DIPARTIMENTO DI RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia
Tesi di Laurea
PROPOSTA DI ALGORITMO TERAPEUTICO
NELLA GESTIONE TOPICA E SISTEMICA DEL
PIODERMA GANGRENOSO
Candidata:
Alba Fissi
Relatore:
Dott.ssa Valentina Dini
Riassunto analitico
Il Pyoderma Gangrenoso (PG) è una rara patologia ulcerativa che fa parte delle dermatosi neutrofiliche, interessa individui tra i 20 e i 50 anni e riguarda cute, mucose ed organi. Può essere idiopatico, associato a malattie sistemiche (IBD, AR, neoplasie) o può far parte di sindromi come PAPA, PASH, PAPASH. L'eziopatogenesi non è perfettamente nota ma si ritiene sia da attribuire ad un disordine immunomediato. L'eziologia è multifattoriale. Studi sulle sindromi associate e sull'istologia hanno evidenziato il profilo molecolare e fatto luce su molti aspetti della patogenesi. Tra i principali protagonisti troviamo neutrofili, linfociti-T, TNFa e altre citochine infiammatorie (IL-1β, IL-8, IL-17, IL-23).
Clinicamente si manifesta con 4 varianti: ulcerativa, vegetante, pustolosa, bollosa. Possiamo distinguere anche un PG peristomale, postchirurgico, extracutaneo e pediatrico con caratteristiche distintive. Le lesioni insorgono rapidamente e sono molto dolorose. La diagnosi non è semplice. Per molti anni si è trattata solo di una diagnosi di esclusione ma attualmente sono stati proposti criteri maggiori e minori nel tentativo di ridurre le diagnosi errate o tardive.
La terapia del PG non presenta delle linee guida universalmente riconosciute. Con questo studio, grazie alla grande esperienza del nostro centro sul trattamento di ferite difficili, noi proponiamo un algoritmo terapeutico che aiuti il clinico nella gestione topica e sistemica della patologia. Una gestione ottimale porterà a un miglioramento della qualità di vita del paziente e alla riduzione dei tempi di guarigione.
In relazione alla gravità, la terapia può essere esclusivamente topica oppure topica e sistemica, anche se nella pratica clinica la terapia sistemica viene utilizzataquasi sempre per la sua grande efficacia. La terapia topica prevede l'utilizzo di farmaci antinfiammatori e immunosoppressori locali ed una adeguata preparazione del letto dell'ulcera (Wound Bed Preparation).
La WBP si basa sul concetto del TIME (Tessuto, Infiammazione/Infezione, Macerazione, Epitelizzazione). In relazione a questo proponiamo un approccio innovativo: un PG TIME che preveda un differente atteggiamento terapeutico nella fase infiammatoria e in quella non infiammatoria di guarigione.
La terapia sistemica si serve anch'essa di farmaci antiinfiammatori e immunosoppressori sistemici. Nel nostro algoritmo, per la terapia sistemica seguiamo le indicazioni
descritte in letteratura. In prima linea ci sono i GCS che possono essere usati da soli o con altri farmaci. Nei casi refrattari altri farmaci utilizzati sono ciclosporina, dapsone, micofenolato mofetile, etc fino ai farmaci biologici come infliximab, che si sono rivelati molto efficaci. L’associazione tra trattamenti locali, sistemici e una corretta gestione dell’ulcera portano a risultati clinici migliori anche nei casi di PG refrattari.
INDICE
1. INTRODUZIONE ... 4
PIODERMA GANGRENOSO: DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA... 4
PIODERMA GANGRENOSO: EZIOLOGIA E PATOGENESI ... 5
PIODERMA GANGRENOSO: CLINICA E VARIANTI CLINICHE ... 9
PIODERMA GANGRENOSO: COMORBILITA’ ... 16
PIODERMA GANGRENOSO: DIAGNOSI ... 17
PIODERMA GANGRENOSO: DIAGNOSI DIFFERENZIALI ... 22
PIODERMA GANGRENOSO: TERAPIA ... 24
1.7a TERAPIA LOCALE ... 25
Farmaci ad uso topico ... 26
Wound Bed Preparation WBP... 27
1.7b TERAPIA SISTEMICA ... 35
2. MATERIALI E METODI ... 41
CASISTICA CLINICA DELLA U.O DERMATOLOGIA DELL’UNIVERSITA’ DI PISA 41 3. RISULTATI ... 43
4. DISCUSSIONE... 48
Trattamento del PG: letteratura e nostre proposte ... 48
Cute perilesionale e dolore ... 50
Management dell’ulcera secondo il TIME ... 50
5. CONCLUSIONI ... 53
1. INTRODUZIONE
PIODERMA GANGRENOSO: DEFINIZIONE ED
EPIDEMIOLOGIA
Il Pioderma Gangrenoso (PG) è una rara patologia ulcerativa che fa parte delle dermatosi neutrofiliche e che riguarda cute, mucose ed organi.
