PERIODONTO IR ALZHEIMERIO LIGŲ TARPUSAVIO RYŠYS. MOKSLINĖS LITERATŪROS SISTEMINĖ APŽVALGA

Karolis Skučas

V kursas, 2 grupė

PERIODONTO IR ALZHEIMERIO LIGŲ TARPUSAVIO

RYŠYS. MOKSLINĖS LITERATŪROS SISTEMINĖ

APŽVALGA

Darbo vadovas: Prof. dr. Nomeda Basevičienė

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

ODONTOLOGIJOS FAKULTETAS DANTŲ IR BURNOS LIGŲ KLINIKA

PERIODONTO IR ALZHEIMERIO LIGŲ TARPUSAVIO RYŠYS. MOKSLINĖS LITERATŪROS SISTEMINĖ APŽVALGA

Baigiamasis magistrinis darbas

Darbą atliko

magistrantas ... Darbo vadovas ... (parašas) (parašas)

Karolis Skučas, V kursas, 2 grupė Prof. dr. Nomeda Basevičienė (vardas pavardė, kursas, grupė) (mokslinis laipsnis, vardas pavardė) 2020m. balandžio 30d. 2020m. balandžio 30d.

(mėnuo, diena) (mėnuo, diena)

DARBAS ATLIKTAS DANTŲ IR BURNOS LIGŲ KLINIKOJE PATVIRTINIMAS APIE ATLIKTO DARBO SAVARANKIŠKUMĄ

Patvirtinu, kad įteikiamas magistro baigiamasis darbas „Periodonto ir Alzheimerio ligų tarpusavio ryšys. Mokslinės literatūros sisteminė apžvalga“.

1. Yra atliktas mano paties.

2. Nebuvo naudotas kitame universitete Lietuvoje ir užsienyje.

3. Nenaudojau šaltinių, kurie nėra nurodyti darbe, ir pateikiu visą naudotos literatūros sąrašą.

Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.

Karolis Skučas

(data) (autoriaus vardas, pavardė) (parašas)

PATVIRTINIMAS APIE ATSAKOMYBĘ UŽ LIETUVIŲ KALBOS TAISYKLINGUMĄ ATLIKTAME DARBE

Patvirtinu lietuviu kalbos taisyklingumą atliktame darbe.

Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.

Karolis Skučas

(data) (autoriaus vardas, pavardė) (parašas)

MAGISTRO BAIGIAMOJO DARBO VADOVO IŠVADA DĖL DARBO GYNIMO

Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.

Prof. dr. Nomeda Basevičienė

MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS APROBUOTAS KLINIKOJE

Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.

Prof. dr. V. Mačiulskienė

(aprobacijos data ) (klinikos vadovo (-ės) (parašas) vardas, pavardė)

Baigiamojo darbo recenzentas

Elektroniniu laišku patvirtinu, o darbas bus pasirašytas pasibaigus karantino ir ekstremaliosios situacijos dėl COVID-19 pandemijos Lietuvos Respublikoje laikotarpiui.

Doc. dr. R. Šadzevičienė

(vardas, pavardė) (parašas)

Baigiamųjų darbų gynimo komisijos įvertinimas:

MOKSLINĖS LITERATŪROS SISTEMINĖS APŽVALGOS TIPO

BAIGIAMOJO MAGISTRINIO DARBO VERTINIMO LENTELĖ

Įvertinimas: ... Recenzentas: ... (moksl. laipsnis, vardas pavardė) (parašas)

Recenzavimo data: ... Eil.

Nr. BMD dalys BMD vertinimo aspektai

BMD reikalavimų atitikimas ir įvertinimas Taip Iš dalies Ne 1

Santrauka (0,5 balo)

Ar santrauka informatyvi ir atitinka darbo turinį bei reikalavimus?

0,2 0,1 0

2 Ar santrauka anglų kalba atitinka darbo turinį bei reikalavimus?

0,2 0,1 0

3 Ar raktiniai žodžiai atitinka darbo esmę? 0,1 0 0

4

Įvadas, tikslas uždaviniai

(1 balas)

Ar darbo įvade pagrįstas temos naujumas, aktualumas ir reikšmingumas?

0,4 0,2 0

5 Ar tinkamai ir aiškiai suformuluota problema, tikslas ir uždaviniai?

0,4 0,2 0

6 Ar tikslas ir uždaviniai tarpusavyje susiję? 0,2 0,1 0

7 Straipsnių atrankos kriterijai ir paieškos metodai bei strategija (3,4 balai)

Ar yra sisteminės apžvalgos protokolas? 0,6 0,3 0 8 Ar buvo nustatyti straipsnių tinkamumo kriterijai

parinktam protokolui (pvz.: metai, kalba, publikavimo būklė ir pan.)

0,4 0,2 0

9 Ar yra aprašyti visi informacijos šaltiniai (duomenų bazės ir paieškos metai, kontaktai su straipsnių autoriais) ir paskutinės paieškos data?

0,2 0,1 0

10 Ar yra apibūdinta elektroninė duomenų paieškos strategija taip, kad ją galima būtų pakartoti (paieškos metai; paskutinės paieškos data; raktažodžiai ir jų deriniai; surastų ir atrinktų straipsnių skaičius pagal raktažodžių derinius?

0,4 0,1 0

11 Ar yra aprašytas straipsnių atrinkimo procesas (skriningas, tinkamumo sisteminei apžvalgai ar jei taikoma, meta-analizei)?

12 Ar yra aprašytas duomenų atrinkimo iš straipsnių procesas (tyrimų tipai, dalyviai, intervencijos, analizuojami veiksniai, rodikliai)?

0,4 0,2 0

13 Ar išvardinti ir aprašyti visi kintamieji, kurių duomenys buvo ieškomi ir kokios prielaidos ar supaprastinimai buvo daromi?

0,4 0,2 0

14 Ar aprašyti metodai, kuriais buvo vertinta atskirų tyrimų sisteminių klaidų rizika ir kaip ši

informacija buvo panaudota apibendrinant duomenis?

0,2 0,1 0

15 Ar buvo nustatyti pagrindiniai matavimo rodikliai (santykinė rizika, vidurkių skirtumai)?

0,4 0,2 0 16 Duomenų sisteminim as bei analizė (2,2 balo)

Ar pateiktas patikrintų straipsnių skaičius: įtrauktų įvertinus tinkamumą, ir atmestų, pateikus priežastis kiekvienoje atmetimo stadijoje?

0,6 0,3 0

17 Ar pateiktos įtrauktuose straipsniuose aprašytų tyrimų charakteristikos pagal kurias buvo paimti duomenys (pvz.: tyrimo imtis, stebėjimo

laikotarpis, tiriamųjų tipas)?

0,6 0,3 0

18 Ar pateikti atskirų tyrimų naudingų ir žalingų rezultatų vertinimai: a) apibendrinti duomenys kiekvienai grupei; b) nustatyti įverčiai ir pasikliautinumo intervalai?

0,4 0,2 0

19 Ar pateikti susisteminti publikacijų duomenys lentelėse pagal atskirus uždavinius?

0,6 0,3 0

20

Rezultatų aptarimas

(1,4 balo)

Ar apibendrinti pagrindiniai rezultatai ir nurodyta jų reikšmė?

0,4 0,2 0

21 Ar aptarti atliktos sisteminės apžvalgos trūkumai?

0,6 0,3 0

22 Ar autorius pateikia rezultatų interpretaciją? 0,4 0,2 0

23

Išvados (0,5 balo)

Ar išvados atspindi baigiamojo darbo temą, iškeltus tikslus ir uždavinius?

0,2 0,1 0

24 Ar išvados pagrįstos analizuojama medžiaga? 0,2 0,1 0

25 Ar išvados yra aiškios ir lakoniškos? 0,1 0,1 0

26

Literatūros sąrašas (1 balas)

Ar bibliografinis literatūros sąrašas sudarytas pagal reikalavimus?

0,4 0,2 0

27 Ar literatūros sąrašo nuorodos į tekstą yra teisingos; ar teisingai ir tiksliai cituojami literatūros šaltiniai?

0,2 0,1 0

28 Ar literatūros sąrašo mokslinis lygmuo tinkamas moksliniam darbui?

0,2 0,1 0

29 Ar cituojami šaltiniai, ne senesni nei 10 metų, sudaro ne mažiau nei 70% šaltinių, o ne senesni kaip 5 metų – ne mažiau kaip 40%?

