LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS RADIOLOGIJOS KLINIKA
KEPENŲ FIBROZĖS VERTINIMAS RADIOLOGINIAIS TYRIMO
METODAIS LĖTINIŲ KEPENŲ LIGŲ ATVEJAIS. SISTEMINĖ
LITERATŪROS APŽVALGA
Magistrantūros studijų programos ,,MEDICINA“ baigiamasis darbas
Darbo vadovas Dr. Dalia Mitraitė
Darbą atliko Domantas Stankus
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4 2. ABSTRACT ... 4 3. PADĖKA ... 6 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 6 5. SANTRUMPOS ... 7 6. SĄVOKOS ... 8 7. ĮVADAS ... 9 8. DARBO TIKSLAS ... 10 9. DARBO UŽDAVINIAI ... 10 10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 1110.1 Lėtinės kepenų ligos ... 11
10.1.1 Lėtinis virusinis hepatitas B ... 11
10.1.2 Lėtinis virusinis hepatitas C ... 11
10.1.3 Alkoholinė kepenų liga ... 12
10.1.4 Nealkoholinė kepenų liga ... 12
10.2 Kepenų fibrozė: diagnostikos galimybės ... 12
10.2.1 Klasifikacija ... 13
10.2.2 Netiesioginiai serumo biomarkeriai ... 13
10.2.3 Tiesioginiai serumo biomarkeriai ... 14
10.2.4 Vaizdiniai tyrimai ... 14
10.2.4.1 Radiologiniai radiniai KT ir MRT vaizduose, esant kepenų cirozei ... 14
10.2.4.2 MR elastografija ... 15
10.2.4.3 Standartinis ultragarsinis tyrimas ... 15
10.2.4.4 Ultragarsinė elastografija ... 15
11. TYRIMO METODIKA ... 18
11.1 Tyrimo medžiaga ir metodai ... 18
11.1.1 Tyrimo tipas ... 18
11.1.2 Įtraukimo į sisteminę apžvalgą kriterijai ir duomenų rinkimas ... 18
11.1.3 Pagrindiniai duomenys išrinkti iš į sisteminę apžvalgą įtrauktų straipsnių ... 19
12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 20
12.2.1 2D skersinės bangos elastografija ... 21
12.2.2 Impulsinė mechaninės bangos elastografija ... 22
12.2.3 2D SWE ir TE palyginimas ... 23
12.2.4 2D SWE, ARFI elastografijos ir TE palyginimas ... 23
12.2.5 MR elastografijos palyginimas su TE ir 2D SWE ... 24
12.2.6 Kompiuterinė tomografija kepenų fibrozės įvertinimui ... 24
12.3. Rezultatų apibendrinimas ... 25
13. IŠVADOS ... 27
1. SANTRAUKA
Autorius: Domantas StankusKepenų fibrozės vertinimas radiologiniais tyrimo metodais lėtinių kepenų ligų atvejais. Sisteminė literatūros apžvalga.
Darbo tikslas: Atrinkti ir išanalizuoti mokslines publikacijas, kuriose nagrinėjami radiologiniai tyrimo
metodai, taikomi, vertinant kepenų fibrozę, pacientams, sergantiems lėtinėmis kepenų ligomis.
Uždaviniai: 1. Palyginti skersinės bangos elastografinius metodus tarpusavyje (2D SWE, TE ir ARFI
elastografiją). 2. Palyginti skersinės bangos elastografinius metodus su MR elastografija ir KT, diagnozuojant kepenų fibrozę. 3. Ištirti, ar specifinis radiologinis tyrimas turi diagnostinį pranašumą prieš kitus tyrimus, esant skirtingos etiologijos kepenų fibrozei.
Tyrimo metodika: Atlikta sisteminė literatūros apžvalga. Paieškai buvo naudota kompiuterinė
bibliografinė medicininė duomenų bazė PubMed (MEDLINE), paieškos metu naudoti reikšminiai žodžiai. Paieškos laikotarpis 2013 – 2018 metai.
Rezultatai: Buvo rasti 282 straipniai su reikšminiais žodžiais. Pirmajame atrankos etape perskaityti
straipsnių pavadinimai ir atrinkti 63 straipsniai atitinkantys apžvalgos temą. Antrajame etape perskaitytos išrinktų straipsnių santraukos ir tolimesnei analizei palikti 43 straipsniai. Galutiniame etape buvo perskaityti pilni straipsnių tekstai ir į sisteminę apžvalgą įtrauktas 21 straipsnis.
Išvados: Skersinės bangos elastografinių metodų tikslumas reikšmingai nesiskiria, atliekant kepenų
fibrozės diagnostiką, tačiau TE ir 2D SWE yra daug plačiau naudojami ir jų diagnostinę vertę nagrinėjančių tyrimų ir metaanalizių yra ženkliai daugiau nei ARFI elastografiją. MR elastografija yra diagnostiškai tiksliausias tyrimas kepenų fibrozės diagnostikai ir ultragarsiniai skersinės bangos metodai jam nusileidžia savo tikslumu. Tačiau skersinės bangos diagnostika yra pranašesnė kepenų fibrozės diagnostikoje, lyginant ją su KT. Šiuo metu remiantis naujausiais straipsniais nėra pastebėta etiologinės kepenų fibrozės svarbos diagnostinio radiologinio tyrimo pasirinkimui.
2. ABSTRACT
Author: Domantas StankusRadiological Imaging for Liver Fibrosis in Patients with Chronic Liver Disease. Systematic Literature Review.
The tasks of the review: 1. To compare shear wave elastography methods (2D SWE, TE and ARFI
elastography). 2. To compare shear wave elastography methods with MR elastography and CT for diagnosing liver fibrosis. 3. To investigate whether a specific radiological method has an advantage over other methods for diagnosing liver fibrosis of different etiology.
Methods: A systematic literature search was performed using PubMed (MEDLINE) database for
scientific articles published between 2013 and 2018.
Results: There were 282 publications found with keywords. During the first selection phase, the titles
of the articles were read and 63 articles were selected that corresponded to the topic of the review. During the second stage summaries of the selected articles were read. Afterwards 43 articles were further analysed. At the final stage, the full texts of the articles were read and 21 articles were included in the systematic review.
Conclusions: The diagnostic accuracy of shear wave elastography methods (2D SWE, TE and ARFI
elastography) does not differ significantly. However, TE and 2D SWE are more widely used in clinical practice, therefore meta-analyzes about these methods are more common compared to data about ARFI elastography. MR elastography is the diagnostically most accurate test for liver fibrosis diagnosis. Ultrasound shear wave techniques have lower accuracy comparing to MR elastography. However, ultrasound shear wave methods are superior for liver fibrosis diagnosis compared to CT. Currently, according to the latest articles, the importance of liver fibrosis etiology for the selection of radiological examination method has not been observed.
3. PADĖKA
Norėčiau padėkoti magistrinio darbo vadovei Dr. Daliai Mitraitei už suteiktas žinias, kantrybę, profesionalumą ir nukreipimą tinkama linkme.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
5. SANTRUMPOS
2D SWE – 2D skersinės bangos elastografija (angl. - 2D shear wave elastography) AKL – alkoholinė kepenų liga
ALT – alanininė aminotransferazė
APRI – AST – trombocitų santykio indeksas (angl. AST-Platelet Ratio Index)
ARFI elastografija – akustinės spinduliuotės jėgos impulso elastografija (angl. – acoustic radiation force impulse)
AST – asparagininė aminotransferazė
AUC – plotas po kreive, kuris atspindi diagnostinio tyrimo specifiškumą ir jautrumą. Kreivė nubrėžiama, kai X ašyje atidedamos klaidingai teigiamos reikšmės (specifiškumas), o Y ašyje teisingai teigiamos reikšmės (jautrumas) (angl. - area under the curve)
FIB-4 – formulė naudojama interpretuoti fibrozinius pakitimus (angl. – fibrosis - 4)
Fibrotest – 6 seruminius kepenų žymenis apibūdinantis testas, turintis prognostinę vertę, diagnozuojant kepenų ligas
HBV – virusinis hepatitas B HCV – virusinis hepatitas C KT – kompiuterinė tomografija LKL – lėtinės kepenų ligos
MDCT – daugiasluoksnė kompiuterinė tomografija (angl. - Multiple detector computed tomography) METAVIR – kepenų uždegiminių ir fibrozinių pokyčių histologinėje medžiagoje vertinimo sistema Mln - milijonas
MR – magnetinis rezonansas (angl. – magnetic resonance) MRT – magnetinio rezonanso tyrimas
NAKL – nealkoholinė kepenų liga (angl. NAFLD - Nonalcoholic fatty liver disease ) ROI – intereso zona (angl. – region of interest)
TE – impulsinė mechaninės bangos elastografija (angl. - transient elastography) UG – ultragarsinis tyrimas
6. SĄVOKOS
2D skersinės bangos elastografija – ultragarsinis tyrimo metodas, kurio metu naudojama akustinė spinduliuotės jėga leidžia įvertinti audinio standumą.
Biomarkeris – organizme natūraliai randama molekulė, genas ar kita medžiaga, kuri leidžia nustatyti patologinius pokyčius.
Cholestazė – tulžies susikaupimas dėl sutrikusio jos pasišalinimo. Ekstraceliulinis – esantis ne ląstelėje, už ląstelės ribų.
