 mL di una soluzione 1.6 M in esano) sotto argon a 0 °C ad una soluzione di fenilacetilene (0.6 mmol, 0.07 mL) in CH2Cl2 (0.6 mL). La risultante miscela di reazione è stata lasciata a reagire per 15 minuti a 0 °C. A questa soluzione è stato poi aggiunto un equivalente di dimetilalluminio cloruro (0.6 mmol, 0.6 mL di una soluzione 1M in esano) goccia a goccia a 0 °C. La risultante miscela è stata poi lasciata sotto agitazione a 0 °C per 40 minuti e poi a temperatura ambiente per 20 minuti per ottenere il reattivo 2.1n. In un altro Schlenk sono stati aggiunti Cu(OTf)2 (3.62 mg, 0.01 mmol) e (±)-BINAP (7.5 mg, 0.012 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL); la miscela è lasciata sotto agitazione per 10 minuti per far formare il complesso rame-ligante. Successivamente è stato introdotto il biciclo 2.7 (42.2 mg, 0.2 mmol) solubilizzato in CH2Cl2 (1.0 mL); dopo aver raffreddato la miscela a 0 °C, tramite cannula è stato aggiunto il reattivo goccia a goccia sotto argon. Dopo 48 ore a temperatura ambiente, è stato eseguito il trattamento come descritto in precedenza; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) del grezzo: materiale di partenza.

Preparazione del reattivo di Grignard PhMgBr: In un pallone a tre colli sotto argon è

stato inserito il magnesio metallico (72 mg), una punta di spatola di iodio e Et2O distillato di fresco (0.5 mL); poi è stato caricato l’imbuto gocciolatore con il bromobenzene (3 mmol, 0.32 mL) disciolto in Et2O (2.5 mL) e si è iniziato a scaldare la piastra intorno a 40 °C. Quindi è stato avvicinato il pallone alla piastra per far avviare la reazione ed è stato aggiunto il bromobenzene goccia a goccia, più precisamente deve essere fatta scendere una goccia ogni volta che si vede rifluire l’etere; da una soluzione marrone scura diventa una soluzione marrone chiara per poi tornare scura. Una volta che il bromobenzene è stato gocciolato tutto, la reazione è stata lasciata in agitazione allontanando il calore e portandola a temperatura ambiente per ottenere dopo 10 minuti il reattivo di Grignard.

Reazione di apertura con PhAlMe2 ottenuto da PhMgBr:

Ph N H ()-2.7b (±)trans-N-Idrossi-2-fenilcicloes-3-enammina (2.7b) OH

In uno Schlenk è stato disciolto il PhMgBr (0.6 mmol, 0.6mL) in CH2Cl2 (0.6 mL) e a questa è stato aggiunto a 0 °C goccia a goccia Me2AlCl (0.6 mmol, 0.6 mL di una soluzione 1M) sotto argon. La miscela di reazione è stata lasciata reagire per 40 minuti a 0 °C e per 20 minuti a temperatura ambiente per ottenere il reattivo. In un altro Schlenk sono stati aggiunti Cu(OTf)2 (3.62 mg, 0.01 mmol) e (±)-BINAP (7.5 mg, 0.012 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL); la miscela è stata lasciata sotto agitazione per 10 minuti per far formare il complesso rame-ligante. Successivamente è stato introdotto il biciclo 2.7 (42.2 mg, 0.2 mmol) solubilizzato in CH2Cl2 (1.0 mL); dopo aver raffreddato la miscela a 0 °C, tramite cannula è stato aggiunto il reattivo goccia a goccia sotto argon. La reazione è stata lasciata per 2 ore a 0 °C e poichè non risultava terminata è stata lasciata per 16 ore a temperatura ambiente. Successivamente è stato eseguito il trattamento addizionando una soluzione acquosa satura di NH4Cl goccia a goccia ed estraendo con Et2O la fase organica, la quale è stata essiccata su MgSO4 e portata a secco per ottenere il grezzo come un semisolido giallo. È stata eseguita una purificazione cromatografica usando come miscela eluente esano/acetato di etile (6/4) più l’1% di Et3N ed è stato ottenuto il prodotto 2.7b puro come un solido giallino (26.4 mg) con una resa del 55%. 1H NMR (250 MHz, CDCl3):  =

1.63-1.83 (m, 2H, H5); 2.05-2.33 (m, 2H, H6); 3.02 (ddd, J= 2.8 Hz, 8.0 Hz, 10.7 Hz, 1H, CH-N); 3.45 (ddd, J= 2.8 Hz, 5.5 Hz, 8.0 Hz, 1H CH-Ph); 4.57 (s, 1H, OH); 5.60 (dd, J= 2.3 Hz, 7.7 Hz, 1H, CH=CH); 5.87 (dt, J= 2.4 Hz, 7.1 Hz, 1H, CH=CH); 7.16-7.43 (m, 5H, Ph-H). 13 C NMR (62.5 MHz, CDCl3): = 23.9, 29.7, 44.4, 63.7, 126.9, 127.6, 128.4, 128.7, 128.8.