0,2 0,1 0

30 Priedai Ar pateikti priedai padeda suprasti nagrinėjamą temą? +0,2 +0,1 0 31 Praktinės rekomenda cijos

Ar yra pasiūlytos praktinės rekomendacijos ir ar jos susiję su gautais rezultatais?

+0,4 +0,2 0

32 Ar naudoti ir aprašyti papildomi duomenų analizės metodai ir rezultatai (jautrumo analizė, meta-regresija)?

+1 +0,5 0

33 Ar naudota meta-analizė; ar nurodyti pasirinkti statistiniai metodai; ar pateikti kiekvienos meta-analizės rezultatai?

+2 +1 0

Bendri reikalavimai, kurių nesilaikymas mažina balų skaičių 34

Bendri reikalavim

ai

Ar pakankama darbo apimtis (be priedų) 15-20psl. (-2 balai)

<15ps l. (-5 balai)

35 Ar darbo apimtis dirbtinai padidinta? -2

balai

-1 balas 36 Ar darbo struktūra atitinka baigiamojo darbo

rengimo reikalavimus?

-1 balas -2 balai 37 Ar darbas parašytas taisyklinga kalba,

moksliškai, logiškai, lakoniškai?

-0,5 balo -1 balas 38 Ar yra gramatinų, stiliaus, kompiuterinio

raštingumo klaidų?

-2 balai

-1 balas 39 Ar tekstui būdingas nuoseklumas, vientisumas,

struktūrinių dalių apimties subalansuotumas?

-0,2 balo -0,5 balo

40 Plagiato kiekis darbe >20%

(never t.) 41 Ar turinys (skyrių, poskyrių pavadinimai ir

puslapių numeracija) atitinka darbo struktūrą ir yra tikslus?

-0,2 balo -0,5 balo 42 Ar darbo dalių pavadinimai atitinka tekstą; ar yra

logiškai ir taisyklingai išskirti skyrių ir poskyrių pavadinimai?

-0,2 balo -0,5 balo 43 Ar yra (jei reikalingi) svarbiausių terminų ir

santrumpų paaiškinimai?

-0,2 balo -0,5 balo 44 Ar darbas apipavidalintas kokybiškai

(spausdinimo, vaizdinės medžiagos, įrišimo kokybė)?

-0,2 balo -0,5 balo *Viso (maksimumas 10 balų):

Recenzento pastabos:

TURINYS

SANTRAUKA ... 10

SUMMARY ... 11

PAGRINDINĖS SANTRUMPOS ... 12

ĮVADAS ... 13

1. STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI STRATEGIJA ... 15

1.1 Protokolas ... 15

1.2 Tinkamumo kriterijai ... 15

1.3 Informacijos šaltiniai ... 16

1.4 Paieška ... 16

1.5 Studijų atranka ... 16

1.6 Duomenų kaupimo procesas ... 17

1.7 Individualių tyrimų paklaidos rizika ... 17

2. DUOMENŲ SISTEMINIMAS IR ANALIZĖ ... 19

2.1 Straipsnių pasirinkimas ... 19

2.2 Studijų charakteristika ... 21

2.3 Studijų duomenys ... 22

3. REZULTATŲ APTARIMAS ... 28

3.1 Pagrindiniai rezultatai ... 28

3.2 Sisteminės apžvalgos trūkumai ... 29

3.3 Interesų konfliktas ... 30 IŠVADOS ... 31 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 32 LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 33 PRIEDAI ... 36

PERIODONTO IR ALZHEIMERIO LIGŲ TARPUSAVIO RYŠYS. MOKSLINĖS LITERATŪROS SISTEMINĖ APŽVALGA

SANTRAUKA

Problemos aktualumas: per pastarąjį dešimtmetį atliktų stebimųjų tyrimų rezultatai leido daryti prielaidą, jog yra ryšys tarp periodonto ir Alzheimerio ligų. Šių ligų simptomai yra skirtingi, tačiau jų patogenezė turi daug panašumų. Abejos ligos yra lėtinės, uždegiminės ir degeneracinės, kurios sukeliamos dėka genetinių, aplinkos ir elgesio rizikos veiksnių sąveikos. Periodontitas ir periapikaliniai pažeidimai sukelia žemo laipsnio uždegimą, kuris gali plisti į smegenis, o tam tikrų bakterijų išskiriami endotoksinai, gali prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą. Lėtinis uždegimas yra būdingas ir Alzheimeriu sergančių asmenų smegenims bei nustatyta, kad su juo susiję baltymai yra įtraukti ir į ß- amiloido ir neurofibrilinių rezginių susidarymą.

Tyrimo tikslas: atlikus sisteminę literatūros apžvalgą, susisteminti ir išanalizuoti gautus duomenis siekiant nustatyti ryšį tarp periodonto ir Alzheimerio ligų.

Medžiaga ir metodai: mokslinių publikacijų paieška atlikta dviejuose duomenų bazėse: PubMed ir Cochrane Library. Sisteminei apžvalgai sukurtas protokolas, parinkti straipsnių tinkamumo ir atmetimo kriterijai. Straipsnių publikavimo data išplėsta iki dešimties metų laikotarpio, paskutinį kartą mokslinių publikacijų ieškota 2020 m. kovo mėn. 12d. Visų atrinktų straipsnių kokybė įvertinta naudojant ,,The Cochrane Collaborations‘s“ įrankį. Publikacijų duomenys susisteminti ir aprašyti. Rezultatai: atlikus straipsnių analizę atrinktos septynios publikacijos, kurios atitiko visus kriterijus. Penkiose iš jų gauti rezultatai rodo, jog periodonto ligos turi įtakos Alzheimerio ligos atsiradimui ir vystymuisi. Viename straipsnyje tiesioginis periodonto ligų ryšys su Alzheimerio liga nenustatytas ir viename straipsnyje nustatyta atvirkštinė periodonto ir Alzheimerio ligos vystymosi priklausomybė.

Išvados: atrinktuose straipsniuose periodonto ir Alzheimerio ligų ryšys tirtas analizuojant skirtingus parametrus. Rezultatai rodo, jog periodonto ligos yra teigiamai susijusios su Alzheimerio atsiradimu ir vystymusi, tačiau visiškam hipotezės patvirtinimui ir rezultatų suvienodinimui reikalingi tolimesni tyrimai.

THE INTERRELATIONSHIP BETWEEN PERIODONTAL AND ALZHEIMER DISEASES: A SYSTEMIC REVIEW

SUMMARY

Relevance of the problem: the results of observational studies conducted over the last decade have suggested that there is an association between periodontal and Alzheimer's disease. The symptoms of these diseases are different, but their pathogenesis has many similarities. Both diseases are chronic, inflammatory, and degenerative, caused by the interaction of genetic, environmental, and behavioral risk factors. Periodontitis and periapical lesions cause a low degree of inflammation that can spread to the brain, and endotoxins secreted by certain bacteria can penetrate the blood-brain barrier. Chronic inflammation is also common in the brains of people with Alzheimer's disease and has been shown to be involved in the formation of ß-amyloid and neurofibrillary tangles.

Aim of the work: to conduct a systematic review of the scientific literature to systematize and analyze the obtained data to determine the association between periodontal and Alzheimer's disease. Material and the methods: systematic literature review was conducted using PubMed and Cochrane Library electronic databases. Created a protocol for this review, selection and rejection criteria for articles. The publication date of the articles has been extended to a period of ten years. The last time scientific publications were searched in 2020 March 12. The quality of all selected articles was assessed using The Cochrane Collaboration's tool. The data of the publications are systematized and described.

Results: after the analysis of the articles, seven publications were selected that met all the criteria. The results obtained in five of them show that periodontal diseases influence the onset and development of Alzheimer’s disease. One article did not establish a direct link between periodontal disease and Alzheimer's disease, and one article found an inverse relationship between the development of periodontal and Alzheimer's disease.

Conclusions: in selected articles, the relationship between periodontal and Alzheimer's disease was investigated by analyzing different parameters. The results suggest that periodontal diseases are positively associated with the onset and development of Alzheimer’s, but further studies are needed to fully confirm the hypothesis and unify the results.