Hemosiderozė – geležies perteklius, pasireiškiantis hemosiderino susikaupimu audiniuose.
Impulsinė mechaninės bangos elastografija - ultragarsu paremtas elastografinis metodas, skirtas įvertinti audinio elastingumą pagal mechaninės vibracijos sukeltos skersinės bangos plitimo greitį.
Kepenų cirozė – paskutinė kepenų fibrozės stadija, kurios metu stebimi regeneraciniai mazgai, apsupti pertvarų.
Kepenų fibrozė – lėtinių kepenų ligų sukeltas kepenų audinio randėjimas. Kohorta – atrinkta grupė asmenų, kuriems būdingas bendras požymis. Portinė hipertenzija – padidėjęs kraujo spaudimas vartų venos sistemoje. Splenomegalija – blužnies padidėjimas.
7. ĮVADAS
Kepenų fibrozė yra lėtinių kepenų ligų sukelti morfologiniai kepenų audinio pokyčiai. Fibrozės metu dėl nuolatinio kepenų audinio pažeidimo sutrinka įprastas fibrogenezės ir fibrozės išsisklaidymo balansas [18]. Histologiškai ištyrus audinį, matoma portinė fibrozė, pertvaros [36]. Fibrozė progresuoja iki kepenų cirozės, kurios metu stebimi regeneraciniai mazgai, apsupti pertvarų [36]. Dėl žūstančių hepatocitų ir susiformavusios netaisyklingos skiltelinės struktūros, sutrinka kepenų kraujotaka bei tulžies nutekėjimas, vystosi portinė hipertenzija ir pasireiškia ligos simptomai [61].
Vis dėlto ligos pradžioje kepenys sugeba kompensuoti prarastų ląstelių skaičių ir ligos eiga yra besimptomė. Apie 6-7% lėtinėmis kepenų ligomis sergančių asmenų nežino, kad prasidėjo pokyčiai kepenyse. Tai lemia vėlyvą diagnostiką, kai liga jau yra pažengusi [57]. Gydymas yra veiksmingesnis ankstyvose ligos stadijose, todėl svarstoma apie optimalų neinvazinį patikros būdą, kuris leistų įvertinti kepenų fibrozę [57].
Iki šiol tiksliausias ir specifiškiausias tyrimas kepenų audinio įvertinimui yra kepenų biopsija. Fibrozės stadijos įvertinimui kepenų biopsija yra auksinis standartas [58]. Vis dėlto biopsija yra siejama su tokiomis komplikacijomis kaip kraujavimas, tulžies patekimas į pilvo ertmę, skausmas ar vidaus organų pažeidimas [59]. Taip pat kepenų biopsijos įvertinimas ir tikslumas priklauso nuo mėginio kokybės [60].
Noras neinvaziniais metodais tiksliai nustatyti kepenų fibrozę lemia radiologinės diagnostikos poreikį. Plačiai nagrinėjama ir lyginama kepenų biopsijos ir ultragarsinės elastografijos diagnostinė vertė kepenų fibrozės bei cirozės atveju. Taip pat lyginami įvairūs radiologiniai tyrimai tarpusavyje (pvz.: MR elastografija, UG elastografija, KT) bei stengiamasi padidinti jų jautrumą ir specifiškumą kartu tiriant įvarius serumo žymenis. Nors pasaulyje yra atlikta daug tyrimų neinvazinės kepenų fibrozės diagnostikos tema, tačiau trūksta visus metodus apibendrinančių apžvalgų, kurios remtųsi naujausiais duomenimis. Siekiant plačiau išnagrinėti ir palyginti įvairius neinvazinius metodus bei jų diagnostinę vertę kepenų fibrozei, atlikta ši sisteminė literatūros apžvalga.
8. DARBO TIKSLAS
Atrinkti ir išanalizuoti mokslines publikacijas, kuriose nagrinėjami radiologiniai tyrimo metodai, taikomi, vertinant kepenų fibrozę, pacientams, sergantiems lėtinėmis kepenų ligomis.
9. DARBO UŽDAVINIAI
1. Palyginti skersinės bangos elastografinius metodus tarpusavyje (2D SWE, TE ir ARFI elastografiją). 2. Palyginti skersinės bangos elastografinius metodus su MR elastografija ir KT, diagnozuojant kepenų fibrozę.
3. Ištirti, ar specifinis radiologinis tyrimas turi diagnostinį pranašumą prieš kitus tyrimus, esant skirtingos etiologijos kepenų fibrozei.
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Lėtinės kepenų ligosLėtinės kepenų ligos dėl virusinių hepatitų B ir C bei alkoholinės ir nealkoholinės kepenų ligų yra rimta sergamumo ir mirtingumo priežastis. Lėtinė kepenų liga gali progresuosi iki kepenų cirozės ar nepakankamumo bei hepatoceliulinės karcinomos. Pagal higienos instituto duomenis kepenų ciroze ir fibroze serga apie 1/1000 Lietuvos gyventojų ir šis skaičius išlieka be žymesnės dinamikos 2013-2017 metais. Lietuvoje kasmet nuo kepenų cirozės miršta apie 900 žmonių, didžioji dalis iš jų – darbingo amžiaus gyventojai [1]. Lėtinės kepenų ligos ir cirozė 2016 metais JAV sudarė 1,5% visų mirčių priežasčių ir buvo dvyliktoje vietoje [2]. Reguliariai alkoholį vartojančių asmenų rizika mirti nuo kepenų cirozės padidėja iki 2,4 karto [1].
10.1.1 Lėtinis virusinis hepatitas B
Lėtinis virusinis hepatitas B diagnozuojamas, kai hepatito B paviršinis antigenas (HBsAg) yra randamas organizme ilgiau nei 6 mėnesius. Rutininiai profilaktiniai tyrimai dėl hepatito B viruso rekomenduojami visiems asmenims, gimusiems endeminėse teritorijose, kur sergamumas >2%, nėščiosioms, kraujo, plazmos, audinių ir organų donorams, naujagimiams, kurie gimė virusu užsikrėtusioms motinoms, bei asmenims, kuriems taikoma imunosupresinė terapija [5,6]. Nuo 1986 metų yra prieinama dabartinė vakcina nuo hepatito B viruso. Vakcina lėmė ženkliai sumažėjusį sergamumą [4]. Tačiau šiuo metu vis dar yra daugiau nei 240 mln. asmenų, sergančių lėtiniu hepatitu B, kurių dauguma gyvena Azijos-Ramiojo vandenyno regione [3].
10.1.2 Lėtinis virusinis hepatitas C
Lėtinis virusinis hepatitas C diagnozuojamas, kai paciento kraujyje nustatomi HCV antikūnai bei HCV-RNR ilgiau nei 6 mėnesius. Tyrimai dėl hepatito C viruso atliekami pacientams, kuriems stebimi padidėję aminotransferazių kiekiai, pasireiškė ekstrahepatiniai požymiai, siejami su HCV infekcija, ar pacientas yra vartojęs intraveninius narkotikus, turėjęs kraujo perpylimų iki 1990 metų ar kitų aukštos asmeninės rizikos veiksnių [7,8]. Ekstrahepatiniai HCV požymiai yra vėlyvoji odos porfirija, mišri krioglobulinemija, plokščioji kerpligė, nekrolizinė galūnių eritema, nepaaiškinamas
artritas ar klaidingai teigiamas reumatoidinis faktorius, Sjogreno sindromas, membranoproliferacinis glomerulonefritas, idiopatinė trombocitopeninė purpura [7,8,9].
10.1.3 Alkoholinė kepenų liga
Alkoholinis kepenų suriebėjimas (su ar be steatohepatito), alkoholinis hepatitas bei kepenų cirozė yra gausaus alkoholio vartojimo sukelto kepenų pažeidimo klinikinės išraiškos [11]. Pacientai, kurie suvartoja 30 ir daugiau gramų grynojo alkoholio per parą, turi didesnę riziką kepenų cirozei [12]. Trečdaliui asmenų, ilgą laiką piktnaudžiaujančių alkoholiu, pasireiškia alkoholinis hepatitas [13]. Vis dėlto daliai asmenų, gausiai vartojančių alkoholį, kepenų liga nepasireiškia. Alkoholinė kepenų liga nustatoma pacientams, kuriems yra padidėję serumo aminotransferazių lygiai bei iš anamnezės žinoma apie alkoholio vartojimą. Alkoholio vartojimas yra papildoma kliūtis, siekiant tiksliai įvertinti kepenų ligos sukeltus struktūrinius pokyčius, nes neinvaziniai elastografijos tyrimai rodo ženkliai didesnį kepenų elastingumą, kuris neatitinka realios situacijos [10].
10.1.4 Nealkoholinė kepenų liga
Nealkoholinis kepenų suriebėjimas yra dažniausia lėtinė kepenų liga pasaulyje [16]. Tai siejama su augančiu paplitimu tokių ligų kaip nutukimas, 2 tipo cukrinis diabetas bei metabolinis sindromas [14]. Nealkoholinei kepenų ligai svarbus ir genetinis polimorfizmas. Polimorfizmas genuose, lemiančiuose lipidų metabolizmą, oksidacinį stresą bei uždegiminius citokinus, gali būti tiesiogiai susijęs su steatohepatito bei fibrozės vystymusi ir progresavimu [15].