Reazione di apertura con PhAlEt2 ottenuto da PhMgBr:

(±)trans-N-Idrossi-2-fenilcicloes-3-enammina (2.7b) Ph N OH H ()-2.7b

In uno Schlenk è stata preparata la soluzione di PhMgBr (1.2 mmol, 1.2 mL), in CH2Cl2 (1.2 mL) e a questa è stato aggiunto a 0 °C goccia a goccia Et2AlCl (1.2 mmol, 1.2 mL di una soluzione 1M) sotto argon. La miscela di reazione è stata lasciata reagire per 40 minuti a 0°C e per 20 minuti a temperatura ambiente per ottenere il reattivo. In un altro Schlenk sono stati aggiunti Cu(OTf)2 (3.62 mg, 0.01 mmol) e (±)-BINAP (7.5 mg, 0.012 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL); la miscela è lasciata sotto agitazione per 10 minuti per far formare il complesso rame-ligante. Successivamente è stato introdotto il biciclo 2.7 (42.2 mg, 0.2 mmol) solubilizzato in CH2Cl2 (2.0 mL); viene raffreddata la miscela a 0 °C e poi tramite cannula è stato aggiunto il reattivo goccia a goccia sotto argon. La reazione è stata lasciata per 2 ore a 0 °C e poichè non risultava terminata è stata lasciata per 16 ore a temperatura ambiente. Successivamente è stato eseguito il trattamento addizionando una soluzione acquosa satura di NH4Cl ed estraendo con Et2O la fase organica, la quale è stata essiccata su MgSO4 e portata a secco per ottenere il grezzo come un olio giallo. Non è stata effettuata una purificazione cromatografica della miscela ottenuta; dai segnali del grezzo è stato individuato il prodotto 2.7b caratterizzato già al punto precedente.

Reazione di apertura con il reattivo di Grignard PhMgBr: in uno Schlenk sono stati

aggiunti Cu(OTf)2 (3.62 mg, 0.01 mmol) e (±)-BINAP (7.5 mg, 0.012 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL); la miscela è stata lasciata sotto agitazione per 10 minuti per far formare il complesso rame-ligante. Successivamente è stato introdotto il biciclo 2.7 (42.2 mg, 0.2 mmol) solubilizzato in CH2Cl2 (1.0 mL); dopo aver raffreddato la miscela a 0 °C, è stato aggiunto PhMgBr nella quantità di tre equivalenti (0.6 mmol, 0.6 mL) goccia a goccia sotto argon. La reazione è stata lasciata per 2 ore a 0 °C e poichè non risultava terminata è

stata lasciata per 16 ore a temperatura ambiente. Successivamente è stato eseguito il trattamento aggiungendo una soluzione acquosa satura di NH4Cl ed estraendo con Et2O la fase organica, la quale è stata essiccata su MgSO4 e portata a secco per ottenere il grezzo come un olio giallo. Dallo spettro 1H NMR (250 MHz, CDCl3) del grezzo: miscela complessa di prodotti non purificabile.

Tentativo di reazione di apertura con il trifenil(tetraidrofurano)alluminio, Ph3Al[THF]: in uno Schlenk è stato solubilizzato AlCl3 (222.2 mg, 1.7 mmol) sublimato di fresco in THF (3.4 mL); a questa soluzione è stata addizionato PhMgBr ( 3 equivalenti, 5 mmol) disciolto in THF (5.0 mL), sotto argon a 0 °C. La miscela di reazione è stata lasciata andare a temperatura ambiente per 12 ore e successivamente è stata portata a secco, è stato aggiunto toluene anidro (7.0 mL) e si è filtrato su Buchner per ottenere una soluzione di Ph3Al[THF] in toluene con molarità pari a 0.25. In un altro Schlenk sono poi stati aggiunti Cu(OTf)2 (2.7 mg, 0.0075 mmol) e (±)-BINAP (5.6 mg, 0.009 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL); la miscela è stata lasciata sotto agitazione per 10 minuti per far formare il complesso rame-ligante. Successivamente è stato introdotto il biciclo 2.7 (31.7 mg, 0.15 mmol) solubilizzato in CH2Cl2 (1.0 mL); dopo aver raffreddato la miscela a 0 °C, è stato aggiunto Ph3Al[THF] nella quantità di tre equivalenti (0.45 mmol, 1.8 mL) goccia a goccia sotto argon. La reazione è stata lasciata per 2 ore a 0 °C e poichè non risultava terminata è stata lasciata andare a temperatura ambiente e dopo 60 ore la TLC indicava ancora una conversione pari a zero. È stato comunque eseguito il trattamento addizionando una soluzione acquosa satura di NH4Cl ed estraendo con Et2O la fase organica, la quale è stata essiccata su MgSO4 e portata a secco per ottenere il grezzo come un olio giallino; dallo spettro 1H NMR (250 MHz, CDCl3): è stato recuperato solo il materiale di partenza.