12 PAGRINDINĖS SANTRUMPOS

AD – Alzheimerio liga

MCI – lengvas pažinimo sutrikimas SCD – subjektyvus pažinimo sutrikimas CP – lėtinis periodontitas

BOP - kraujavimas po zondavimo CAL - klinikinis dantenų prisitvirtinimas PPD - periodontalinės kišenės gylis GCF – dantenų vagelės skystis APP – amiloido pirmtako baltymas NEP – neprilizinas

13 ĮVADAS

Per pastarąjį dešimtmetį atliktų stebimųjų tyrimų rezultatai leido daryti prielaidą, jog yra ryšys tarp periodonto ir Alzheimerio ligų. [1] Buvo iškelta hipotezė, kad periodonto ligos turi įtakos Alzheimerio išsivystymui ar progresavimui. [2]

Periodontitas yra lėtinė daugiabakterinė burnos uždegiminė liga, dėl kurios vyksta atraminių danties elementų nykimas. Pagrindiniai šio proceso klinikiniai požymiai: fiksuotų dantenų netekimas, alveolinio kaulo nykimas, periodontalinių kišenių ir dantenų kraujavimo atsiradimas. [3] Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis nuo 5% iki 20% vyresnio amžiaus žmonių (amžius ≥65 metai) susiduria su sunkiomis periodonto ligų formomis, kurios dažniausiai baigiasi dantų netekimu. [4,5] Taip pat nustatyta, jog periodontitas sukelia ir žemo laipsnio sisteminį uždegimą dėl priešuždegiminių citokinų išsiskyrimo bei patogeninių bakterijų invazijos. Remiantis tokiomis išvadomis buvo pastebėta, jog periodontitas gali sukelti ar paspartinti kitas lėtines sistemines ligas. [6,7]

Alzheimerio liga (AD) yra labiausiai paplitusi demencijos rūšis, kuri sudaro 60–80% visų jos atvejų. [8] Ligos paplitimas labai padidėja su amžiumi, todėl dabar pasiekė beveik 50% 85 metų asmenų bei tampa pagrindine sveikatos problema, ypač išsivysčiusiose šalyse. [1] Pagrindinis ligos požymis yra progresuojantis pažinimo bei sprendimų priėmimo sutrikimas, elgesio ir kalbos pakitimai. Patologiniai požymiai yra neuronų praradimas ir senatvinių plokštelių, kuriose yra ß-amiloido (Aß) ir hiperfosforilinto Tau baltymo neurofibrilinių rezginių, buvimas. [9] Yra išskiriamas ankstyvojo laikotarpio Alzheimeris, kuris pasireiškia pacientams iki 65 metų amžiaus bei vėlyvojo laikotarpio, kuomet pacientai vyresni nei 65 metų. Abiejų ligos tipų etiologija nėra iki galo ištirta, tačiau dažniausiai sietina su genetiniais faktoriais, o vėlyvojo laikotarpio Alzheimerio ir su gretutiniais veiksniais, iš kurių dažniausiai įvardijamas – lėtinis uždegimas. [10,18]

Randama vis daugiau įrodymų apie asociaciją tarp periodontito ir vėlyvojo laikotarpio Alzheimerio. [9] Nors periodontito ir Alzheimerio simptomai yra skirtingi, jų patogenezė turi daug panašumų. Abejos ligos yra lėtinės, uždegiminės ir degeneracinės, kurios sukeliamos dėka genetinių, aplinkos ir elgesio rizikos veiksnių sąveikos. [11] Periodontitas ir periapikaliniai pažeidimai sukelia žemo laipsnio uždegimą, kuris gali plisti į smegenis, o tam tikrų bakterijų (pvz.: T. denticola, P. gingivalis, S. mutans ir kt.) išskiriami endotoksinai, gali prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą.

14 [2,12] Lėtinis uždegimas yra būdingas ir Alzheimeriu sergančių asmenų smegenims bei nustatyta, kad su juo susiję baltymai yra įtraukti ir į ß-amiloido ir neurofibrilinių rezginių susidarymą. [10]

Taigi, periodonto ligų įtakos vaidmuo Alzheimerio atsiradimui yra nauja ir aktuali tema. Nemažai mokslininkų siekia išsiaiškinti, kokią įtaką daro periodonto ligos Alzheimerio atsiradimui ir kaip būtų galima sustabdyti šios ligos plitimą. Todėl šiame darbe yra aptariami klinikiniai tyrimai, siekiant išsiaiškinti periodonto ir Alzheimerio ligų tarpusavio ryšį.

Darbo tikslas: atlikus sisteminę literatūros apžvalgą, susisteminti ir išanalizuoti gautus duomenis bei padaryti išvadas, koks tarpusavio ryšys yra tarp periodonto ir Alzheimerio ligų.

Darbo uždaviniai:

1. Atrinkti ir išanalizuoti tyrimus, kuriuose pateikiami duomenys apie periodonto ir Alzheimerio ligų ryšį.

15 1. STRAIPSNIŲ ATRANKOS KRITERIJAI IR PAIEŠKOS METODAI BEI STRATEGIJA

1.1 Protokolas

Sisteminės literatūros apžvalgos protokolas parengtas remiantis PRISMA Statement (Prefered Reporting Item for Systematic Review and Meta-Analyses) reikalavimais. [13] Protokolas sisteminių apžvalgų registruose neregistruotas. Buvo iškeltas pagrindinis sisteminės apžvalgos klausimas PICO [14], kur: P (angl. Problem/participants) – Alzheimeriu sergantys žmonės; I (angl. Intervention) – periodonto ligos ir jų ištyrimas; C (angl. Comparators) – lyginamosios/kontrolinės grupės su kognityviai sveikais žmonėmis; O (angl. Outcomes) – Alzheimerio atsiradimas ir vystymasis. Gautas pritarimas iš LSMU Bioetikos komisijos atlikti šią sisteminę literatūros apžvalgą. Leidimas išduotas 2020-02-04, Nr. BEC-OF-109. (priedas Nr. 1)

1.2 Tinkamumo kriterijai

Į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktos tik anglų kalba pateiktos studijos, kuriose buvo tirtas periodonto ir Alzheimerio ligų tarpusavio ryšys. Dėl sisteminės apžvalgos tikslumo, straipsniai turėjo būti publikuoti ne seniau nei prieš 10 metų. Straipsnių tinkamumo vertinimui buvo išskirti įtraukimo ir atmetimo kriterijai, kurie yra pateikti žemiau.

Straipsnių įtraukimo kriterijai:

1. Į šią mokslinės literatūros sisteminę apžvalgą buvo įtraukti recenzuoti straipsniai, publikuoti elektroninėje erdvėje.

2. Įtrauktos mokslinės publikacijos parašytos tik anglų kalba.

3. Įtraukiami moksliniai straipsniai, kuriuose buvo tiriamas ryšys tarp periodonto ir Alzheimerio ligų.

4. Įtraukiami tyrimai atlikti su žmonėmis. Straipsnių atmetimo kriterijai:

1. Atmetami dublikatai.

2. Atmetamos mokslinės publikacijos, kurios buvo senesnės nei dešimties metų, t.y. publikuotos seniau nei 2010 metais.

16 3. Neįtraukiami moksliniai straipsniai, kurių pavadinime ir/ar santraukoje nebuvo bent vieno iš

pasirinktų raktinių žodžių arba jų derinių.

4. Atmetami moksliniai straipsniai, kurių nebuvo gauta viso teksto. 5. Neįtraukiami tyrimai su gyvūnais.

6. Atmesti tyrimai atlikti ne su sergančiais periodonto ir/ar Alzheimerio ligomis.

1.3 Informacijos šaltiniai

Paieška buvo atlikta elektroninėse PubMed ir Cochrane Library mokslinės literatūros duomenų bazėse. Paskutinį kartą paieška atlikta 2020-03-12.

1.4 Paieška

1.3 punkte paminėtose elektroninėse mokslinės literatūros duomenų bazėse buvo atlikta išplėstinė straipsnių paieška, naudojant raktažodžius: ,,periodontal diseases“, ,,Alzheimer disease“. Detali paieškos strategija atrodė taip: periodontal diseases AND Alzheimer disease. Naudoti raktažodžiai buvo patikrinti bei patvirtinti su MeSH Browser (Medical Subject Headings) žodynu. [15] Aktyvuoti kalbos (anglų) ir publikacijos datos (ne senesnės publikacijos nei 10 metų – nuo 2010-03-12 iki 2020-03-12) filtrai. Visų mokslinių straipsnių, kurie buvo rasti remiantis anksčiau paminėtu mokslinės literatūros paieškos varikliu, tinkamumas buvo vertinamas atsižvelgiant į pavadinimą bei po juo pateikiamą straipsnio santrauką. Paieška buvo atlikta remiantis PRISMA rekomendacijomis. Pilna paieškos strategija grafiškai iliustruojama PRISMA flow diagramoje (1 paveikslas), kuri pateikiama 2.1 poskyryje ,,Straipsnių pasirinkimas“.