10.2 Kepenų fibrozė: diagnostikos galimybės
Kepenų fibrozė vystosi dėl fibrogenezės (ekstraceliulinio matrikso gamyba) stimuliavimo ir fibrozės išsisklaidymo (ekstraceliulinio matrikso ardymas) slopinimo [18]. Dėl pažeistų epitelinių ląstelių parakrininių signalų, fibrozinio audinio mikroaplinkos, imuninės ir sisteminės metabolinės reguliacijos sutrikimų, enterinės disbiozės bei hepatito viruso produktų gali įvykti kepenų žvaigždinių ląstelių aktyvacija [19]. Yra trys fazės, kurios apibūdina fibrogenetinį procesą, kuriame dalyvauja žvaigždinės ląstelės: 1) priešuždegiminė fazė, kai aktyvuojamos žvaigždinės ląstelės, 2) uždegimo fazė,
kai žvaigždinės ląstelės diferencijuojasi į miofibroblastus, 3) použdegiminė fazė, kai miofibroblastai produkuoja citokinus bei ekstraceliulinio matrikso komponentus [17].
10.2.1 Klasifikacija
METAVIR vertinimo sistema yra plačiai naudojama kepenų fibrozės vertinimui, ypač virusinio hepatito B ir C atvejais [46].
METAVIR vertinimas [36, 47]: 0 – fibrozės nėra
1 – portinė fibrozė, nėra pertvarų
2 – portinė fibrozė, yra pavienės pertvaros 3 – portinė fibrozė, gausios pertvaros
4 – regeneraciniai mazgai, apsupti pertvarų (cirozė)
Kita naudojama sistema yra Brunt‘o, taikoma nealkoholinės kilmės suriebėjusių kepenų ligai bei nealkoholiniam steatohepatitui [48]. Brunt‘o kriterijai įvertina riebalų kiekį, fibrozę ir nekrozinius – uždegiminius pokyčius [49].
10.2.2 Netiesioginiai serumo biomarkeriai
Netiesioginiai biomarkeriai siejami su kepenų pažaida ir funkcijos sutrikimu dėl besivystančios fibrozės ir cirozės [21]. AST/ALT santykis didesnis už 1,00 leidžia įtarti pirminės bilijinės cirozės, lėtinio virusinio hepatito ar nealkoholinės kepenų ligos progresavimą iki cirozės [17, 22]. Vis dėlto AST/ALT santykis <1,00 turi didesnę neigiamą prognostinę vertę, atmetant kepenų cirozę su >90% patikimumu [23]. Kitas diagnostikoje naudojamas išvestinis žymuo yra AST/trombocitų santykio indeksas (APRI – angl. AST-Platelet Ratio Index). APRI leidžia diagnozuoti ryškią fibrozę ir cirozę. Pasaulio Sveikatos Organizacijos rekomendacijos siūlo šį rodiklį naudoti fibrozės ir cirozės laipsniui įvertinti hepatitu C sergantiems pacientams ribotus išteklius turinčiuose padaliniuose [24]. AST, ALT, amžius ir trombocitų skaičius kartu įvertinami FIB-4 indeksu, kuris gali būti taikomas nealkoholinio steatohepatito su neryškia fibroze diagnostikai bei sisteminių komplikacijų vertinimui [25, 28]. Tačiau lėtiniu hepatitu B sergantiems pacientams FIB-4 diagnostinė vertė yra vertinama prieštaringai [26, 27]. FibroTest apima 5 serumo žymenis: alfa -2 makroglobuliną, apolipoproteiną A1, haptoglobiną, gama-glutamiltranspeptidazę ir bilirubiną. Šio testo rezultatams įtakos turi ūminis kepenų uždegimas, nes jo metu ženkliai padidėja haptoglobino bei alfa – 2 makroglobulino kiekiai. FibroTest yra naudingas kaip neigiamas prognostinis rodmuo lėtiniu hepatitu B sergančiųjų cirozės vertinimui, tačiau nėra
pakankamai patikimas rodiklis fibrozės ar cirozės diagnostikai [30]. Prancūzų M. Houot, Y. Ngo ir kitų bendraautorių atlikta metaanalizė tarpusavyje palygino Fibrotest, FIB-4 ir APRI bei elastografijos diagnostinę vertę hepatitų B ir C sukeltai kepenų fibrozei. APRI buvo mažiausiai tikslus iš šių testų. Fibrotest buvo pranašesnis už elastografiją pažengusios fibrozės atveju, tačiau abiejų testų rezultatai reikšmingai nesiskyrė, vertinant kepenų cirozę [29]. Trombocitų skaičius, cholesterolis, amžius, gama gliutamiltransferazė kartu yra įvertinami Forns indeksu. Jo diagnostinė reikšmė yra panaši ir lyginama su APRI, FIB-4 [31].
10.2.3 Tiesioginiai serumo biomarkeriai:
Hialurono rūgštis yra didelio molekulinio svorio glikozaminoglikanas, kuris yra randamas ekstraceliuliniame matrikse, kurį reguliuoja profibrozinis citokinas TGF – beta (angl. - transforming growth factor – beta). Padidėję kiekiai serume koreliuoja su uždegiminiais kepenų pakitimais (padidėjusi hialurono rūgšties gamyba) arba fibroze (sutrikęs klirensas) [33]. Autorių iš Kairo M.A. El Serafy ir A.M. Kassem metaanalizės duomenimis hialurono rūgštis kaip biomarkeris yra patikimas, paprastas ir neinvazinis būdas nustatyti pažengusią fibrozę hepatitu C infekuotiems pacientams [32]. Fibrozę sukeliančios kepenų ligos lemia hialurono rūgšties kiekio padidėjimą serume, tačiau skirtingos etiologijos ligoms būdingas ne vienodo dydžio pokytis. Vis dėlto pastebima, kad hialurono rūgšties kiekio didėjimas tiesiogiai koreliuoja su fibrozės laipsniu, todėl šis tyrimas gali būti naudojamas kaip papildoma diagnostinė priemonė [34]. Hialuroninė rūgštis naudojama ir apskaičiuojant HepaScore. Tuomet ji yra vertinama kartu su bilirubinu, alfa-2-makroglobulinu, gama gliutamiltransferaze bei atsižvelgiama į paciento lytį bei amžių [17]. O FibroMeter kartu vertina hialuroninę rūgštį, trombocitų skaičių, protrombino indeksą, AST, alfa – 2 – makroglobuliną, šlapalą bei amžių. Fibrometer laikomas pranašesniu nei Hepascore, Fibrotest ar APRI pagal jautrumą ir specifiškumą [35].
10.2.4 Vaizdiniai tyrimai:
10.2.4.1 Radiologiniai radiniai KT ir MRT vaizduose, esant kepenų cirozei
Progresuojant ligai ryškėja kepenų heterogeniškumas, stebimas mazguotas kepenų kontūras. Kepenų uodeguotosios skilties hipertrofija yra būdingiausias cirozės požymis [37]. Dėl cirozės stebimi išplatėję plyšiai, padidėjusi tulžies pūslės ložė bei dešinė užpakalinė hepatinė įpjova (angl. - right
hipertrofija lateraliniuose kairės skilties segmentuose (II, III) bei segmentinė atrofija, stebima dešinės skilties užpakaliniuose (VI, VII) bei kairės skilties medialiniame segmente (IV) [37]. Taip pat tyrimo metu nustatoma portinė hipertenzija, splenomegalija, porto sisteminės varikozės bei ascitas [17].
Nors atlikti MRT standartiniu režimu yra nesudėtinga, svarbu įvertinti diagnostinio metodo trūkumus. Vaizdų vertinimas yra subjektyvus, todėl negalimas fibrozės laipsnio nustatymas ir galimas tik vidutinis tikslumas, nustatant kepenų cirozę [36, 17]. KT tyrimo jautrumas yra mažesnis mažiau išreikštai cirozei [17, 38]. Tačiau nauji tyrimai siūlo kompiuterinėje tomografijoje matuoti kepenų ir blužnies tūrį fibrozės vertinimui [39, 40]. Viskonsino autoriai P.J. Pickhardt, K. Malecki su bendraautoriais atliko tyrimą, vertindami kepenų ir blužnies tūrio ir kepenų fibrozės priklausomybę. Naudodami MDCT, jie nustatė, kad kepenų segmentinio tūrio santykis (I-III segmentų su IV-VIII segmentais) ir blužnies tūris leidžia stadijuoti kepenų fibrozę AUC = 0,947 [39].
10.2.4.2 MR elastografija
MR elastografija remiasi principu, kad bangos ilgis ir sklidimo greitis standžiuose audiniuose yra didesnis (pvz. kepenų fibrozės atveju) [17]. MRT elastografija yra tikslesnis tyrimo metodas kepenų fibrozės diagnostikai ir stadijavimui nei TE ar 2D SWE [41, 42, 43]. Kepenų standumas gali būti padidėjęs ir dėl kitų priežasčių (hemosiderozė, steatozė, cholestazė, portinė hipertenzija), todėl tokiu atveju elastografijos vertinimas nėra tikslus [44, 45]. Tyrimui reikalinga brangi aparatūra yra didžiausias šios technologijos trūkumas.