Reazione di trasposizione del cicloaddotto acilnitroso 2.12

O N

OH O

2.12a

3-idrossi-3,3a,4,6a-tatraidro-2H-ciclopenta [d]ossazol-2-one (2.12a)

In uno Schlenk sono stati aggiunti Cu(OTf)2 (9.04 mg, 0.025 mmol) e (±)-BINAP (18.7 mg, 0.03 mmol) in CH2Cl2 (5.0 mL) e la miscela è stata lasciata sotto agitazione per 10

minuti per far formare il complesso rame-ligante. Successivamente è stato introdotto il biciclo 2.12 (98.5 mg, 0.5 mmol). Dopo circa un’ora la reazione è risultata terminata e quindi è stato effettuato il trattamento acquoso che consiste nell’addizionare una soluzione acquosa satura di NH4Cl goccia a goccia e nell’ estrarre con Et2O e CH2Cl2 per 3 volte; la fase organica è stata quindi essiccata su MgSO4 e portata a secco per ottenere come grezzo un solido giallino. Viene quindi effettuata una purificazione tramite cromatografia usando come miscela eluente esano/acetato di etile (6/4) ed è stato ottenuto 2.12a come un solido giallino dal peso di 62 mg, con una resa del’88% e con il punto di fusione pari a 140- 145 °C. 1H NMR (250 MHz, CD3CN):  =2.51-2.63 (m, 1H, H5); 2.84 (d, J=18.1 Hz, 1H, H5);

4.51 (ddd, J= 1.8 Hz, 5 Hz, 7.3 Hz, 1H, CH-O); 5.44 (dt, J=1.0 Hz, 7.5 Hz, 1H, CH-N); 5.78-5.85 (m, 1H, CH=CH); 6.08-6.15 (m, 1H, CH=CH); 9.10 (s, 1H, N-OH).

13

C NMR (62.5 MHz, CD3CN): = 29.7, 36.5, 59.4, 127.3, 136.8.

Tentativi di apertura dell’idrossammato 5,5-biciclico

Prova di apertura con il reattivo MeMgBr: in uno Schlenk sono stati aggiunti Cu(OTf)2 (12.4 mg, 0.03 mmol) e (±)-BINAP (42.6 mg, 0.07 mmol) in CH2Cl2 (4.0 mL) ; la miscela è stata lasciata sotto agitazione per 10 minuti per far formare il complesso rame-ligante. Successivamente è stato introdotto il composto 2.12a (161 mg, 1.14 mmol) solubilizzato in CH2Cl2 (3.0 mL); dopo aver raffreddato la miscela a 0 °C, è stato aggiunto MeMgBr, nella quantità di tre equivalenti (3.42 mmol, 1.14 mL di una soluzione commerciale 3M) goccia a goccia sotto argon. La reazione è stata lasciata andare da 0 °C a temperatura ambiente e dopo 16 ore è stato eseguito il trattamento addizionando una soluzione acquosa satura di NH4Cl goccia a goccia ed estraendo con Et2O e CH2Cl2 la fase organica; quest’ultima è stata essiccata su MgSO4 e portata a secco per ottenere il grezzo come un solido giallo scuro. 1H NMR (250 MHz, CD3CN): miscele complesse non purificabili.

Prova di apertura “one pot” con il reattivo MeMgBr: In uno Schlenk sono stati aggiunti

Cu(OTf)2 (10.85 mg, 0.03 mmol) e (±)-BINAP (22.42 mg, 0.036 mmol) in CH2Cl2 (4.0 mL); la miscela è stata lasciata sotto agitazione per 10 minuti per far formare il complesso rame-ligante. Successivamente è stato introdotto il biciclo 2.12 (118.2 mg, 0.6 mmol) solubilizzato in CH2Cl2 (2.0 mL). Dopo circa un’ora viene ottenuto il prodotto di trasposizione 2.12a e dopo aver raffreddato la miscela di reazione a -78 °C, sono stati aggiunti 2 equivalenti di MeMgBr (1.2 mmol, 0.4 mL di una soluzione 3M). La

temperatura è poi stata fatta salire fino a -30-40 °C e dopo circa 3 ore e mezzo la reazione è risultata terminata da TLC analitica. Quindi è stato eseguito il trattamento, come descritto al punto precedente per ottenere come grezzo un solido giallo. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): miscele complesse non purificabili.