1.5 Studijų atranka

Pirmojo atrankos etapo metu pirmiausiai buvo atmetami straipsniai, kurių pavadinimas neatitiko temos. Perskaitytos likusių straipsnių santraukos. Publikacijos, kurių santrauka neatitiko šios sisteminės apžvalgos tikslų, buvo atmestos. Likę straipsniai buvo įvertinti pagal turinio tinkamumą, apie jį sprendžiant pagal 1.2 poskyryje ,,Tinkamumo kriterijai“ nustatytus publikacijų įtraukimo ir atmetimo kriterijus. Pašalinti straipsniai, prie kurių pilnos versijos nepavyko gauti prieigos bei studijos, kurių tinkamumas neatitiko minėtų įtraukimo ir atmetimo kriterijų. Visi straipsnių pavadinimai ir santraukos peržiūrėti po du kartus, norint straipsnių atrinkimo procese išvengti klaidų. Galiausiai, peržiūrint

17 straipsnius ir iškilus neaiškumams dėl publikacijos tinkamumo, dalyvavo du tyrėjai: K. S. ir N. B. Jei kažkuris publikacijos tinkamumo kriterijus abiejų tyrėjų nuomone neatitiko, straipsnis buvo atmestas.

1.6 Duomenų kaupimo procesas

Iš visų kriterijus atitinkančių tyrimų buvo renkami duomenys apie: 1. Publikaciją – pagrindiniai autoriai, publikavimo metai;

2. Tyrimų tikslus;

3. Imtis (pacientų skaičius); 4. Tyrimų trukmę;

5. Tyrimų metodiką;

6. Tyrimuose naudotus statistinius kriterijus ir statistinio reikšmingumo lygmenis; 7. Pacientų sergamumo trukmę Alzheimerio ir periodonto ligomis;

8. Analizuotus parametrus: IL-1β, TNF-α, IL-6, IgG, β-amiloidas, Tau baltymas, neprilizinas, burnos, periodonto ir dantų būklė;

9. Tyrimų galutines išvadas.

1.7 Individualių tyrimų paklaidos rizika

Kiekvienos studijos sisteminių klaidų bei šališkumo rizika buvo įvertinta atskirai, remiantis „The Cochrane Collaboration’s“ įrankiu. [16]

,,Tyrimų šališkumo vertinimas susideda iš penkių aspektų: atsitiktinis grupių sudarymas (vertinama kokiu būdu į grupes buvo suskirstyti tiriamieji, t.y. atsitiktine tvarka ar pasirinktinai); pasiskirstymo slėpimas (vertinama, ar tyrimų dalyviai viso tyrimo metu žinojo, kurioje grupėje jie yra); aklas rezultatų vertinimas (vertinama, ar gauti rezultatai buvo aprašomi nepriklausomai nuo tyrimo grupės); nepilni rezultatų duomenys (vertinama, ar pateikti visi rezultatai, išvados atitinkančios iškeltus uždavinius); atrinktas rezultatų pateikimas (vertinama, ar aprašyti rezultatai yra nešališki).” [17]

Bendra tyrimų sisteminių klaidų rizika buvo galima įvertinti trimis laipsniais: maža, vidutinė arba didelė rizika. Vertinimui buvo naudojami simboliai: „ + “– veiksnys neturėjo įtakos, „ - “– veiksnys turėjo įtakos, „? “– veiksnys galimai turėjo įtakos sisteminių klaidų rizikai.

18 Lentelė Nr. 1 Tyrimų sisteminių klaidų rizikos vertinimas

Eil. Nr. Publikacijos autorius, metai, šaltinis Atsitiktinis grupių sudarymas Pasiskirstymo slėpimas Aklas rezultatų vertinimas Nepilni rezultatų duomenys Atrinktas rezultatų pateikimas Bendra sisteminių klaidų rizika 1. Laugisch O. ir kt., 2018 [18] + ? + + + Maža 2. Holmer J. ir kt., 2018 [19] + ? + + + Maža 3. Chen C.K. ir kt., 2017 [20] + + + + + Maža 4. Nezu A. ir kt., 2017 [21] + ? + + + Maža 5. Cestari F. A. J. ir kt., 2016 [22] + ? + + + Maža 6. Kamber R. A. ir kt., 2015 [23] + - - + + Vidutinė 7. Noble M. J. ir kt., 2014 [24] + + + + + Maža

Vienas straipsnis [23] iš atrinktų turi vidutinę bendrą sisteminių klaidų riziką, o likę šeši straipsniai [18,19,20,21,22,24] – mažą, kas rodo, kad straipsniai atitinka kriterijus ir gali būti įtraukti į sisteminę literatūros apžvalgą.

19 2. DUOMENŲ SISTEMINIMAS IR ANALIZĖ

2.1 Straipsnių pasirinkimas

Atlikus paskutinę mokslinės literatūros paiešką 2020 m. Kovo 12 dieną su pasirinktais raktažodžiais, PubMed ir Cochrane Library duomenų bazėse, iš viso identifikuoti 63 moksliniai straipsniai.

Mokslinių straipsnių atrinkimas buvo vykdomas trimis etapais. Pirmas etapas: iš visų identifikuotų 63 publikacijų atmesti dublikatai ir senesni nei dešimties metų senumo straipsniai, tyrimai su gyvūnais. Pašalinta 15 publikacijų. Dešimties metų laikotarpis pasirinktas dėl prieinamos informacijos stokos. Antras etapas: peržiūrėtos 48 publikacijos, jų pavadinimai ir/ar santraukoje pateikta informacija. Panaudojus tinkamumo ir atmetimo kriterijus, atmestos 22 publikacijos. Trečias etapas: pilnai skaitomos 26 publikacijos. Po išsamios publikacijų analizės, į mokslinės literatūros sisteminę apžvalgą įtraukiami septyni straipsniai.

Mokslinių publikacijų atrankos schema, parengta pagal PRISMA flow diagramą yra pavaizduota 1 pav.

20

Iš viso straipsnių rasta (n=63)

Straipsniai, atrinkti peržiūrai (n=48)

Tyrimai, įtraukti į mokslinės literatūros sisteminę apžvalgą

(n=7)

1 pav. Mokslinių publikacijų atrankos schema

Id en ti fi ka ci ja Paieška PubMed (n=62)

Paieška Cochrane Library (n=1)

Pašalinti dublikatai ir senesni nei 10 metų straipsniai

(n=15)

A

tr

an

ka

Pagal pavadinimą ir santraukoje pateiktą informaciją atmesti

straipsniai (n=22) T in ka m um

as Gauti viso teksto ir analizuojami straipsniai _(n=26)

Sisteminės apžvalgos (n=19) Įt ra uk ti

21 2.2 Studijų charakteristika

Mokslinės literatūros sisteminei analizei atrinkti tyrimai buvo atlikti in vivo su žmonėmis arba kompiuterinių programų pagalba, analizuojant pacientų duomenis. Galutiniam vertinimui buvo pasirinkti 7 straipsniai, kuriuose buvo tiriamas periodonto ir Alzheimerio ligų tarpusavio ryšys. Tyrimų bendroji charakteristika pateikta lentelėje Nr. 2.

Lentelė Nr. 2 Tyrimų bendroji charakteristika Publikacijos

autorius, metai, šaltinis

Tyrimo tipas Tyrimo tikslas Tyrimo imtis,

N Rezultatas Laugisch O. ir kt., 2018 [18] Pilotinė studija Išsiaiškinti, ar Alzheimeriu sergantys pacientai produkuoja intratekalinius antikūnius prieš periodonto ligas sukeliančius patogenus 40 (AD-20, kontrolė – 20) Neigiamas Holmer J. ir kt., 2018 [19] Atvejo kontrolės studija

Patikrinti hipotezę, jog periodonto ligos padidina lengvo pažinimo sutrikimo (MCI), subjektyvaus pažinimo pablogėjimo (SCD) ir Alzheimerio (AD) atsiradimo riziką. 154 (AD – 52, MCI – 51, SCD – 51) Teigiamas Chen C.K ir kt., 2017 [20] Retrospektyv inis, populiacija paremtas, kohortinis tyrimas

Nustatyti, ar pacientai, sergantys lėtiniu periodontitu turi didesnę riziką susirgti Alzheimerio liga.