10.2.4.3 Standartinis ultragarsinis tyrimas
Standartinis UG yra plačiai prieinamas, neturi jonizuojančios spinduliuotės, galima atlikti kartotinius tyrimus. Progresuojant fibrozei, galimi parenchimos echogeniškumo pokyčiai, stebimi mazginiai pokyčiai, atspindintys regeneracinių mazgų ir pertvarų formavimąsi. Svarbiausi fibrozės vertinimo kriterijai yra kepenų mazginiai pokyčiai, uodeguotosios skilties hipertrofija ir monofazinė ar bifazinė hepatinė veninė kraujotaka [50]. Tyrimo jautrumas ir specifiškumas nėra aukštas, ypač ankstyvose fibrozės stadijose, kai dar nėra morfologinių kepenų pokyčių [17].
Kepenų fibrozės metu padidėja kepenų standumas, sumažėja elastingumas, todėl UG elastografija leidžia neinvaziniu būdu diagnozuoti kepenų fibrozę [51]. Dažniausiai naudojami metodai yra RTE (angl. - real time elastography) ir skersinės bangos elastografija.
RTE yra retai praktikoje naudojama kokybinė technika, tyrėjas daviklį prispaudžia, naudodamas jėgą, ir vertina mechaninio suspaudimo poveikį kepenų struktūrai [52]. Kokybinis vertinimas remiasi spalvų skale. Pagal K. Kobayashi, H. Nakao ir kitų autorių tyrimo rezultatus ≥2 laipsnio fibrozei RTE diagnostinis jautrumas yra 0,79, o specifiškumas - 0,76. Tačiau cirozei diagnozuoti tyrimo jautrumas ženkliai mažesnis – 0,74 [53].
Skersinės bangos technika leidžia kiekybiškai įvertinti audinio standumą. Standumas įvertinamas pagal plintančios bangos greitį metrais per sekundę po to, kai UG aparatu kepenys yra paveikiamos akustine/mechanine banga. Vertinimas gali būti perskaičiuojamas į kilopaskalius pagal Young’o modulį [17]. Skersinės bangos metodai apima impulsinę mechaninės bangos elastografiją (TE – angl. – transient elastography), akustinės spinduliuotės jėgos impulso elastografiją (ARFI – angl. – acoustic radiation force impulse) ir 2D skersinės bangos elastografiją (2D SWE – angl. – 2D Shear Wave Elastography) [17].
Kepenų elastingumo vertinimas remiasi Hook‘o taisykle, kuri teigia, kad bangos greitis tiesiogiai proporcingas audinio standumui ir atvirkščiai proporcingas elastingumui. Matematinė išraiška yra E = 3ϕv2, kai E yra Young‘o modulis, ϕ yra audinio tankumas ir v yra bangos greitis [55].
TE yra ultragarsu paremtas elastografinis metodas, skirtas įvertinti audinio elastingumą pagal skersinės bangos plitimo greitį. Ultragarsinis daviklis yra uždedamas virš dešiniosios kepenų skilties per tarpšonkaulinį tarpą. Daviklis generuoja mechaninę vibraciją, kuri sukelia skersinės bangos sklidimą audiniu, ir yra fiksuojamas bangos greitis. Bangos sklidimo greitis tiesiogiai koreliuoja su audinio standumu - kuo standesnis audinys, tuo greičiau plinta banga. Kepenų standumas yra apskaičiuojamas, naudojant dešimties tinkamai atliktų matavimų matematinį vidurkį. Tyrimų rezultatai, kai interkvartilinis intervalas yra mažiau nei 30 procentų nuo vidurkio, o sėkmingų matavimų dažnis daugiau nei 60 procentų, yra laikomi patikimais [56]. TE, lyginant su kitais skersinės bangos metodais, turi apribojimų: dėl mažos skvarbos negali būti naudojamas, esant ascitui ar nutukimui; matavimai netikslūs, esant ūminiam hepatitui, ekstrahepatinei cholestazei, staziniam širdies nepakankamumui, bei kai ALT viršija normą > 5 kartus [55].
2D skersinės bangos elastografija (2D SWE) naudoja akustinę spinduliuotės jėgą, kuri sukelia mikroskopinius audinio judesius, o šie sukuria skersinę bangą audinyje. Lyginant su RTE, šis metodas pranašesnis, nes deformacinė jėga ir audinio deformacija yra žinomi dydžiai, todėl galima kiekybiškai įvertinti audinio standumą ir išreikšti jį Young‘o moduliu (kilopaskaliais) arba skersinės bangos greičiu (m/s) [17].
ARFI leidžia tiksliai pasirinkti intereso zoną (ROI - angl. - Region-of-Interest), naudojant žymeklį. Tuomet akustiniai impulsai sukuria lokalų audinių poslinkį, kuris lemia ROI mechaninį sujaudinimą. Audinių poslinkis sukelia skersinės bangos plitimą, kurį užfiksuoja davikliai. Tai leidžia atlikti taškinį kiekybinį audinio įvertinimą [17].
11. TYRIMO METODIKA
11.1 Tyrimo medžiaga ir metodai11.1.1 Tyrimo tipas
Sisteminė literatūros apžvalga, kokybinis tyrimas.
11.1.2 Įtraukimo į sisteminę apžvalgą kriterijai ir duomenų rinkimas
Sisteminė apžvalga buvo atlikta surinkus straipsnius iš kompiuterinės bibliografinės medicininės duomenų bazės PubMed (MEDLINE), įvedus reikšminius žodžius: „liver fibrosis“ [MeSH Terms], „cirrhosis“ [MeSH Terms], „2D shear wave elastography“, „transient elastography“, „acoustic radiation force impulse elastography“, „magnetic resonance elastography“, “CT hepatic volume for fibrosis”. Pažymėti atrankos kriterijai: straipsnio laikotarpis 2013 – 2018 m., internete prieinamas pilnas straipsnio tekstas, straipsnis anglų kalba. Buvo rasti 282 straipniai su reikšminiais žodžiais. Pirmajame atrankos etape perskaityti straipsnių pavadinimai ir atrinkti 63 straipsniai, atitinkantys apžvalgos temą. Antrajame etape perskaitytos išrinktų straipsnių santraukos ir tolimesnei analizei palikti 43 straipsniai. Galutiniame etape buvo perskaityti pilni straipsnių tekstai ir į sisteminę apžvalgą įtrauktas 21 straipsnis. (pav. 1)
1Pav. Publikacijų atrankos schema Publikacijos atrinktos perskaičius pilną tekstą
21
Publikacijos atrinktos perskaičius santraukas 43
Publikacijos atrinktos pagal pavadinimą 63
Rastos publikacijos pagal raktinius žodžius ir naudotus filtrus 282
11.1.3 Pagrindiniai duomenys išrinkti iš į sisteminę apžvalgą įtrauktų straipsnių
Bendra informacija: pavadinimas, autoriai, šalis, publikacijos kalba. Studijų charakteristika: tipas, trukmė.
Studijų dalyviai: dalyvių įtraukimo ir atmetimo kriterijai, grupavimo būdas, bendras dalyvių skaičius ir skaičius palyginamosiose grupėse, grupių vienodumas.
Pacientų charakteristikos: amžius, lytis, fibrozės stadija, atliktas radiologinis tyrimas, tyrimų AUC, jautrumas, specifiškumas, kepenų biopsijos rezultatai.
Atlikta atrinktų duomenų sisteminė analizė ir apibendrinimas. Straipsniuose skirtumas tarp palyginamųjų grupių laikomas statistiškai reikšmingu, kai p < 0,05.
12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
12.1 Į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktų tyrimų charakteristikosSisteminė literatūros apžvalga buvo parašyta išanalizavus 21 straipsnį. Juos sudarė 1 kohortinis tyrimas, 4 metaanalizės, 12 momentinių tyrimų ir 4 retrospektyviniai tyrimai. Išanalizuotuose tyrimuose mažiausią imtį sudarė 60 pacientų (tyrimas atliktas Kinijoje), o didžiausioje imtyje buvo 4386 pacientai (tyrimas atliktas Kinijoje). Bendras pacientų skaičius visuose tyrimuose yra 14420. Pacientų sergančių HBV buvo 9378, HCV buvo 1028, nealkoholine kepenų liga 496, alkoholine kepenų liga 969, dalyje tyrimų kepenų fibrozės ir cirozės etiologija nebuvo tirta. 2D SWE buvo atlikta 3715, TE – 11325, ARFI elastografija - 375, MR elastografija – 375, KT kepenų tūrio matavimas - 201 pacientui. Septyni tyrimai atlikti Kinijoje, 2 - Japonijoje, 4 - Pietų Korėjoje, 2 - Prancūzijoje ir po vieną Belgijoje, Danijoje, Indijoje, Vokietijoje, JAV bei vienas daugiacentris tyrimas. Į apžvalgą įtraukti tik tie tyrimai, kuriuose pacientams yra atlikta kepenų biopsija. Sisteminė apžvalga nagrinėja radiologinių tyrimų diagnostinį tikslumą kepenų fibrozės ir cirozės atveju, auksiniu standartu laikydama biopsinės medžiagos histologinį atsakymą. Į apžvalgą įtraukti 3 2D SWE tikslumą analizuojantys tyrimai, 6 TE tikslumą nagrinėjantys tyrimai, 4 TE su 2D SWE lyginantys tyrimai, 2 visus skersinės bangos tipus (TE, 2D SWE ir ARFI elastografija) lyginantys tyrimai, 1 ARFI elastografiją su TE lyginantis tyrimas, 2 MR elastografiją su TE lyginantys tyrimai, 1 MR elastografiją su 2D SWE lyginantis tyrimas bei 2 KT tikslumą vertinantys tyrimai. (1 lentelė)
1 lentelė. Atrinktų straipsnių charakteristikos
Autoriai, metai Šalis Tyrimo tipas Radiol.
tyr.