Figura 1: PG
Nonostante il nome faccia riferimento ad un processo infettivo, esso non è causato da infezione o gangrena.1 L’eziologia non è perfettamente nota ma la patogenesi è data da una risposta immune sistemica caratterizzata da disfunzione neutrofila, mutazioni genetiche e dallo sviluppo di una infiammazione anomala2.
Può essere idiopatico oppure può presentarsi in associazioni a patologie sistemiche come malattie infiammatorie intestinali (IBD), artrite reumatoide (AR), patologie ematologiche maligne (come leucemia e gammopatie IgA) oppure può far parte di sindromi autoinfiammatorie come per esempio PAPA (artrite piogenica, PG, acne)3, PASH (PG, acne, idrosadenite suppurativa) o PAPASH (artrite piogenica, PG, acne, idrosadenite suppurativa)4. La diagnosi è di esclusione perché non presenta precisi criteri diagnostici istopatologici e di laboratorio.5
La precisa incidenza è difficilmente calcolabile perché è spesso misdiagnosticato ma si stima che interessiglobalmente circa 3-10nuovi casi per milione/anno, con incidenza strandardizzata alla popolazione europea di 0,63 nuovi casi su 100.000/anno.6 Colpisce prevalentemente la popolazione nella fascia di età compresa tra i 20 ed i 50 anni. Recenti studi affermano che l’incidenza è uguale in entrambi i sessi7, mentre in studi di anni passati è descritta una frequenza leggermente maggiore nel sesso femminile 6.
Sono stati descritti in letteratura rari casi anche nella popolazione pediatrica e questi rappresentano circa il 4% del totale8,9.
I pazienti affetti da PG hanno un tasso di mortalità 3 volte superiore alla popolazione generale a causa delle numerose comorbidità6. L’impatto di questa malattia sulla qualità di vita del paziente è notevole a causa del dolore e dell’essudato associati alla lesione che possono causare ansia, depressione ed isolamento sociale10.
PIODERMA GANGRENOSO: EZIOLOGIA E
PATOGENESI
L’eziopatogenesi del Pioderma Gangrenoso non è perfettamente nota.
Fu descritto per la prima volta dal dermatologo francese Louis Brocq, ma il termine “Pioderma Gangrenoso” è stato introdotto solo nel 1930 da Brunsting et al indicando con Pioderma l’aspetto purulento della lesione e con Gangrenoso l’aspetto necrotico perilesionale11.Inizialmente si pensò che fosse determinato da una infezione batterica poiché i casi studiati da Brunsting presentavano tutti infezione da Streptococcus Pyogenes e Stafilococcus Aureus, ma il trattamento antibiotico non portò a guarigione.12Poiché il PG è spesso associato a malattie intestinali infiammatorie croniche (come il Crohn) si pensò inoltre che potesse trattarsi di una infezione batterica diffusa che coinvolgeva sia cute che intestino ma numerose evidenze hanno dimostrato che questa ipotesi non era veritiera.Infatti in questi pazienti l’RNA batterico era associato alle lesioni gastrointestinali ma non a quelle cutanee.13
Successivamente Fulbright et al ipotizzarono che si trattasse di una risposta immune aberrante a fattori non identificati.11
L’ipotesi che si tratti di un disordine immunomediato è ad oggi la più accreditata e supportata da evidenze. Si tratta di un disturbo che ha eziologia multifattoriale. Un substrato genetico e una alterata risposta immunitaria ed infiammatoria sono sicuramente implicati nella patogenesi, mentre gli eventi scatenanti lo sviluppo della lesione non sono ancora precisamente conosciuti.10
Il fenomeno della patergia sembra presentare una certa importanza nella genesi della lesione che infatti si localizza spesso in aree soggette a traumi, sia iatrogeni che accidentali11. Il 20-30% dei pazienti riporta un trauma pregresso nella sede della lesione.14
Il PG può essere idiopatico oppure nel 50-70% dei casi associato a malattie immunitarie ed autoimmuni quali Crohn e Rettocolite ulcerosa, artriti infiammatorie e patologie ematologiche maligne (leucemia, gammopatia IgA).14 Fa inoltre parte delle sindromi autoinfiammatorie PAPA3, PASH o PAPASH4. Possiamo trovare il PG ricorrente nei bambini ad esempio associato a una rara patologia autosomica recessiva: la deficienza della glicoproteina di adesione leucocitaria di tipo 1 (LAD1)15. Questa causa genetica di disfunzione neutrofilica è attribuibile alla deplezione o mancanza della β2 integrina che si trova normalmente su queste cellule e che potrebbe determinarne l’accumulo a livello delle lesioni.16
Non va incontro a risoluzione in seguito alla somministrazione di antibiotici diretti contro i germi che sovrainfettano la cute ma risponde all’utilizzo di farmaci immunosoppressori ed immunomodulatori come i corticosteroidi topici o sistemici.10Un miglioramento della ferita si ottiene invece con l'utilizzo di antibiotici ad elevato potere antiinfiammatorio come per esempio la minociclina (utilizzata anche in altre patologie infiammatorie come l'AR) o il dapsone (antibatterico tipicamente utilizzato per la cura della lebbra che possiede una elevata azione antiinfiammatoria ed immunomodulante).