27963 (CP – 9291, NoCP – 18672) Teigiamas Nezu A. ir kt., 2017 [21] Atvejo kontrolės studija

Išanalizuoti APP ir NEP mRNA kiekius bei nustatyti NEP baltymo lokalizaciją periodontito

paveiktose dantenų audiniuose

36 (CP – 18, kontrolė – 18) Teigiamas (atvirkštinis ryšys) Cestari J.A.F ir kt., 2016 [22] Atvejo kontrolės studija

Ištirti burnos infekcijų paplitimą ir IL-6 bei TNF-α koncentraciją serume pas sergančius AD, turinčius lengvą pažinimo sutrikimą ir pas sveikus asmenis

65 (AD – 25, MCI – 19, kontrolė – 21) Teigiamas Kamer A.R. ir kt., 2015 [23] Skerspjūvio tipo tyrimas

Patikrinti hipotezę, jog periodonto ligos yra susijusios su amiloido gamyba smegenyse.

22 Noble J.M. ir kt., 2014 [24] Atvejo-kohortinis tyrimas

Ištirti IgG antikūnų prieš pasirinktą periodontologinę mikrobiotą kiekį serume, siekiant nustatyti galimą ryšį su atsitiktine AD rizika. 219 (AD – 110, kontrolė – 109) Teigiamas 2.3 Studijų duomenys

1) Laugisch ir kt. savo tyrimu siekė išsiaiškinti, ar Alzheimeriu sergantys pacientai produkuoja intratekalinius antikūnius prieš periodonto ligas sukeliančius patogenus.

Į tyrimą įtraukti 30-70 metų amžiaus kaukaziečiai pacientai, kurių psichinės būklės tyrimo (Mini-Mental Status Examination, MMSE) balų suma ≥19. Iš viso tyrime dalyvavo 40 pacientų. Tiriamųjų grupę sudarė 20 pacientų, kurie serga AD, kontrolinę pacientų grupę taip pat 20 pacientų, tačiau kurie serga demencija dėl kitų priežasčių (DEM-noAD), pvz.: normalaus slėgio hidrocefalijos, frontotemporalinės skilties degeneracijos, kortikobazinio sindromo, progresuojančio supranuklearinio paralyžiaus ar Lewy kūnelių demencijos. Visi tiriamieji praėjo fizinį, neurologinį/psichiatrinį ir dentalinį/periodontologinį ištyrimus, iš visų paimti podanteninio apnašo ir dantenų vagelės skysčio (GCF) mėginiai. Pacientams atlikta stuburo smegenų skysčio punkcija, elektroencefalograma (EEG), smegenų magnetinio rezonanso tyrimas, išsamus neuropsichologinis tyrimas, paimti kraujo mėginiai. Buvo tiriami beta amiloido (Aβ1-42) ir Tau baltymo kiekiai stuburo smegenų skystyje; antikūnių kiekis

prieš A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, T. forsythia ir Treponema denticola kraujo serume ir stuburo smegenų skystyje; A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, T. forsythia ir Treponema denticola bei uždegimo biologinių žymeklių (IL-1β, MCP-1) kiekis periodonte, kraujo serume ir stuburo smegenų skystyje.

Išanalizavus duomenis paaiškėjo, jog periodonto destrukcija buvo paplitusi tarp abiejų grupių, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo nei tarp vieno analizuoto parametro (BOP p=0,736, CAL≥3mm p=0,417, PPD ≥4mm p=0,542). IL-1β buvo aptiktas 39/40 (98%) dantenų vagelės skysčio mėginių, tačiau tik 25% kraujo serumo. MCP-1 buvo rastas visuose kraujo serumo, tačiau tik 7,5% dantenų vagelės skysčio mėginių. Pagal pateiktus duomenis, abiejų citokinų kiekis nebuvo skirtingas tarp grupių. Daugiau nei 50% mėginių iš periodonto buvo rasta P. gingivalis, T. forsythia, T. denticola ir T. socranskii. Vienintelis skirtumas, jog T. denticola paplitimas buvo didesnis DEM-noAD grupėje (p=0.026). A. actinomycetemcomitas aptikimas buvo atsitiktinis abejose grupėse.

23 Nei viena iš tirtų bakterijų nebuvo rasta stuburo smegenų skystyje ar kraujo serume. Antikūnių kiekis stuburo smegenų skystyje ir kraujo serume prieš P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans, T. denticola ir T. socranskii nebuvo statistiškai reikšmingas tarp abiejų grupių (p>0.05). Nustatyta, jog antikūnių kiekis prieš P. gingivalis (R=0.502; p=0.01) ir A. actinomycetemcomitans (R=0.382; p=0.016) kraujo serume koreliuoja su jų kiekiu, esančiu podanteniniame apnaše. Palyginus penkių pacientų (2 AD; 3 DEM-noAD) antikūnių kiekį stuburo smegenų skystyje ir kraujo serume su albuminų kiekiu stuburo smegenų skystyje ir kraujo serume, gauta reikšmė rodo galimą intratekalinių antikūnių gamybą prieš P. gingivalis. Trijuose pacientuose (1 AD; 2 DEM-noAD) aptikti antikūniai prieš A. actinomycetemcomitans, o aštuoniuose (4 AD; 4 DEM-noAD) prieš T. denticola ir T. socranskii. Antikūnių kiekis prieš T. denticola/T. socranskii stuburo smegenų skystyje ir dantenų kišenių skaičius, kuomet PPD≥4mm, buvo vienintelis statistiškai reikšmingas rodmuo (p=0.035), rodantis ryšį tarp antikūnių prieš periodonto patogenus ir demensijos biologinių žymenų. Daugiamatė regresinė analizė ir bendrieji tiesiniai modeliai atskleidė ryšį tarp Tau baltymo AD grupėje ir kraujo serume esančių P. gingivalis antikūnių bei MCP-1/CCL-2.

2) Holmer ir kt. savo tyrimu norėjo patikrinti hipotezę, jog periodonto ligos padidina lengvo pažinimo sutrikimo (MCI), subjektyvaus pažinimo pablogėjimo (SCD) ir Alzheimerio (AD) atsiradimo riziką.

Tyrimas buvo atliktas Švedijoje, Stokholmo priemiestyje nuo 2013 metų spalio mėn. iki 2017 metų balandžio mėn. Tyrime iš viso dalyvavo 154 pacientai, 50-80 metų amžiaus, kuriems buvo nustatyta bent viena iš tiriamų ligų (AD 52, MCI 51, SCD 51) ir 76 kontroliniai pacientai. Surinkta anamnezė, atlikta medicininė apžiūra (įskaitant neurologinį ir psichiatrinį vertinimą), MMSE arba MoCA, ,,laikrodžio piešimo testas”, paimti kaujo mėginiai, atliktas smegenų magnetinis rezonansas ar KT, EEG, stuburo smegenų skysčio punkcija. Atlikta burnos gleivinės apžiūra, įvertintas dantų ir dantų implantų skaičius, dantų ėduonis, dantų restauracijų skaičius ir mastas, fiksuotos dantų restauracijos, daliniai ar pilni dantų protezai. Periodonto būklė įvertinta atsižvelgiant į: burnos higienos atlikimo dažnumą, dantenų kišenių gylį, dantenų kraujavimą, pūliavimą, dantų paslankumą ir furkacijas, okliuzinių kontaktų praradimą. Iš gautų duomenų atlikta statistinė duomenų analizė.

Duomenys nurodė asociacijas tarp padidėjusio skaičiaus periodontologinių kišenių visose tiriamųjų grupėse lyginant su kontroline. Taip pat, šis stebimasis tyrimas parodė, jog pacientai, sergantys pažinimo sutrikimu ar Alzheimeriu, turi didesnį marginalinio alveolinio kaulo netekimą ir prastesnę burnos ertmės higieną apskritai, lyginant su kontroline grupe (duomenys pagal Lentelė Nr. 2).