Ligos Imtis
1 Abe, T., et al., 2018 [55] Japonija Momentinis 2D SWE HCV 233 2 Deffieux, T., et al., 2015
[56]
Prancūzija Momentinis TE, 2D SWE HCV, HBV 120 3 Fernandez, M., et al., 2015 [57]
Belgija Retrospektyvinis TE AKL 135
4 Gerber, L., et al., 2015 [58] Vokietija Momentinis 2D SWE, ARFI, TE
LKL 132
5 Guibal, A., et al., 2016 [59] Prancūzija Momentinis 2D SWE, TE
LKL 170
7 Herrmann, E., et al., 2018 [61] Daugiacent ris Retrospektyvinis 2D SWE, TE HCV, HBV, NAKL 1799
8 Imajo, K., et al., 2016 [62] Japonija Momentinis TE, MR NAFLD 142 9 Lee, M. S., et al., 2017 [63] P. Korėja Momentinis TE, 2D
SWE, ARFI
NAKL 94
10 Li, C., et al., 2016 [64] Kinija Metaanalizė 2D SWE LKL 934 11 Li, Y., et al., 2016 [65] Kinija Metaanalizė TE HBV 4386 12 Park, C. C., et al., 2017 [66] JAV Momentinis MR, TE NAKL 104 13 Paul, S. B., et al., 2017 [67] Indija Momentinis 2D SWE,
TE HCV, HBV 240 14 Pavlov, C. S., et al., 2016 [68]
Danija Metaanalizė TE AKL 834
15 Seo, Y. S., et al., 2015 [69] P. Korėja Retrospektyvinis TE HBV, HCV
914
16 Xu, X., et al., 2015 [70] Kinija Metaanalizė TE HBV 3113 17 Yoon, J. H., et al., 2014 [71] P. Korėja Momentinis 2D SWE,
MR
LKL 129
18 Yoon, J. H., et al., 2015 [72] P. Korėja Retrospektyvinis KT LKL 141
19 Zeng, J., et al., 2014 [73] Kinija Kohortinis 2D SWE HBV 303 20 Zeng, J., et al., 2017 [74] Kinija Momentinis 2D SWE HBV 257 21 Zhang, D., et al., 2015 [75] Kinija Momentinis ARFI, TE HBV 180
12.2 Straipsniuose pateikiamų rezultatų analizė 12.2.1 2D skersinės bangos elastografija
Japonijos autorių T. Abe, H. Kuroda ir kitų bendraautorių atliktame momentiniame tyrime buvo įvertinta 2D SWE tikslumas, diagnozuojant kepenų fibrozę ir cirozę lėtiniu hepatitu C sergantiems pacientams [55]. Šio tyrimo duomenimis 2D SWE jautrumas ir specifiškumas įvertinamas pagal AUC. Kai fibrozės stadija ≥F1, AUC lygus 0,888, kai ≥F2 – 0,915, kai ≥F3 – 0,940, o F4 stadijoje AUC atitinka 0,949. Kinijos autorių 2016 metais atliktoje metaanalizėje stebimi panašūs 2D SWE tikslumo
rezultatai kepenų fibrozės diagnostikai. Autoriai C. Li, C. Zhang, J. Li, H. Huo bei D. Song nustatė, kad tyrimo AUC = 0,88 (F≥2), AUC = 0,94 (F≥3) ir AUC = 0,92 (F=4) [64]. Kitame Kinijos autorių atliktame kohortiniame tyrime 202 pacientai, sergantys HBV, buvo priskirti indikatorinei grupei, kurios ištyrimo metu buvo determinuotos ribinės vertės fibrozės laipsnio nustatymui. Ištyrus pirmąją grupę, antroji kohorta, sudaryta iš 101 HBV sergančio paciento, buvo ištirta pagal nustatytas ribines vertes [73]. Pirmojoje indikatorinėje grupėje lyginant F≤1 su F≥2 AUC = 0.917, F≤2 su F≥3 AUC= 0,945, o F≤3 su F=4 AUC = 0,945. F≥2 priskiriama ryškiai fibrozei, F≥3 sunkiai fibrozei, o F=4 cirozei. Atitinkamai antroji pacientų grupė buvo ištirta ir nustatyta AUC ryškiai fibrozei 0,907, sunkiai fibrozei 0,934 ir cirozei 0,967. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp indikatorinės kohortos bei antrosios kohortos, ištirtos pagal ribines vertes, nebuvo (p>0,05).
Apibendrinant galima daryti išvadą, kad 2D SWE yra pakankamai tikslus neinvazinės diagnostikos tyrimas kepenų fibrozės įvertinimui ir jo tikslumas didėja, progresuojant kepenų fibrozės laipsniui [55, 64, 73].
12.2.2 Impulsinė mechaninės bangos elastografija
Dažniausiai TE yra atliekama naudojant Fibroscan aparatūrą. 2015 metais atliktas Belgijos autorių retrospektyvinis tyrimas palygino TE diagnostinį tikslumą alkoholinės kepenų ligos atveju su kepenų biopsijos rezultatais [57]. Jų tyrimas nustatė AUC 0,89 diagnozuojant sunkią fibrozę ir AUC 0,93 diagnozuojant cirozę. Metaanalizė atlikta Danijos autorių C.S. Pavlov ir kt. nagrinėjo TE jautrumą ir specifiškumą alkoholinės kepenų ligos atveju [68]. Jie nustatė TE jautrumą 0,92 ir specifiškumą 0,70 sunkios kepenų fibrozės atveju, o kepenų cirozės atveju atitinkamai 0,95 ir 0,71. TE diagnostinis tikslumas yra įvertintas ir 2015 metais Kinijos autorių X. Xu ir kt. atliktoje metaanalizėje HBV sukeltos kepenų fibrozės ir cirozės atveju [70]. Jų duomenimis diagnostinis tikslumas priklauso nuo žemyno, kuriame atlikta TE, ir Azijoje rezultatai geresni nei Europoje (AUC ryškiai fibrozei = 0,803 Europoje ir 0,871 Azijoje, o AUC cirozei = 0,905 Europoje ir 0,914 Azijoje). 2016 metų metaanalizė, kurios autoriai Y. Li, Y.S. Huang ir kt. taip pat gavo panašius rezultatus: AUC = 0,88 (F≥2), AUC = 0,91 (F≥3) ir AUC = 0,93 (F4) [65]. Abiejų metaanalizių išvados yra tokios, kad TE yra geras neinvazinis kepenų fibrozės tyrimas, sergantiems lėtiniu hepatitu B, kuris gali sumažinti kepenų biopsijos poreikį. Pietų Korėjoje atliktas daugiacentris retrospektyvinis tyrimas vertino TE diagnostinę vertę lėtiniu hepatitu B ir C sergantiems pacientams [69]. Jų rezultatai teigia, kad TE yra pakankamai tikslus neinvazinis metodas lėtinio virusinio hepatito sukeltos kepenų fibrozės vertinimui. TE HBV sergantiems AUC = 0,774 (F≥2), AUC = 0,849 (F≥3) ir AUC =0,902 (F4), o HCV sergantiems rezultatai dar šiek tiek
TE yra dažnai naudojamas neinvazinis kepenų fibrozės diagnostikos metodas, kurio AUC skirtinguose tyrimuose kinta nuo AUC = 0,774 iki AUC = 0,930 priklausomai nuo fibrozės laipsnio bei etiologijos.