La biopsia della lesione presenta un caratteristico infiltrato ricco di leucociti polimorfonucleati e studi immunoistochimici hanno dimostrato una significativa espressione di mieloperossidasi, importante marker neutrofilico17. Infatti il PG fa parte di un gruppo di malattie infiammatorie non infettive dette dermatosi neutrofiliche insieme alla Sindrome di Sweet e alla Malattia di Bechet, con le quali condivide molteplici aspetti3.
Sul bordo dell’ulcera generalmente troviamo infiltrato linfocitario, trombosi dei piccoli vasi e stravaso di eritrociti. Tuttavia i reperti istologici possono essere vari 17.
Non è stata identificata una unica anomalia immunitaria associata al PG, ma ne sono state identificate molteplici. Oltre al deficit della glicoproteina di adesione leucocitaria
che troviamo nel LAD1 possiamo trovare altre anomalie in vari punti della cascata di aggregazione dei neutrofili, alcune delle quali determinano l’associazione del PG alle IBD e all’AR. Infatti la chemiotassi dei neutrofili è solo un punto di questa cascata18. Marzano et al hanno studiato il profilo immunoistochimico delle lesioni riscontrando un’abbondante presenza di linfociti T ai bordi dell’ulcera e numerosi mediatori immunologici come per esempio il tumor necrosis factor TNFa, le interleuchine IL-8, IL-17, le metalloproteasi della matrice MMP2, MMP9 e il fattore di crescita vascolare VEGF.17 A livello del fondo e del bordo dell’ulcera sono presenti CD3 (marker linfociti T) e CD163 (marker dei macrofagi) che confermano l’importanza anche dei linfociti e dei macrofagi nella patogenesi.19
In alcuni pazienti i linfociti Tin tutto il corpo presentano una espansione oligoclonale per un certo repertorio recettoriale lasciando presupporre la stimolazione da parte di uno specifico antigene sulle cellule dendritiche che stimolano i linfociti. Successivamente questi linfociti migrerebbero nel derma in cerca dell’antigene sconosciuto. In questa teoria le cellule T funzionerebbero normalmente.20
Altri studi invece supportano l’ipotesi che ci sia uno squilibro tra i linfociti Th17 proinfiammatori e le cellule T regolatorie (Treg) con una riduzione di quest’ultime nelle lesioni del PG. La riduzione delle Treg potrebbe spiegare l’iperattività dei linfociti Th17.21 Questa iperattività è supportata anche da studi che dimostrano la presenza di alti livelli di IL17 nella cute dei pazienti con PG. L’IL17 è infatti un prodotto dei linfociti Th17 e richiama i neutrofili in loco.22,23
Secondo recenti evidenze, alla base della patogenesi sembrerebbe esserci una eccessiva attivazione del sistema immunitario innato (in particolare degli inflammasomi), che renderebbe il PG classificabile come malattia autoinfiammatoria.24
Gli inflammasomi sono dei complessi proteici intracellulari che riconoscono porzioni di patogeni e di conseguenza attivandole citochine proinfiammatorie. Tra queste citochine una delle più importanti e potenti è l’IL1β che a sua volta attiva la cascata di citochine di cui fanno parte TNFa e IL-824. Queste citochine sono importanti target terapeutici.25 Oka et al evidenziarono l’importanza dell’IL-8 nelle lesioni del PG (potente attivatore dei neutrofili), riproducendo una lesione analoga nei topi con SCID dopo aver inoculato un vettore di DNA codificante IL-8.26 Lo studio delle diverse
sindromi che possono essere associate al PG (PASH, PAPA, PAPASH) ha reso più chiara una delle cause genetiche associata alla disregolazione del sistema immunitario innato. In tutte queste forme infatti è stata evidenziatauna mutazione nel gene che codifica per una proteina prolina-serina-treonina fosfatasi 1 (PSTPIP1) che determina il sovra-assemblaggio degli inflammasomi. Questo sovra-assemblaggio causa una aumentata espressione di IL-1β, TNFa e IL-8.4 Nelle forme non sindromiche non è stata ritrovata questa mutazione ma sono stati riscontrati aumentati livelli di IL-1β, IL- 8 e TNFa. Tutte queste evidenze dimostrano che gli inflammasomi possono essere il fattore scatenante in tutte le presentazioni di PG7,24,27.