24 Lentelė Nr. 2 Periodontologinio ištyrimo rezultatai. Dažnis ir proporcingumas

Kintamieji Kontrolė n=76

Tiriamieji n=154

p

Diagnostinių atvejų pogrupiai: AD MCI SCD n=52 n=51 n=51

p

Dantų skaičius, kurių PPD 4-5mm 0 1-8 ≥9 13 (17,1) 5 (3,3) 0,000 2 (3,9) 2 (4,0) 1 (2,0) 0,000 45 (59,2) 58 (37,9) 20 (38,5) 15 (30,0) 23 (45,1) 18 (23,7) 90 (58,8) 30 (57,7) 33 (66,0) 27 (52,9) Dantų skaičius, kurių

PPD ≥6mm 0 ≥1 63 (82,9) 67 (43,8) _0,000 15 (28,9) _{26 (52,0) 26 (51,0) 0,000} 13 (17,1) 86 (56,2) 37 (71,2) 24 (48,0) 25 (49,0) Marginalinio alveolinio kaulo netekimas Nėra – lengvas Lokalizuotas Generalizuotas 50 (65,8) 88 (57,5) 0,156 27 (51,9) 29 (58,0) 32 (62,8) 0,137 24 (31,6) 51 (33,3) 17 (32,7) 19 (38,0) 15 (29,4) 2 (2,6) 14 (9,2) 8 (15,4) 2 (4,0) 4 (7,8) PPD – periodontalinės kišenės gylis.

3) Chen ir kt. atliko retrospektyvinį kohortinį tyrimą, naudodamiesi Taivano nacionaline sveikatos draudimo duomenų baze (ang. NHIRD), kuriuo siekė nustatyti, ar pacientai, sergantys lėtiniu periodontitu, turi didesnę riziką susirgti Alzheimeriu.

Tyrimui panaudoti duomenys nuo 1996 iki 2013 metų iš NHIRD. Iš viso atrinkti 27963 pacientai (9291 - CP, 18672 – nesergantys CP (NoCP)). Tiriamųjų amžius buvo ≥50 metų, kuriems naujai diagnozuotas CP (nuo 1997 Sausio 1d. iki 2004 Gruodžio 31d.), o Alzheimeriu serga ≥10 metų, po CP nustatymo. Taip pat analizuotos su Alzheimeriu susijusios gretutinės ligos, tokios kaip: hipertenzija, hiperlipidemija, lėtinė inkstų liga, depresija, insultas, cukrinis diabetas ir trauminiai smegenų sužalojimai. Atlikta sisteminė duomenų analizė ir pateikti rezultatai.

4) Nezu ir kt. bandė išanalizuoti beta amiloido pirmtako baltymo (APP) ir neprilizino (NEP) mRNA lygius bei nustatyti neprilizino baltymo lokalizaciją periodontito paveiktuose dantenų audiniuose.

Tyrime dalyvavo 18 periodontitu sergančių pacientų ir 18 sveikų pacientų. Kontroliniai dantenų audiniai buvo paimti iš pacientų, sergančių sunkiu lėtiniu periodontitu arba kuriems buvo šalinami dantys. Visa RNR buvo išgryninta ir panaudota kiekybinei atvirkštinės transkripcijos realiojo laiko polimerazės grandininei reakcijai. APP ir NEP genų lokalizacija buvo analizuojama imunohistochemijos būdu (IHC). Periodontito paveikto ir sveiko dantenų (jungiamojo ir epitelinio)

25 audinių mėginiai buvo gauti lopo operacijos bei dantų šalinimo metu. Iškart po operacijos pusė gautų mėginių buvo fiksuoti histologiniams tyrimams, o kita pusė buvo dedama į 10 tūrio dalių (10 ml reagento 1 mg audinio) RNAlater RNR stabilizacijos reagentą ir laikoma 4o_{C 24h.}

APP ir NEP mRNA kiekiai tiriamojoje grupėje buvo žymiai aukštesni nei kontrolinėje (p=0.0075 ir 0.0003, atitinkamai). Todėl APP ir NEP padidėjo periodontito paveiktuose dantenų audiniuose, palyginti su sveikais dantenų audiniais. APP ir NEP mRNR lygio padidėjimas periodontito paveiktuose dantenų audiniuose, palyginti su kontroliniais pacientais, buvo patvirtintas qRT-PGR analizėmis. IHC pagalba nustatyti uždegiminiuose dantenų audiniuose APP ekspresuojantys makrofagai ir NEP ekspresuojantys neutrofilai bei fibroblastai, rodantys uždegiminius procesus. 5) Cestari ir kt. bandė ištirti burnos infekcijų paplitimą ir IL-6 bei TNF-α koncentraciją serume pas sergančius AD, turinčius lengvą pažinimo sutrikimą (MCI) ir pas sveikus asmenis.

Buvo ištirti 65 asmenys (25 AD, 19 MCI ir 21 kontrolė) MMSE ir funkcinės veiklos klausimynu (FAQ), atliktas burnos ir periodonto įvertinimas, apskaičiuotos IL-1β, TNF- α ir IL-6 koncentracijos kraujyje. Vienas apmokytas odontologas atliko išsamų burnos ištyrimą bei užpildė klinikinę anketą, jog nustatytų dantų nebuvimą ir burnos gleivinės, liežuvio bei orofacialinio skausmo aspektus. Buvo nustatytas sugedusių, trūkstamų ir plombuotų dantų indeksas, taip pat O'Leary apnašų indeksas. Periodonto zondavimas buvo atliekamas siekiant nustatyti dantenų kraujavimo indeksą, periodontalinės kišenės gylį, klinikinį dantenų prisitvirtinimo lygį ir atstumą nuo dantenų iki cemento-emalio jungties. Paimti kraujo mėginiai citokinų kiekio nustaytmui. Kraujo mėginiai buvo paimti 9 ml sausuose mėgintuvėliuose ir iš karto centrifuguoti, o serumas laikomas -80o_{C šaldiklyje. Duomenys}

buvo suskaičiuoti lentelėse ir išanalizuoti pagal kiekybinių kintamųjų pasiskirstymo vidurkius, standartinius nuokrypius, dažnius ir normalumo testus.

Pacientų, sergančių AD, IL-6 lygis buvo žymiai didesnis nei kontrolinių (p=0,029), o periodonto ligomis sergančių pacientų TNF-α lygis buvo žymiai didesnis nei pacientų su sveikais periodonto audiniais (p=0,005). Daugiamatė analizė parodė ryšį tarp IL-6 ir TNF-α pacientams, sergantiems AD ar MCI ir periodonto liga (p=0,023).

6) Kamer ir kt. siekė patikrinti hipotezę, jog periodonto ligos yra susijusios su amiloido gamyba smegenyse.

Tyrime dalyvavo 38 kognityviai normalūs ir sveiki asmenys (amžiaus vid. 61, 68% moterų). Visiems buvo atlikta medicininė apžiūra, atliktas periodontologinis ištyrimas bei atliktas pozitronų emisjos tomografinis tyrimas, naudojant C-Pittsburgh junginį B (PIB-PET), amiloidui smegenyse

26 nustatyti. Norint nustatyti, ar periodonto ligos rodikliai buvo susieti su amiloido gamyba, buvo atlikta hierarchinė regresijos analizė, naudojant MaskAD SURV priklausomą kintamąjį rodiklį.

Atlikus duomenų analizę paaiškėjo, jog klinikinis dantenų prisitvirtinimo praradimas (≥3 mm), reiškiantis periodonto uždegiminę/infekcinę būseną, buvo susijęs su padidėjusiu PIB įsisavinimu Aβ1-42

pažeidžiamuose smegenų regionuose (p=0.002).

Pagal gautus duomenis (Lentelė Nr. 3) CAL3 ir CAL4 vidurkis buvo atitinkamai 125,4 ir 79,4 (SD = 30,2 ir 29,7), tai reiškia, kad 125,4 ir 79,4 dantų vietose klinikinis prisijungimo praradimas buvo 3 ir ≥ 4 mm (didžiausias galimas vietų skaičius = 192). PD3 vidurkis buvo 96,3 (SD = 22,3), o PD - 36,6 (SD = 18,8). Dalinė regresija parodė ryšį tarp klinikinio prisirišimo praradimo CAL ≥ 3 mm (CAL 3) ir CAL ≥ 4 mm (CAL 4) ir C-Pitsburgo junginio B (PIB) susilaikymo PIBAD (MaskAD) (p=0,002).

Lentelė Nr. 3 Periodontologinio tyrimo rezultatai, vidurkis (SD)

Dantų skaičius 25,86 (5,1) CAL ≥ 3 mm 125,4 (30,2) CAL ≥ 4mm 79,4 (29,7) CAL ≥ 5 mm 35,3 (23,6) CAL ≥ 6 mm 10,2 (11,5) PD ≥ 3 mm 96,3 (22,3) PD ≥ 4 mm 26,3 (14,9) PD ≥ 5 mm 6,9 (6,5) PD ≥ 6 mm 1,7 (3,0) BOP 36,6 (18,8)

CAL – klinikinis dantenų prisitvirtinimas. PD – zondavimo gylis. BOP – kraujavimas po zondavimo. SD – standartinis nuokrypis.