12.2.3 2D SWE ir TE palyginimas
2D SWE tyrimui alternatyva yra TE, todėl šių tyrimų diagnostinė vertė kepenų fibrozei dažnai lyginama tarpusavyje. 2D SWE ir TE diagnostinis tikslumas lėtinėmis kepenų ligomis sergantiems pacientams lyginamas 2014 metais atliktame T. Deffieux bei kitų autorių tyrime [56]. 2D SWE nustatyta AUC = 0,81 (F≥2), AUC = 0,80 (F≥3) ir AUC = 0,85 (F=4), o TE nustatyta nežymiai aukštesni AUC = 0,86 (F≥2), AUC = 0,82 (F≥3) ir AUC = 0,85 (F=4), tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo nestebėta. Kitokius rezultatus pateikia didesnės imties daugiacentris retrospektyvinis tyrimas, kuris palygino 2D SWE bei TE jautrumą ir specifiškumą bei nustatė, kad 2D SWE buvo statistiškai reikšmingai tikslesnis stadijuojant kepenų fibrozę, ypač HBV atveju [61]. 2D SWE AUC skyrėsi priklausomai nuo fibrozę sukėlusios priežasties. Ryškios fibrozės diagnostikai hepatito C atveju AUC = 0,863, hepatito B atveju AUC = 0,906, o sergant nealkoholine kepenų liga AUC = 0,855. Statistiškai reikšmingai didesnis 0,022-0,084 AUC būdingas 2D SWE, lyginant su TE, diagnozuojant ryškią kepenų fibrozę (p = 0.001). Indijos autoriai S.B. Paul, P. Das ir kiti 2017 metais palygino 2D SWE ir TE diagnostinę vertę pacientams, sergantiems lėtiniais hepatitais B ir C [67]. Jų darbe ryškių skirtumų tarp šių dviejų skersinės bangos elastografijos metodų nebuvo. Fibrozė tyrime klasifikuojama į minimalią (F0 lyginant su F1–4), ryškią (F0-1 lyginant su F2–4), sunkią (F0–2 lyginant su F3–4) ir cirozę (F0–3 lyginant F4). Ir 2D SWE diagnostinis tikslumas atitinkamai buvo 0,81, 0,76, 0,90 ir 0,93. TE rezultatai buvo panašūs (atitinkamai 0,72 minimaliai fibrozei diagnozuoti, 0,84 ryškiai fibrozei, 0,90 sunkiai fibrozei ir 0,97 cirozei) ir statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo stebėta. Labai panašūs rezultatai buvo stebėti ir prancūzų A. Guibal, G. Renosi ir kt. atliktame tyrime, kuriame jie nustatė, kad nėra statistiškai reikšmingo skirtumo tarp TE ir 2D SWE [59]. Palyginus abu tyrimo metodus statistinis reikšmingumo lygmuo p = 0,075 (≥ F2), p=0,62 (≥ F3) ir p=0,21 (F4).
Remiantis literatūroje pateikiama naujausia informacija, galime daryti išvadą, kad 2D SWE yra nežymiai pranašesnė už TE kepenų fibrozės diagnostikai arba tarp tyrimo metodų reikšmingo skirtumo nėra.
Nedidelės imties (94 pacientai) Pietų Korėjos autorių tyrimas neparodė reikšmingo diagnostinio skirtumo tarp visų trijų skersinės bangos elastografinių metodų [63]. Pacientams, sergantiems nealkoholine kepenų liga, buvo atlikta kepenų biopsija ir visi trys skersinės bangos elastografiniai tyrimai. Autoriai nustatė TE AUC = 0,870 (≥F2), AUC = 0,882 (F4), 2D SWE AUC = 0,816 (≥F2), AUC = 0,900 (F4) ir ARFI elastografijos AUC = 0,873 (≥F2), AUC = 0,920 (F4). Panašus tyrimas atliktas Vokietijoje 2015 metais vertino įvairios etiologijos kepenų fibrozę [58]. Tyrimo imtis buvo 101 pacientas, tačiau išvadose autoriai L. Gerber, D. Kasper ir kt. taip pat pateikia statistiškai nereikšmingus diagnostinius skirtumus tarp 2D SWE, TE ir ARFI elastografijos. Tačiau visi tyrimo metodai autorių nuomone yra tinkami ir tikslūs kepenų fibrozės neinvazinei diagnostikai. Autoriai D. Zhang, M. Chen ir kiti bendraautoriai savo tyrime 2014 metais palygino 180 pacientų, sergančių HBV ir turinčių kepenų fibrozę, TE ir ARFI elastografijos tyrimų rezultatus. Reikšmingo skirtumo tarp tyrimų jie taip pat nerado, tačiau atkreipė dėmesį į tai, kad AST padidėjimas gali lemti netikslius rezultatus. Jų tyrime ARFI elastografijos ir TE AUC atitinkamai buvo 0,764 ir 0,813 (≥F2), 0,852 ir 0,852 (≥F3) ir 0,825 ir 0,799 (F4).
12.2.5 MR elastografijos palyginimas su TE ir 2D SWE
Jungtinėse Amerikos Valstijose autoriai C.C. Park, P. Nguyen ir kiti 2017 metais palygino MR elastografijos ir TE tikslumą fibrozės diagnostikai, kai pokyčius sukėlė nealkoholinė kepenų liga [66]. Atlikę MR elastografiją ir TE 104 NAKL pacientams, jie padarė išvadą, kad MR elastografijos tyrimas yra reikšmingai pranašesnis už TE: AUC (≥F1) MR elastografijos yra 0,82, lyginant su TE 0,67. Šiems tyrimo rezultatams pritaria ir Japonijoje 2016 metais atliktas K. Imajo ir kt. tyrimas [62]. Jie taip pat tyrė nealkoholine kepenų liga sergančius pacientus ir gavo panašius rezultatus: AUC (≥F2) MR elastografijos yra 0,91, lyginant su TE 0,82. J.H. Yoon ir bendraautorių atliktas tyrimas lygino MR elastografiją su 2D SWE [71]. Jie atliko MR elastografiją ir 2D SWE 129 pacientams, kuriems biopsija yra patvirtinta kepenų fibrozė. Jų tyrimas parodė, kad palyginus abiejų tyrimų AUC statistiškai reikšmingo skirtumo nėra (AUC = 0,852 2D SWE ir 0,853 MR elastografijos), tačiau MR elastografija yra statistiškai reikšmingai jautresnis (p=0,014).
12.2.6 Kompiuterinė tomografija kepenų fibrozės įvertinimui
diagnostikai. 2014 metais Pietų Korėjoje atliktas retrospektyvis tyrimas pateikia ekstraceliulinio kepenų tūrio dalies koreliaciją su kepenų fibroze [72]. Ekstraceliulinio kepenų tūrio dalį jie apskaičiuoja pagal formulę: fECV (%) = Ekepenų/Eaortos × (100 - Hematokritas [%]). Ekepenų = absoliutus kepenų parenchimos tankio padidėjimas Hounsfield vienetais, praėjus 3 minutėms po kontrastinės medžiagos suleidimo. Eaortos = absoliutus aortos tankio padidėjimas Hounsfield vienetais, praėjus 3 minutėms po kontrastinės medžiagos suleidimo. Atlikę 141 paciento vaizdų retrospektyvinę analizę, autoriai nustatė, kad fECV reikšmės, didesnės nei 28.76%, leidžia nustatyti ryškią kepenų fibrozę su 87.5% jautrumu ir 71,0% specifiškumu, kai AUC = 0,832, p < 0,0001. S. L. Guo ir kiti bendraautoriai 2017 metais atliko tyrimą Kinijoje ir įvertino 60 pacientų vadovaudamiesi tokia pačia tyrimo metodika ir pritaikydami ekstraceliulinio kepenų tūrio dalies formulę [60]. KT jautrumas, kai F≥3 buvo 76%, o specifiškumas 68% ir atitinkamai 89% ir 63% kepenų cirozės diagnostikai (F4). AUC atitiko 0,757 (F≥3) ir 0,775 (F4).
12.3 Rezultatų apibendrinimas
Remiantis naujausiais straipsniais, galima daryti išvadas, kad neinvazinė kepenų fibrozės diagnostika galima ir yra pakankamai tiksli, nors šiuo metu auksinis standartas vis dar yra kepenų biopsija.
MR elastografija pateikia labai aukštus AUC rezultatus ir ateityje dėl savo neinvaziškumo ir nesančių komplikacijų gali pakeisti kepenų biopsiją įprastinėje praktikoje. Tyrimo diagnostinis tikslumas, nustatant nealkoholinės kilmės kepenų fibrozę, buvo didesnis, lyginant su TE. Įvairios kilmės kepenų fibrozės diagnostikai MR elastografijos tyrimas buvo jautresnis nei 2D SWE. Vis dėlto šiuo metu prieinamoje literatūroje nėra daug tyrimų, analizuojančių MR elastografiją, todėl geri rezultatai turėtų būti patvirtinti platesnėmis studijomis.
Klinikinėje praktikoje dažniausiai naudojami 2D SWE ir TE tyrimai, todėl šių tyrimų diagnostinė vertė kepenų fibrozei dažnai lyginama tarpusavyje. 2D SWE yra pakankamai tikslus neinvazinės diagnostikos tyrimas kepenų fibrozės įvertinimui ir jo tikslumas didėja, progresuojant kepenų fibrozės laipsniui. Taip pat 2D SWE diagnostinis tikslumas gali priklausyti ir nuo fibrozę sukėlusios priežasties. Viename iš tyrimų nustatyta, kad 2D SWE tikslumas didžiausias, kai fibrozę sukėlė HBV, mažesnis – HCV, o mažiausias – nealkoholinės kepenų ligos atveju. TE diagnostinis tikslumas taip pat didėja, progresuojant fibrozei, tačiau vienas iš tyrimų nustatė priešingą tendenciją nei stebima naudojant 2D SWE: TE AUC didesnis HCV nei HBV atveju. Taip pat buvo pastebėta, kad diagnostinis tikslumas priklauso nuo žemyno, kuriame atlikta TE, ir Azijoje rezultatai geresni nei Europoje. Apibendrinant visų tyrimų pateikiamas išvadas, galima teigti, kad 2D SWE yra nežymiai pranašesnė už TE kepenų fibrozės diagnostikai arba tarp tyrimo metodų reikšmingo skirtumo nėra.
Tyrimai, lyginę visų trijų skersinės bangos elastografinių metodų (TE, 2D SWE ir ARFI elastografijos) diagnostinį tikslumą, statistiškai reikšmingo skirtumo nepastebėjo, tačiau atkreipė dėmesį į tai, kad AST padidėjimas gali sumažinti diagnostinę tyrimų vertę.