Il TNFa inoltre ha un ruolo chiave in alcune forme di PG, soprattutto nel PG associato a malattie infiammatorie intestinali croniche. In questi pazienti infatti troviamo anche i livelli sierici di TNFa elevati ed in particolare la concentrazione di TNFa è correlata all’attività della malattia. Infatti l’utilizzo di farmaci inibitori del TNFa comporta un miglioramento sia del PG che della malattia infiammatoria intestinale cronica28. A livello cutaneo il TNFa è prodotto principalmente dai cheratinociti e dai linfociti T. Anche l’IL-17 e l’IL-23 si sono dimostrate importanti a causa del loro ruolo nella migrazione neutrofilica.22
Raramente il PG può essere indotto da farmaci e lo studio di questi casi ha messo in evidenza altre due possibili ipotesi patogenetiche che comprendono l’apoptosi dei cheratinociti e le modificazioni epigenetiche29. I farmaci chiamati in causa sono: sunitinib, pazopanib29, isotretinoina30, sulpiride31 e GM-CSF32. Sunitinib e pazopanib perché sono inibitori di tirosin-chinasi quindi determinano l’apoptosi dei cheratinociti e il rilascio da parte di queste cellule dei DAMPs (pattern molecolari associati a danno). I DAMPs attivano la risposa immunitaria innata e la reazione infiammatoria delle lesioni del PG.29 Isotretinoina e sulpiridesono associati alla determinazione di foruncolosi/follicolite, mentre i casi di PG insorti con GM-CSF sono causati dall’azione diretta sul numero, funzione e/o differenziazione dei neutrofili.32
Quindi possiamo affermare che il PG è una patologia autoinfiammatoria causata dalla disregolazione del sistema immunitario innato che include cellule (neutrofili, linfociti T, cheratinociti), mediatori infiammatori, mutazioni genetiche, epigenetiche e farmaci.18
PIODERMA GANGRENOSO: CLINICA E VARIANTI
CLINICHE
Il Pioderma Gangrenoso può presentarsi spontaneamente o in seguito a trauma (fenomeno della patergia).11
Il decorso della malattia può essere relativamente indolente ma anche aggressivo o fulminante.33 Può essere definito come acuto, recidivante o cronico. La forma cronico- recidivante si ritrova più frequentemente associata a malattie sistemiche come le IBD (Crohn, Rettocolite ulcerosa), neoplasie, gammopatie, ecc.
Si distinguono 4 varianti cliniche: forma ulcerativa, pustolosa, vegetante e bollosa. Generalmente ogni paziente presenta solo una delle suddette forme, ma in letteratura sono stati descritti casi di coesistenza di più forme nello stesso paziente.34 Ogni forma presenta caratteristiche diverse per quanto riguarda presentazione clinica, rapidità di progressione, malattie associate e terapie35.
La forma ulcerativa è la più frequente e viene considerata la forma classica2: si tratta di un’ulcera con fondo necrotico, bordi irregolari, ipertrofici, di colore violaceo detto
lilac ring34. Le lesioni insorgono precocemente come pustole o noduli che in un
secondo momento (di solito dopo circa 24-48h)36 si ulcerano.37
L’ulcera può essere maleodorante a causa di infezioni secondarie e spesso è associata ad un dolore molto importante e difficile da trattare.38 Le lesioni frequentemente guariscono lasciando cicatrici cribriformi e spesso deturpanti36. Possono essere presenti sintomi associati come artralgia, febbre, mialgia a causa dell’infiammazione sistemica.18
Le lesioni possono essere singole o multiple. Le sedi più frequentemente colpite sono gli arti inferiori2 in particolare nell’area pre-tibiale, seguita da tronco, collo, mammella, mani, volto, vulva/vagina39, pene40 e cute peristomale41.