7) Noble ir kt. tyrė IgG antikūnių prieš pasirinktą periodonto ligas sukeliančią mikrobiotą kiekį kraujo serume, siekiant surasti galimą ryšį su atsitiktine AD rizika. Jie iškėlė hipotezę, kad serologiniai periodontito žymekliai gali būti panaudoti kaip vyresnio amžiaus pacientų kognityvinio sutrikimo žymekliai.

Į šią analizę įtraukti pacientai iš 1999-2000 metais vykusio Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project (WHICAP) tyrimo, kuriems nebuvo nustatyta pažinimo sutrikimų ar silpnaprotystės bei buvo atlikta flebotomija. Archyvuotus serumus iš flebotomizuotų asmenų buvo galima gauti per pirmąjį stebėjimo vizitą, kuris daugumai dalyvių įvyko 2001 m. Iš WHICAP buvo

27 paimti >65 metų amžiaus 219 tiriamųjų (110 atsitiktinių AD atvejų ir 109 kontrolinių tyrimų) mėginiai. Pradiniame serume buvo nustatytas IgG kiekis prieš bakterijas, kurios, kaip žinoma, yra teigiamai arba neigiamai susijusios su periodontitu (P. gingivalis, T. forsythia, A. actinomycetemcomitans Y4, T. denticola, C. rectus, E. nodatum, A. naeslundii genospieces-2). Visose analizėse buvo panaudoti antikūnių ribiniai lygiai, kurie buvo koreliuojami su vidutinio sunkumo ir sunkiu periodontitu.

Vidutinis kontrolinės grupės pacientų amžius buvo 72 metai (SD 6,9), o tiriamųjų - 79 metai (SD 4,6) (p <0,001). Duomenų analizavimo modelyje, kuris buvo koreguojamas atsižvelgiant į pradinį amžių, lytį, išsilavinimą, cukrinį diabetą, hipertenziją, rūkymą, ankstesnę insulto istoriją ir apolipoproteino E genotipą, aukštas anti-A. naeslundii titras (> 640 ng / ml, esantis 10% asmenų) buvo susietas su padidėjusia AD rizika (HR = 2,0, 95% CI: 1,1–3,8). Ši asociacija buvo stipresnė pritaikius kitus reikšmingus titrus (HR=3.1, 95% CI: 1.5-6.4). Taip pat, šiame modelyje didelis anti-E. nodatum IgG kiekis (> 1755 ng / l; 19% tiriamųjų) buvo susijęs su mažesne AD rizika.

28 3. REZULTATŲ APTARIMAS

3.1 Pagrindiniai rezultatai

Šia sistemine literatūros analize buvo siekiama atsakyti į klausimą, ar periodonto ligos turi įtakos Alzheimerio ligos atsiradimui ir vystymuisi. Duomenų analizei buvo atrinkti 7 straipsniai. Penkiuose iš jų [19,20,21,22,24] gauti rezultatai rodo, jog periodonto ligos turi įtakos Alzheimerio ligos atsiradimui ir vystymuisi. Viename straipsnyje [18] tiesioginis periodonto ligų ryšys su Alzheimerio liga nenustatytas ir viename straipsnyje [19] nustatyta atvirkštinė periodonto ir Alzheimerio ligos vystymosi priklausomybė. Visi iš jų skyrėsi savo metodika, tiriamųjų imtimis, analizuotais parametrais, kas galėjo turėti įtakos rezultatų tikslumui ir objektyvumui, tačiau daugumos rezultatai parodė, jog periodonto ligos turi įtakos Alzheimerio atsiradimui ir vystymuisi.

Laugish ir kolegų tyrimo rezultatai rodo, jog pas sergančiuosius demencija stuburo smegenų skystyje galime aptikti antikūnių prieš P. gingivalis ar kitus periodonto patogenus, tačiau nebuvo rasta asociacijų su Alzheimerio liga. Autorių duomenimis, tyrimo rezultatams įtakos galėjo turėti tai, jog kontrolinei grupei buvo pasirinkta ne visiškai sveikų pacientų grupė, o pacientai, sergantys demencija dėl kitų priežasčių. Nepaisant didelio periodonto ligų paplitimo, pasirinktų periodonto patogenų nebuvo rasta nei kraujo serume, nei stuburo smegenų skystyje. Taigi, ryšio tarp Alzheimerio ir periodonto patalogijos nustatyta nebuvo.

Holmer ir kiti tyrėjai nustatė, jog tiriamųjų grupėje (pacientai, kurie serga MCI, SCD ir AD) buvo didesnė tikimybė pasireikšti alveolinio kaulo netekimui, dantų ėduoniui, gilesnėms periodontologinėms kišenėms ir viršūniniams kaulo išretėjimams, lyginant su kontroline grupe. Autorių nuomone, tyrimo rezultatų tikslumui galėjo turėti įtakos per maža pacientų imtis bei faktas, jog kartais egzistuoja ir latentinis AD periodas, dėl kurio negalima tiksliai pasakyti, ar periodonto destrukcija atsirado anksčiau nei ligos pradžia. Visgi, rezultatai leidžia daryti prielaidą, jog yra ryšys tarp dantų ligų, pažinimo sutrikimo ir demencijos.

Chen ir kolegos padarė įšvadą, jog pacientams, sergantiems lėtiniu periodontitu, buvo didesnis hiperlipidemijos, depresijos, trauminių smegenų sužalojimų ir gretutinių ligų paplitimas nei pacientams, kuriems lėtinis periodontitas nėra nustatytas (p < 0.01). Paskutiniame stebėjimo etape iš viso buvo 115 (1.24%) sergančiųjų CP bei AD ir 208 (1.11%) NoCP, bet sergančių AD. Tyrimo

29 rezultatams įtakos galėjo turėti tai, jog NHIRD nesuteikė pilnos informacijos, kai kurie duomenys buvo užšifruoti ar nepasiekiami. Tačiau autoriai vis tiek padarė išvadą, jog pacientai, sergantys lėtiniu periodontitu ≥10 metų turi didesnę riziką susirgti AD nei sveiki asmenys.

Nezu ir kolegos ištyrė, jog NEP yra vienas iš pirminių fermentų, ardančių beta amiloidą ir kad padidėjęs NEP mRNR kiekis periodontito metu gali veikti kaip beta amiloido kaupimosi dantenų audiniuose inhibitorius, subalansuodamas padidėjusį APP mRNR išsiskyrimą. Tačiau NEP turi keletą ir šalutinių poveikių, įskaitant vazoaktyviųjų medžiagų skaidymą, todėl norint patvirtinti efektyvumą, reikia atlikti papildomus tyrimus. Taigi, tyrimo rezultatai parodė, jog galimas ir atvirkščias teigiamas ryšys tarp Alzheimerio ir periodonto patologijos.

Cestari ir kitų kolegų atliktas tyrimas rodo, kad padidėjęs IL-6 kiekis pacientams, sergantiems AD, buvo susijęs su dideliu TNF-α lygiu serume pas sergančius periodonto ligomis. Šie duomenys rodo, kad periodontito imuniniai ir uždegiminiai mechanizmai gali būti pagrindas prasidedant, progresuojant ar pasunkėjant AD. IL-6 yra pažinimo sutrikimo biomarkeris, o TNF-α gali būti periodontito ir AD ryšio biologinis žymeklis. Rezultatai rodo, kad yra ryšys tarp periodonto ir Alzheimerio ligų, tačiau būtini tolimesni tęstiniai tyrimai.

Kamer ir kitų kolegų tyrimas rodo, kad klinikiniai periodonto ligos rodikliai kognityviai sveikiems vyresnio amžiaus žmonėms yra teigiamai susiję su smegenų amiloido kaupimosi dydžiu, įvertintu PIB-PET. Reikšmingiausias ryšys tarp periodonto ligų ir amiloido kaupimo buvo pastebėtas CAL3 grupės pacientams, o tai leidžia daryti prielaidą, kad lėtinis uždegimas yra svarbesnis nei ūminis. Taigi, remiantis gautais duomenimis, galime teigti, kad yra ryšys tarp periodonto ir Alzheimerio ligų. Noble ir kitų kolegų padaryta išvada, jog IgG kiekis serume prieš pagrindinę periodonto ligų mikrobiotą yra susijęs su atsitiktinio AD išsivystymo rizika. Tyrimo kokybei galėjo turėti įtakos pasirinktų bakterijų skaičiaus kiekis bei tik vieno antikūnio įtraukimas. Tačiau pagal gautus duomenis galima teigti, kad yra ryšys tarp periodonto ligų ir Alzheimerio atsiradimo bei vystymosi.