Įprastai kompiuterinė tomografija nėra naudojama kepenų fibrozės diagnostikai ir šiuo metu negali konkuruoti su kitais neinvaziniais vaizdiniais metodais kepenų fibrozės diagnostikoje. Vis dėlto kompiuterinė tomografija yra lengvai prieinama, todėl skirtingos tyrimo moduliacijos ir išvestinės formulės yra pritaikomos fibrozės vertinimui.
13. IŠVADOS
Skersinės bangos elastografinių metodų tikslumas reikšmingai nesiskiria, atliekant kepenų fibrozės diagnostiką, tačiau TE ir 2D SWE yra daug plačiau naudojami ir jų diagnostinę vertę nagrinėjančių tyrimų ir metaanalizių yra ženkliai daugiau nei ARFI elastografiją.
MR elastografija yra diagnostiškai tiksliausias tyrimas kepenų fibrozės diagnostikai ir ultragarsiniai skersinės bangos elastografiniai metodai nusileidžia jam savo tikslumu. Tačiau šie metodai yra pranašesni kepenų fibrozės diagnostikoje, lyginant su KT.
Šiuo metu remiantis naujausiais straipsniais nėra įrodyta etiologinės kepenų fibrozės svarbos diagnostinio radiologinio tyrimo pasirinkimui.
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Mekšriūnaitė S, Gurevičius R. Mirtingumo nuo kepenų cirozės ir kepenų vėžio Lietuvoje alternatyvi prognozė taikant skirtingus alkoholio vartojimo scenarijus. Visuomenės sveikata 2016 Nr. 1(72):20-28.
2. Xu J, Murphy SL, Kochanek KD, Bastian B, Arias E. Deaths: Final Data for 2016. Natl Vital Stat Rep 2018 Jul;67(5):1-76.
3. Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine 2012 Mar 9;30(12):2212-2219.
4. Michel ML. Vaccination against hepatitis B: success and challenges. Med Sci (Paris) 2016 8-9;32(8-9):739-745.
5. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009 Sep;50(3):661-662. 6. Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, Wang SA, Finelli L, Wasley A, et al. Recommendations for
identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm Rep 2008 Sep 19;57(RR-8):1-20.
7. Rosenthal E, Cacoub P. Extrahepatic manifestations in chronic hepatitis C virus carriers. Lupus 2015 Apr;24(4-5):469-482.
8. Polo ML, Laufer N. Extrahepatic manifestations of HCV: the role of direct acting antivirals. Expert Rev Anti Infect Ther 2017 Aug;15(8):737-746.
9. Grignoli R, Goossens N, Negro F. Extrahepatic manifestations of HCV. Minerva Gastroenterol Dietol 2015 Mar;61(1):31-38.
10. Gianni E, Forte P, Galli V, Razzolini G, Bardazzi G, Annese V. Prospective Evaluation of Liver Stiffness Using Transient Elastography in Alcoholic Patients Following Abstinence. Alcohol Alcohol 2017 Jan;52(1):42-47.
11. Childers RE, Ahn J. Diagnosis of Alcoholic Liver Disease: Key Foundations and New Developments. Clin Liver Dis 2016 Aug;20(3):457-471.
12. Bellentani S, Saccoccio G, Costa G, Tiribelli C, Manenti F, Sodde M, et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos Study Group. Gut 1997 Dec;41(6):845-850.
13. Singal AK, Kodali S, Vucovich LA, Darley-Usmar V, Schiano TD. Diagnosis and Treatment of Alcoholic Hepatitis: A Systematic Review. Alcohol Clin Exp Res 2016 Jul;40(7):1390-1402.
14. Younossi ZM, Stepanova M, Afendy M, Fang Y, Younossi Y, Mir H, et al. Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008. Clin Gastroenterol Hepatol 2011 Jun;9(6):524-530.e1; quiz e60.
15. Lim HW, Bernstein DE. Risk Factors for the Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease/Nonalcoholic Steatohepatitis, Including Genetics. Clin Liver Dis 2018 Feb;22(1):39-57. 16. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The diagnosis and
management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology 2012 Jun;142(7):1592-1609.
17. Lurie Y, Webb M, Cytter-Kuint R, Shteingart S, Lederkremer GZ. Non-invasive diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis. World J Gastroenterol 2015 Nov 7;21(41):11567-11583.
18. Elpek G. Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of liver fibrosis: An update. World Journal of Gastroenterology. 2014;20(23):7260.
19. Higashi T, Friedman SL, Hoshida Y. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis. Adv Drug Deliv Rev 2017 Nov 1;121:27-42.
20. Ahmad W, Ijaz B, Gull S, Asad S, Khaliq S, Jahan S, et al. A brief review on molecular, genetic and imaging techniques for HCV fibrosis evaluation. Virol J 2011 Feb 8;8:53-422X-8-53.
21. Gressner OA, Gao C. Monitoring fibrogenic progression in the liver. Clin Chim Acta 2014 Jun 10;433:111-122.
22. Nyblom H, Bjornsson E, Simren M, Aldenborg F, Almer S, Olsson R. The AST/ALT ratio as an indicator of cirrhosis in patients with PBC. Liver Int 2006 Sep;26(7):840-845.
23. LA A. Non invasive diagnosis of fibrosis in NAFLD, how reliable is it? EASL postgraduate course metabolic liver disease. Vienna, Austria: The International Liver Congress; 2015. pp. 24–25. 24. Guidelines for the screening care and treatment of persons with hepatitis c infection. Geneva: World
Health Organization; 2014.
25. Kobayashi N, Kumada T, Toyoda H, Tada T, Ito T, Kage M, et al. Ability of Cytokeratin-18 Fragments and FIB-4 Index to Diagnose Overall and Mild Fibrosis Nonalcoholic Steatohepatitis in Japanese Nonalcoholic Fatty Liver Disease Patients. Dig Dis 2017;35(6):521-530.
26. Yin Z, Zou J, Li Q, Chen L. Diagnostic value of FIB-4 for liver fibrosis in patients with hepatitis B: a meta-analysis of diagnostic test. Oncotarget 2017 Apr 4;8(14):22944-22953.
27. Xiao G, Yang J, Yan L. Comparison of diagnostic accuracy of aspartate aminotransferase to platelet ratio index and fibrosis-4 index for detecting liver fibrosis in adult patients with chronic hepatitis B virus infection: a systemic review and meta-analysis. Hepatology 2015 Jan;61(1):292-302.
28. Takahashi Y, Kurosaki M, Tamaki N, Yasui Y, Hosokawa T, Tsuchiya K, et al. Non-alcoholic fatty liver disease fibrosis score and FIB-4 scoring system could identify patients at risk of systemic complications. Hepatol Res 2015 Jun;45(6):667-675.
29. Houot M, Ngo Y, Munteanu M, Marque S, Poynard T. Systematic review with meta-analysis: direct comparisons of biomarkers for the diagnosis of fibrosis in chronic hepatitis C and B. Aliment Pharmacol Ther 2016 Jan;43(1):16-29.
30. Salkic NN, Jovanovic P, Hauser G, Brcic M. FibroTest/Fibrosure for significant liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2014 Jun;109(6):796-809. 31. Guzelbulut F, Cetinkaya ZA, Sezikli M, Yasar B, Ozkara S, Ovunc AO. AST-platelet ratio index,
Forns index and FIB-4 in the prediction of significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Turk J Gastroenterol 2011 Jun;22(3):279-285.
32. El Serafy MA, Kassem AM, Omar H, Mahfouz MS, El Said El Raziky M. APRI test and hyaluronic acid as non-invasive diagnostic tools for post HCV liver fibrosis: Systematic review and meta-analysis. Arab J Gastroenterol 2017 Jun;18(2):51-57.
33. Albeiroti S, Soroosh A, de la Motte CA. Hyaluronan's Role in Fibrosis: A Pathogenic Factor or a Passive Player? Biomed Res Int 2015;2015:790203.
34. Gudowska M, Cylwik B, Chrostek L. The role of serum hyaluronic acid determination in the diagnosis of liver fibrosis. Acta Biochim Pol 2017;64(3):451-457.
35. Leroy V, Halfon P, Bacq Y, Boursier J, Rousselet MC, Bourliere M, et al. Diagnostic accuracy, reproducibility and robustness of fibrosis blood tests in chronic hepatitis C: a meta-analysis with individual data. Clin Biochem 2008 Nov;41(16-17):1368-1376.
36. Petitclerc L, Sebastiani G, Gilbert G, Cloutier G, Tang A. Liver fibrosis: Review of current imaging and MRI quantification techniques. J Magn Reson Imaging 2017 May;45(5):1276-1295.
37. Brancatelli G, Federle MP, Ambrosini R, Lagalla R, Carriero A, Midiri M, et al. Cirrhosis: CT and MR imaging evaluation. Eur J Radiol 2007 Jan;61(1):57-69.
38. Lubner MG, Malecki K, Kloke J, Ganeshan B, Pickhardt PJ. Texture analysis of the liver at MDCT for assessing hepatic fibrosis. Abdom Radiol (NY) 2017 Aug;42(8):2069-2078.