A causa della patergia possono insorgere come complicanza di interventi chirurgici PSPG (post surgical PG) dopo intervento della mammella42, del collo, tronco e dopo cardiochirurgia.2
Possono essere presenti anche manifestazioni extracutanee come ad esempio mucosa delle vie aeree superiori, noduli ed infiltrato neutrofilo polmonare sterile,43occhio44,
infiltrati neutrofili splenici45, muscolari46, raramente in rene, pancreas e sistema nervoso centrale, raramente osteolisi corticale sterile nelle zone adiacenti alla lesione47. Le manifestazioni extracutanee sono rare ma vanno tenute in considerazione in una eventuale localizzazione multiorgano.
A differenza degli adulti, i bambini sono colpiti prevalentemente a livello della regione genitale e perianale.48 Nella popolazione pediatrica il PG è molto raro (4%).18 Si presenta più spesso nella forma pustolosa disseminata ed è più frequentemente associato alle IBD rispetto alle forme dell’adulto.8
Alcuni casi sono stati evidenziati anche in gravidanza associati a neutrofilia.49 Le forme indotte da farmaci regrediscono con la sospensione del farmaco50.
VARIANTE
CLINICA
CARATTERISTICHE
PG
ULCERATIVO O
CLASSICO
Localizzazioni più frequenti:
estremità degli arti inferiori (70%)2, ma può presentarsi anche a livello del tronco, collo, occhio (sclera ed eventualmente perforazione oculare)51, vulva/vagina39, pene40, lingua, faringe, laringe52
Può presentare anche altre localizzazioni per il fenomeno della patergia.11
Morfologia:
ulcera con fondo necrotico e con essudato purulento o fibrinoso;36 bordo irregolare, ipertrofico e violaceo (lilac ring)34.
Evoluzione:
rapida progressione: nodulo o pustola infiammatoria che in 24-48h evolve in ulcera.36 Molto doloroso. Possiamo distinguere due stadi: lo stadio ulcerativo (ulcera con morfologia suddetta) e lo stadio di guarigione (sono presenti delle protrusioni di epitelio all’interno dell’ulcera note come “Segno di Gulliver” e la guarigione avviene o a carta di sigaretta “cigarette
paper-like” o lasciando cicatrici cribriformi “perforating or sieve-like”).10
Disturbi frequentemente associati:
– IBD, – Artrite, – Malattie mieloproliferative – altro
PG
PUSTOLOSO
Localizzazioni più frequenti:
arti inferiori e parte superiore del tronco16
Morfologia:
pustola sterile dolorosa con alone arrossato10. Possono essere associati febbre e artralgia.53
Evoluzione:
può evolvere in una severa forma ulcerativa54
Disturbifrequentemente associati:
– Nel 50% dei casi è associata ad altri disturbi infiammatori sistemici, soprattutto le IBD e le altre dermatosi neutrofiliche, come la stomatite aftosa e la Sindrome di Sweet55. Si associa anche alla dermatosi pustolosa pustolosa subcorneale56, sindrome artrite-dermatite correlata57 ed altre.
PG BOLLOSO
Localizzazioni più frequenti:volto e sedi atipiche come dorso delle mani (conosciuta come dermatosi neutrofilica delle mani) e superficie estensoria degli arti.58
Morfologia:
bolla o vescicola superficiale contenente liquido sieroso, circondata da un alone blu-grigiastro.18
Evoluzione:
le bolle tendono rapidamente a dare erosioni. A causa delle bolle e delle erosioni è difficilmente distinguibile dalla Sindrome di Sweet atipica.59
Queste forme si presentano spesso nel PG indotto da farmaci dopo trattamento con GM-CSF.32
Disturbifrequentemente associati:
– Disturbi mieloproliferativi (soprattutto leucemia mieloide acuta)3 in cui sono suggestivi di aggressività della malattia.
PG
VEGETANTE
Localizzazioni più frequenti:
tronco ma sono stati segnalati casi anche a livello di volto, scroto e arti.60
Morfologia:
lesione vegetante, solitaria, superficiale, eritematosa ma senza alone violaceo, il fondo dell’ulcera è meno purulento della forma ulcerativa.