Prova di apertura “one pot”con il reattivo vinilmagnesio bromuro: In uno Schlenk

sono stati aggiunti Cu(OTf)2 (9.04 mg, 0.025 mmol) e (±)-BINAP (18.7 mg, 0.03 mmol) in THF distillato di fresco (6.0 mL); la miscela è stata lasciata sotto agitazione per 10 minuti per far formare il complesso rame-ligante. Successivamente è stato introdotto il biciclo

2.12 (98.5 mg, 0.5 mmol) solubilizzato in CH2Cl2 (2.0 mL). Dopo circa un’ora viene ottenuto il prodotto di trasposizione 2.12a e dopo aver raffreddato la miscela di reazione a 0 °C, sono stati aggiunti 3 equivalenti di vinilmagnesio bromuro (1.5 mmol, 1.5 mL di una soluzione 1M). Dopo circa 1 ora la reazione è risultata terminata da TLC, quindi è stato eseguito il trattamento, come descritto al punto precedente per ottenere come grezzo un solido giallo. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) del grezzo: miscela complessa non purificabile. É stata tentata la formazione di un cloridrato aggiungendo Et2O anidro (1.0 mL) ed Et2O· HCl (1.0 mL); è stato così ottenuto un precipitato marrone che è stato decantato su filtro e il cui spettro 1H NMR non ha mostrato traccia di un eventuale prodotto; inoltre la soluzione eterea è stata lavata con una soluzione acquosa satura di NaHCO3 per ottenere il pH alcalino e dopo averla portata a secco è stato fatto uno spettro 1H NMR che, ugualmente, non ha evidenziato la formazione del prodotto desiderato.

Prova di derivatizzazione dell’ossidrile del composto 2.12a: in un pallone è stato sciolto

l’idrossammato 2.12a (244.5 mg, 1.73 mmol) in piridina (2.0 mL); la soluzione è stata poi raffreddata a 0 °C e a questa temperatura è stato aggiunto il pivaloil cloruro (1.5 eq., 2.60 mmol, 0.32 mL) goccia a goccia. La reazione è stata lasciata andare a temperatura ambiente per 16 ore e poi è stato effettuato il trattamento che consiste nell’aggiungere toluene (2.0 mL) e portare a secco; è stata successivamente eseguita una separazione cromatografica con miscela eluente esano/acetato di etile (8/2) ed è stato isolato un solido giallo il cui spettro 1H NMR non ha evidenziato segnali di un possibile prodotto di derivatizzazione.

Reazione di trasposizione in fase eterogenea del cicloaddotto acilnitroso

2.7

N H O O H H 2.19 N-(Idrossiammino)-cicloes-2-enolo (2.19)

In uno Schlenk sono stati aggiunti il Cu(OTf)2 (361.7 mg, 1 mmol) e la trifenilfosfina supportata su materiale polimerico quale un copolimero di stirene e divinilbenzene, 200-400 mesh (667 mg, 2 mmol) in CH2Cl2 (13.0 mL); la miscela è stata lasciata sotto agitazione per 10 minuti per far formare il complesso rame-ligante. Successivamente è stato introdotto il composto 2.7 (211 mg, 1 mmol) solubilizzato in CH2Cl2 (2.0 mL) e poi è stata scaldata la miscela di reazione a 40 °C ed è stata lasciata andare a quella temperatura per 24 ore. Dopo aver verificato tramite TLC che la reazione era terminata è stato eseguito il trattamento della reazione; questo consiste nel filtrare su Buchner il contenuto della reazione e lavare per circa 4 volte con CH2Cl2 e AcOEt. Il filtrato quindi è stato portato a secco per ottenere come grezzo un semisolido verde chiaro (193 mg). Non è stata effettuata nessuna purificazione e dallo spettro del protone del grezzo è stato individuato il prodotto

2.19 presente all’87% e per il 13% è risultato presente l’idrossammato biciclico 2.17. Per

quanto riguarda il prodotto 2.19, 1H NMR (250 MHz, CD3CN):  = 1.51-1.65 (m, 2H, H5);

2.13-2.41 (m, 2H, H6); 4.60-4.67 (m, 1H, CH-OH); 4.99-5.06 (m, 1H, CH-N); 6.59-6.66 (m, 1H, CH=CH); 6.91 (dddd, J= 1.5 Hz, 0.9 Hz, 2.5 Hz, 5.8 Hz, 1H, CH=CH); 9.38 (s, 1H, NH-OH); 10.21 (s, 1H, NH-OH). 13 C NMR (62.5 MHz, CD3CN): = 19.5, 20.2, 49.8, 71.7, 128.3, 136.2. ESIMS (pos.) m/z 168 (PM+K).