39. Pickhardt PJ, Malecki K, Hunt OF, Beaumont C, Kloke J, Ziemlewicz TJ, et al. Hepatosplenic volumetric assessment at MDCT for staging liver fibrosis. Eur Radiol 2017 Jul;27(7):3060-3068. 40. Fujita N, Nishie A, Asayama Y, Ishigami K, Ushijima Y, Takayama Y, et al. Fibrosis in
nonalcoholic fatty liver disease: Noninvasive assessment using computed tomography volumetry. World J Gastroenterol 2016 Oct 28;22(40):8949-8955.
41. Wang QB, Zhu H, Liu HL, Zhang B. Performance of magnetic resonance elastography and diffusion-weighted imaging for the staging of hepatic fibrosis: A meta-analysis. Hepatology 2012
42. Guo Y, Parthasarathy S, Goyal P, McCarthy RJ, Larson AC, Miller FH. Magnetic resonance elastography and acoustic radiation force impulse for staging hepatic fibrosis: a meta-analysis. Abdom Imaging 2015 Apr;40(4):818-834.
43. Tang A, Cloutier G, Szeverenyi NM, Sirlin CB. Ultrasound Elastography and MR Elastography for Assessing Liver Fibrosis: Part 1, Principles and Techniques. AJR Am J Roentgenol 2015 Jul;205(1):22-32.
44. Singh S, Venkatesh SK, Wang Z, Miller FH, Motosugi U, Low RN, et al. Diagnostic performance of magnetic resonance elastography in staging liver fibrosis: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Clin Gastroenterol Hepatol 2015 Mar;13(3):440-451.e6.
45. Batheja M, Vargas H, Silva AM, Walker F, Chang YH, De Petris G, et al. Magnetic resonance elastography (MRE) in assessing hepatic fibrosis: performance in a cohort of patients with histological data. Abdom Imaging 2015 Apr;40(4):760-765.
46. Asselah T, Bourgeois S, Pianko S, Zeuzem S, Sulkowski M, Foster GR, et al. Sofosbuvir/velpatasvir in patients with hepatitis C virus genotypes 1-6 and compensated cirrhosis or advanced fibrosis. Liver Int 2018 Mar;38(3):443-450.
47. Moreira ST, Silva GF, de Moraes CF, Grotto RM, de Moura Campos Pardini MI, Bicalho Mda G, et al. Influence of cytokine and cytokine receptor gene polymorphisms on the degree of liver damage in patients with chronic hepatitis C. Meta Gene 2016 Apr 21;9:90-96.
48. Santiago-Rolon A, Purcell D, Rosado K, Toro DH. A Comparison of Brunt's Criteria, the Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Activity Score (NAS), and a Proposed NAS Scoring that Includes Fibrosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Staging. P R Health Sci J 2015 Dec;34(4):189-194. 49. Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty
liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med 2011 Dec;43(8):617-649.
50. Colli A, Fraquelli M, Andreoletti M, Marino B, Zuccoli E, Conte D. Severe liver fibrosis or cirrhosis: accuracy of US for detection--analysis of 300 cases. Radiology 2003 Apr;227(1):89-94. 51. Gennisson JL, Deffieux T, Fink M, Tanter M. Ultrasound elastography: principles and techniques.
Diagn Interv Imaging 2013 May;94(5):487-495.
52. Tatsumi C, Kudo M, Ueshima K, Kitai S, Ishikawa E, Yada N, et al. Non-invasive evaluation of hepatic fibrosis for type C chronic hepatitis. Intervirology 2010;53(1):76-81.
53. Kobayashi K, Nakao H, Nishiyama T, Lin Y, Kikuchi S, Kobayashi Y, et al. Diagnostic accuracy of real-time tissue elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis. Eur Radiol 2015 Jan;25(1):230-238.
54. Nightingale K. Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) Imaging: a Review. Curr Med Imaging Rev 2011 Nov 1;7(4):328-339.
55. Abe T, Kuroda H, Fujiwara Y, Yoshida Y, Miyasaka A, Kamiyama N, et al. Accuracy of 2D shear wave elastography in the diagnosis of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. J Clin Ultrasound 2018 Jun;46(5):319-327.
56. Deffieux T, Gennisson JL, Bousquet L, Corouge M, Cosconea S, Amroun D, et al. Investigating liver stiffness and viscosity for fibrosis, steatosis and activity staging using shear wave elastography. J Hepatol 2015 Feb;62(2):317-324.
57. Fernandez M, Trepo E, Degre D, Gustot T, Verset L, Demetter P, et al. Transient elastography using Fibroscan is the most reliable noninvasive method for the diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis in alcoholic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2015 Sep;27(9):1074-1079. 58. Gerber L, Kasper D, Fitting D, Knop V, Vermehren A, Sprinzl K, et al. Assessment of liver fibrosis
with 2-D shear wave elastography in comparison to transient elastography and acoustic radiation force impulse imaging in patients with chronic liver disease. Ultrasound Med Biol 2015 Sep;41(9):2350-2359.
59. Guibal A, Renosi G, Rode A, Scoazec JY, Guillaud O, Chardon L, et al. Shear wave elastography: An accurate technique to stage liver fibrosis in chronic liver diseases. Diagn Interv Imaging 2016 Jan;97(1):91-99.
60. Guo SL, Su LN, Zhai YN, Chirume WM, Lei JQ, Zhang H, et al. The clinical value of hepatic extracellular volume fraction using routine multiphasic contrast-enhanced liver CT for staging liver fibrosis. Clin Radiol 2017 Mar;72(3):242-246.
61. Herrmann E, de Ledinghen V, Cassinotto C, Chu WC, Leung VY, Ferraioli G, et al. Assessment of biopsy-proven liver fibrosis by two-dimensional shear wave elastography: An individual patient data-based meta-analysis. Hepatology 2018 Jan;67(1):260-272.
62. Imajo K, Kessoku T, Honda Y, Tomeno W, Ogawa Y, Mawatari H, et al. Magnetic Resonance Imaging More Accurately Classifies Steatosis and Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease Than Transient Elastography. Gastroenterology 2016 Mar;150(3):626-637.e7. 63. Lee MS, Bae JM, Joo SK, Woo H, Lee DH, Jung YJ, et al. Prospective comparison among transient
elastography, supersonic shear imaging, and ARFI imaging for predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. PLoS One 2017 Nov 27;12(11):e0188321.
64. Li C, Zhang C, Li J, Huo H, Song D. Diagnostic Accuracy of Real-Time Shear Wave Elastography for Staging of Liver Fibrosis: A Meta-Analysis. Med Sci Monit 2016 Apr 22;22:1349-1359. 65. Li Y, Huang YS, Wang ZZ, Yang ZR, Sun F, Zhan SY, et al. Systematic review with meta-analysis:
the diagnostic accuracy of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther 2016 Feb;43(4):458-469.
Steatosis in Patients With Biopsy-Proven Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2017 Feb;152(3):598-607.e2.
67. Paul SB, Das P, Mahanta M, Sreenivas V, Kedia S, Kalra N, et al. Assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis: comparison of shear wave elastography and transient elastography. Abdom Radiol (NY) 2017 Dec;42(12):2864-2873.
68. Pavlov CS, Casazza G, Nikolova D, Tsochatzis E, Gluud C. Systematic review with meta-analysis: diagnostic accuracy of transient elastography for staging of fibrosis in people with alcoholic liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2016 Mar;43(5):575-585.
69. Seo YS, Kim MY, Kim SU, Hyun BS, Jang JY, Lee JW, et al. Accuracy of transient elastography in assessing liver fibrosis in chronic viral hepatitis: A multicentre, retrospective study. Liver Int 2015 Oct;35(10):2246-2255.
70. Xu X, Su Y, Song R, Sheng Y, Ai W, Wu X, et al. Performance of transient elastography assessing fibrosis of single hepatitis B virus infection: a systematic review and meta-analysis of a diagnostic test. Hepatol Int 2015 Oct;9(4):558-566.
71. Yoon JH, Lee JM, Joo I, Lee ES, Sohn JY, Jang SK, et al. Hepatic fibrosis: prospective comparison of MR elastography and US shear-wave elastography for evaluation. Radiology 2014 Dec;273(3):772-782.
72. Yoon JH, Lee JM, Klotz E, Jeon JH, Lee KB, Han JK, et al. Estimation of hepatic extracellular volume fraction using multiphasic liver computed tomography for hepatic fibrosis grading. Invest Radiol 2015 Apr;50(4):290-296.
73. Zeng J, Liu GJ, Huang ZP, Zheng J, Wu T, Zheng RQ, et al. Diagnostic accuracy of two-dimensional shear wave elastography for the non-invasive staging of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B: a cohort study with internal validation. Eur Radiol 2014 Oct;24(10):2572-2581.
74. Zeng J, Zheng J, Huang Z, Chen S, Liu J, Wu T, et al. Comparison of 2-D Shear Wave Elastography and Transient Elastography for Assessing Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis B. Ultrasound Med Biol 2017 Aug;43(8):1563-1570.
75. Zhang D, Chen M, Wang R, Liu Y, Zhang D, Liu L, et al. Comparison of acoustic radiation force impulse imaging and transient elastography for non-invasive assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. Ultrasound Med Biol 2015 Jan;41(1):7-14.