Istologicamente si presenta come granulomi a tre strati con al centro neutrofili o eosinofili, circondati da una palizzata di istiociti, in un infiltrato linfocitario61.
Evoluzione:
indolente, tende spontaneamente alla guarigione senza lasciare cicatrice18. E’ la variante più rara e risponde anche a trattamenti meno aggressivi.
E’ necessario fare diagnosi differenziale tramite con disturbi che hanno manifestazioni cliniche simili tramite biopsia o coltura. La diagnosi differenziale va posta con infezioni batteriche o micotiche, il pioderma blastomicosi-like62. Quest'ultimo si verifica spesso in soggetti immunocompromessi61 e potrebbe derivare da una risposta eccessiva a infezioni batteriche.63
Disturbifrequentemente associati:
generalmente non associata ad altri disturbi. Sono stati descritti solo pochi casi associati a IgA gammopatia monoclonale64.
Figura 2a, 2b, 2c: PG ULCERATIVO
2a
2b.
Figura 3. PG PUSTOLOSO Figura 4. PG BOLLOSO Figura 5. PG VEGETANTE
ALTRE FORME RIASSUNTO
PG
PERISTOMALE
Rappresenta il 15% dei casi di PG.35 Può associarsi a qualunque tipo di stomia ma si verifica più frequentemente nelle stomie per IBD.65 La cute che circonda la stomia è più soggetta a presentare PG. Si manifesta nella forma ulcerativa e/o vegetante, con prevalenza della forma ulcerativa66.
Il PG peristomale in realtà è una forma di patergia2.
PG
EXTRACUTANEO
Interessa la mucosa delle vie aeree superiori, noduli ed infiltrato neutrofilo polmonare sterile,43 occhio44, infiltrati neutrofili splenici45, muscolari46, raramente rene, pancreas e sistema nervoso centrale, raramente osteolisi corticale sterile nelle zone adiacenti alla lesione47
PG PATERGICO e
PG
POSTCHIRURGIC
O
Il 25% dei casi di PG ulcerativo presenta lo sviluppo di nuove lesioni a causa della patergia (nuove lesioni che si sviluppano nella sede di un precedente trauma).11 Per questo motivo non si effettua il debridement nei pazienti affetti.
Può insorgere come complicanza di interventi chirurgici PSPG (post surgical PG) dopo intervento della mammella42, del collo, tronco e dopo
cardiochirurgia.2
PG PEDIATRICO
I bambini sono colpiti prevalentemente a livellodella regione genitale e perianale.48 Nella popolazione pediatrica il PG è molto raro (4%)18. Si presenta più spesso nella forma pustolosa disseminata ed è più frequentemente in associazione con malattie sistemiche soprattutto alle IBD.8
PIODERMA GANGRENOSO: COMORBILITA’
Il PG nel 50-70% dei casi è associato a malattie immunitarie ed autoimmuni sistemiche, le quali si possono manifestare prima, in concomitanza o in seguito alla diagnosi di PG.
Tra queste troviamo le malattie infiammatorie intestinali croniche (Crohn e Rettocolite ulcerosa), le artriti infiammatorie (ad es artrite reumatoide AR) e le patologie ematologiche maligne (leucemia, gammopatia IgA).14
Per quanto riguarda le IBD (malattie infiammatorie intestinali croniche), esse si presentano nel PG ulcerativo in un 30% dei casi divisi più o meno equamente tra Crohn e Rettocolite ulcerosa. Viceversa nei pazienti con IBD il PG si verifica solo nel 1,5-5% dei casi.34 Il decorso delle lesioni di PG è indipendente da quello delle IBD in comorbidità.Si possono verificare casi di PG peristomale dopo chirurgia per il trattamento delle IBD2. Il trattamento delle IBD sia con terapie mediche sia con una colectomia totale determina un miglioramento anche delle lesioni del PG.67 Sono inoltre stati ritrovati in associazione con le IBD sia il PG che l’artrite.68 L’associazione con le IBD è più frequente nel PG pediatrico rispetto al PG dell’adulto.8
Anche le artropatie si trovano più frequentemente nel PG ulcerativo2. La manifestazione più frequente è un’artrite monoarticolare delle grandi articolazioni sieronegativa, ma può essere anche sieropositiva35. Il PG associato all’artrite reumatoide (AR) presenta più facilmente insufficienza venosa e si pensa che questa sia la causa della prognosi peggiore di questa forma rispetto alle altre.69
Il PG inoltre è una delle manifestazioni che caratterizza le sindromi autoinfiammatorie PAPA (artrite piogenica, PG, acne)3, PASH (PG, acne, idrosadenite suppurativa) o PAPASH (artrite piogenica, PG, acne, idrosadenite suppurativa)4 e SAPHO (sinovite, acne, pustolosi, iperostosi, osteite)25. La sindrome PAPA è nota anche come Artrite Familiare Ricorrente ed è una sindrome a trasmissione autosomica dominante che si manifesta nell’infanzia con un’artrite sterile ricorrente causata da un’alterata produzione di IL-1.70 Altre associazioni riscontrate nel PG sono le dermatosi neutrofiliche come la Sindrome di Sweet25 e le dermatiti/artriti.71
Si ritiene che il PG si associ a neoplasie circa nel 7% dei casi.72 Sono stati riscontrati molti casi di PG ulcerativo associati a mieloma multiplo (soprattutto IgA),
macroglobulinemia di Walderstrom, ma anche tumori solidi come carcinoidi, carcinomi del colon73, prostata, ovaio, mammella e bronchi74.