3.2 Sisteminės apžvalgos trūkumai

Atlikus sisteminę literatūros apžvalgą galime rasti trūkumų. Vienas pagrindinių trūkumų būtų tirtų pacientų amžius. Trijuose straipsniuose [18,21,23] vidutinis pacientų amžius buvo žemesnis nei 65 metai, kas reiškia, jog šiems pacientams yra pasireiškęs ankstyvojo tipo Alzheimeris, kuris, šių dienų

30 duomenimis, labiausiai yra susijęs su genetiniais faktoriais ir paveldimumu, o ne gretutiniais, su uždegiminiais procesais susijusiais, veiksniais.

Atrinktų publikacijų tyrimų metodikos trūkumai: tiriamųjų imtys, jų sekimo laikas, analizavimui pasirinkti parametrai, kurie nėra identiški, o tai gali nulemti gautų rezultatų variaciją, objektyvumą ir tikslumą. Atrinktų tyrimų standartizavimas ir protokolas nėra vienodi ar vienareikšmiai skirtingų tyrimų atžvilgiu. Atsižvelgiant į visa tai, lyginti ir vertinti publikacijų rezultatus yra sudėtinga. Dėl šių priežasčių turėtų būti atliekami tolimesni eksperimentiniai klinikiniai tyrimai su vienodai pasirinktais parametrais ir jų sisteminės apžvalgos, kad būtų galima tiksliai išaiškinti periodonto ir Alzheimerio ligų tarpusavio ryšį bei jų mechanizmą.

3.3 Interesų konfliktas

31 IŠVADOS

1. Atrinktuose straipsniuose periodonto ir Alzheimerio ligų ryšys tirtas analizuojant skirtingus parametrus.

2. Rezultatai rodo, jog periodonto ligos yra teigiamai susijusios su Alzheimerio atsiradimu ir vystymusi, tačiau visiškam hipotezės patvirtinimui ir rezultatų suvienodinimui reikalingi papildomi tolimesni tyrimai.

32 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

1. Tikslinga apsvarstyti periodonto ligų laikymą Alzheimerio atsiradimo ir vystymosi rizikos faktoriumi.

33 LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Leira Y, Dominguez C, Seoane J, Seoane-Romero J, Pias-Peleteiro JM, Takkouche B et al. Is Periodontal Disease Associated with Alzheimer’s Disease? A Systematic Review with Meta-Analysis. Neuroepidemiology 2017;48:21–31. doi: 10.1159/000458411

2. Tiisanoja A, Syrjälä AM, Tertsonen M, et al. Oral diseases and inflammatory burden and Alzheimer's disease among subjects aged 75 years or older. Spec Care Dentist. 2019;1-8. doi: 10.1111/scd.12357

3. Papapanou PN, Sanz M, et al. Periodontitis: Consensus report of Workgroup 2 of the 2017 World Workshop on the Classification of Periodontal and Peri-Implant Diseases and Conditions. J Periodontol. 2018;89(Suppl 1):S173–S182. doi: 10.1002/JPER.17-0721

4. Gaur S, Agnihotri R. Alzheimer’s disease and chronic periodontitis: Is there an association? Geriatrics & Gerontology International 15(4), 391–404. doi: 10.1111/ggi.12425

5. Dioguardi M, Gioia GD, Caloro GA, Capocasale G, Zhurakivska K, Troiano G. The Association between Tooth Loss and Alzheimer’s Disease: a Systematic Review with Meta-Analysis of Case Control Studies. Dentistry Journal, (2019) 7(2), 49. doi:10.3390/dj7020049

6. Hashioka S, Inoue K, Miyaoka T, Hayashida M, Wake R, Oh-Nishi A et al. The Possible Causal Link of Periodontitis to Neuropsychiatric Disorders: More Than Psychosocial Mechanisms. International Journal of Molecular Sciences 20(15), 3723. doi:10.3390/ijms20153723

7. Ide M, Harris M, Stevens A, Sussams R, Hopkins V, Culliford D, et al. (2016) Periodontitis and Cognitive Decline in Alzheimer’s Disease. PLoS ONE 11(3): e0151081. doi:10.1371/journal.pone.0151081

8. Harding A, Robinson S, Crean StJ, Singhrao SK. Can Better Management of Periodontal Disease Delay the Onset and Progression of Alzheimer’s Disease? Journal of Alzheimer’s Disease 58 (2017) 337–348. doi:10.3233/JAD-170046

9. Cerajewska TL, Davies M, West NX. Periodontitis: a potential risk factor for Alzheimer’s disease. British Dental Journal 2015; 218: 29-34. doi:10.1038/sj.bdj.2014.1137

10. Gurav AN. Alzheimer’s disease and periodontitis – an elusive link 2014; 60(2):173-180. doi:10.1590/1806-9282.60.02.015

11. Cerajewska T, West N. Could periodontitis play a role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease? Perio Insight 9 - Winter 2018-19, 1-4.

34 12. Singhrao SK, Harding A, Poole S, Kesavalu L, Crean StJ. Porphyromonas gingivalis Periodontal Infection and Its Putative Links with Alzheimer’s Disease. Hindawi Publishing Corporation Mediators of Inflammation Volume 2015, Article ID 137357, 10 pages. doi:10.1155/2015/137357 13. Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., Altman D. G., and T. P. PRISMA Group, Preferred reporting

items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement., PLoS Med., vol. 6, no. 7, p. e1000097, Jul. 2009.

14. Coleman j., Subject Guides: Systematic Reviews: Using PICO or PICo.

15. MeSH Browser. [Online]. Available: https://meshb.nlm.nih.gov/search. [Accessed: 10-March-2020]. 16. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions | Cochrane Training. [Online].

Available: https://training.cochrane.org/handbook. [Accessed: 20-March-2020].

17. Ežerskytė G. (2019). Diodinio lazerio efektyvumas dentino hiperjautrumo gydymui. Mokslinės literatūros sisteminė apžvalga (Magistro baigiamasis darbas). Prieiga internetu: https://aleph.library.lt

18. Laugisch O, Johnen A, Maldonado A, Ehmke B, Walter B, Olsen I et al. Periodontal Pathogens and Associated Intrathecal Antibodies in Early Stages of Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 2018; 1–10. doi:10.3233/jad-180620

19. Holmer J, Eriksdotter M, Schultzberg M, Pussinen P, Buhlin, K. Association between periodontitis and risk of Alzheimer’s disease, mild cognitive impairment and subjective cognitive decline: A case-control study. Journal of Clinical Periodontology. (2018). doi:10.1111/jcpe.13016

20. Chen CK, Wu YT, Chang YC. Association between chronic periodontitis and the risk of Alzheimer’s disease: a retrospective, population-based, matchedcohort study. Alzheimer's Research & Therapy (2017) 9:56. doi:10.1186/s13195-017-0282-6

21. Nezua A, Kubotaa T, Maruyamac S, Nagatad M, Nohnoe K, Morozumia T et al. Expression of neprilysin in periodontitis-affected gingival tissues. Archives of Oral Biology 79 (2017) 35–41. doi:10.1016/j.archoralbio.2017.03.003

22. Cestaria JAF, Fabrib GMC, Nitrinia JKR, Jacob-Filhoe W, Siqueirab JTT. Oral Infections and Cytokine Levels in Patients with Alzheimer’s Disease and Mild Cognitive Impairment Compared with Controls. Journal of Alzheimer’s Disease 52 (2016) 1479–1485. doi:10.3233/JAD-160212 23. Kamer AR, Pirraglia E, Tsui W, Rusinek H, Vallabhajosula S, Mosconi L. Periodontal disease

associates with higher brain amyloid load in normal elderly. Neurobiology of Aging 36 (2015) 627e633. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.10.038

35 24. Noble JM, Scarmeas N, Celenti RS, Elkind MSV, Wright CB, Schupf N. Serum IgG Antibody Levels to Periodontal Microbiota Are Associated with Incident Alzheimer Disease. PLoS ONE 9(12): e114959. doi:10.1371/journal.pone.0114959

36 PRIEDAI