Le malattie mieloproliferative (soprattutto leucemia mieloide acuta)3, sia nei bambini che negli adulti, si trovano più spesso nel PG bolloso in cui sono suggestivi di aggressività della malattia. Spesso infatti i pazienti muoiono entro un anno dalla comparsa delle lesioni cutanee.2 Il PG bolloso inoltre si manifesta in forma paraneoplastica anche nei pazienti con mieloma multiplo, policitemia vera74, leucemia25 e linfomi (Hodking, non Hodking e a cellule T). Alcuni studi suggeriscono perciò che le lesioni cutanee possano essere utilizzate come fattori predittivi del disturbo ematologico sottostante.75
Il PG vegetativo generalmente non si associa a malattie sistemiche.2 Sono stati descritti solo pochi casi associati a gammopatia IgA monoclonale64.
Possiamoinoltre trovare il PG ricorrente nei bambini ad esempio associato a una rara patologia autosomica recessiva: la deficienza della glicoproteina di adesione leucocitaria di tipo 1 (LAD1)15. Questa è attribuibile alla deplezione o mancanza della β2 integrina che potrebbe determinare l’accumulo di neutrofili a livello delle lesioni.16 Alcuni casi sono stati evidenziati anche in concomitanza alla gravidanza associati a neutrofilia.49
PIODERMA GANGRENOSO: DIAGNOSI
La diagnosi di PG è una diagnosi molto difficile a causa della variabilità della sua presentazione, della frequente associazione con patologie sistemiche e della mancanza di una definizione istopatologica o di risultati di laboratorio definiti. Ad esempio le lesioni ulcerative possono essere presenti anche in altri disturbi neutrofilici, disturbi vascolari come vasculiti, infezioni e neoplasie maligne35.
Sebbene l’istopatologia del PG mostri un infiltrato infiammatorio neutrofilo, questa è una manifestazione aspecifica che può variare in base al sottotipo del PG, allo stadio dell’ulcera e ai tempi della biopsia. Infatti il PG è comunemente misdiagnosticato e la diagnosi è spesso di esclusione. Diagnosi errate possono presentare importanti rischi
per i pazienti perché alcuni trattamenti indicati per il PG possono essere nocivi per altre patologie come ad esempio infezioni o neoplasie.76
Attualmente non vi è un algoritmo diagnostico universalmente accettato per il PG. Fino ad ora sono stati utilizzati i criteri diagnostici per il PG ulcerativo proposti da Su et al77,78 che includevano tra i criteri maggiori per la diagnosi del PG sia l’aspetto clinico che l’esclusione di altre patologie. (Tabella 1)
La diagnosi viene effettuata se risultano presenti i due criteri maggiori e almeno due criteri minori.
Tabella 1. Criteri diagnostici (Su et al78 And AlGhazal et al79)
CRITERI MAGGIORI
Ulcera necrotica e dolorosa a rapida progressione, con bordi irregolari, violacei e poco definiti
Esclusione di altre cause di ulcere cutanee
CRITERI MINORI
Storia suggestiva di patergia o di cicatrici cribriformi Patologie sistemiche associate al PG
Riscontro istopatologico di neutrofilia sterile nel derma e/o di infiltrato infiammatorio misto e/o di vasculite linfocitaria
Risposta rapida al trattamento con terapia immunosoppressiva sistemica Ulcera molto dolorosa con VAS>4 (VAS = visual analogue score)
Studi successivi ritengono questi criteri non esaustivi e inclini all’errore.
Perciò Maverakis et al propongono dei Criteri Diagnostici per il PG ulcerativo seguendo il consenso Delphi ed il metodo di appropriatezza RAND/UCLA.
L’esercizio Delphi prevede 1 criterio maggiore e 8 criteri minori per la diagnosi di PG ulcerativo. Questi criteri si propongono di essere una linea guida per i clinici per ridurre il numero di diagnosi errate e selezionare più accuratamente i pazienti da inserire nei trials clinici.76 (Tabella 2)
La diagnosi può essere effettuata se sono presenti il criterio maggiore e almeno 4 degli 8 criteri minori, con una sensibilità dell’86% e una specificità del 90%.
Tabella 2. Criteri diagnostici ottenuti con il metodo Delphi (Maverakis et al76)
CRITERIO MAGGIORE
Biopsia dell’ulcera presentante un infiltrato infiammatorio neutrofilico
CRITERI MINORI
Esclusione di infezione Patergia
Storia di IBD o di artrite infiammatoria
Storia di papule, pustole o vescicole che si ulcerano dopo 4 giorni dalla loro comparsa
Eritema alla periferia della lesione, bordi sottominati e sito di ulcerazione dolorabile
Ulcere multiple, di cui almeno una sulla superficie anteriore della gamba Cicatrice cribriforme o “a carta spiegazzata” nei siti di guarigione dell’ulcera Riduzione della dimensione dell’ulcera dopo 1 mese dall’inizio delle terapie immunosoppressive.
Oltre a questi criteri diagnostici, nel sospetto di PG è utile eseguire degli esami che ci guidino nell’esclusione di altre patologie. Dopo una accurata anamnesi2 è consigliabile eseguire gli ematologici di routine, i livelli di ioduro e bromuro (che possono causare eruzioni pustolose con o senza ulcerazioni), l’elettroforesi, l’immunofluorescenza diretta (DIF), l’immunoelettroforesi delle proteine sieriche, la sierologia per il lue, l’epatite e gli anticorpi antifosfolipidi. In caso di vasculite leucocitoclastica (reperto non frequente) può essere utile la ricerca di anticorpi antinucleo (ANA), anticorpi anti citoplasma dei neutrofili (ANCA) e fattore reumatoide (FR)2,34.
In alcuni pazienti, per escludere infezioni batteriche, micobatteriche, virali e/o funginee (che presentano reperti simili al PG80), è utile effettuare colture specifiche.76
Per valutare la presenza di neoplasie, IBD, artriti o altri disturbi sottostanti2 è possibile effettuare radiografie del torace16, colonscopia, esame del tratto gastrointestinale81 ed aspirato osteomidollare. (Tabella3)
Tabella3. Iter diagnostico nel sospetto di PG
Anamnesi Sintomi generali, traumi, farmaci, storia clinica
Esame obbiettivo
Locale: sede, dimensioni, tipo, bordi, profondità della lesione
Generale: valutazioni gastrointestinali, linfoadenopatie, artriti, ecc2
Esami
ematochimici
Esami di routine, elettroforesi, immunoelettroforesi delle proteine sieriche,DIF,markers epatici, screening per lue, anticorpi antifosfolipidi, ANA, ANCA, FR2
Altri esami Coltura (batterica, virale, micotica) dell’ulcera
ABPI index (ankle brachial pressure index) RX torace o altre sedi,
Endoscopia (colonscopia ecc), Aspirato osteomidollare, TC (se sospetto ascesso)
Biopsia cutanea Biopsia, istologia, coltura2
Stabilizzazione del paziente
Ospedalizzazione o assistenza ambulatoriale, Terapie efficaci
Figura 6. Esempio di Patergia
Figura 7. Aspetto cribriforme
PIODERMA GANGRENOSO: DIAGNOSI
DIFFERENZIALI
Il PG entra in diagnosi differenziale con molte malattie che causano lesioni cutanee ulcerative e questo rende la diagnosi molto complessa2. Tra le diagnosi differenziali principali troviamo vasculiti, tromboflebiti, neoplasie, malattie infiammatorie e infezioni35.
Ulcere vascolari arteriose e venose: soprattutto in fase cronica, le ulcere vascolari arteriose sono una delle principali diagnosi differenziali del PG a causa del dolore e della necrosi presenti. Se il PG si sviluppa in un contesto di insufficienza venosa può essere scambiato per una ulcera venosa78.
Vasculitievasculopatie: Tra le vasculiti sistemiche troviamo la poliarterite nodosa, vasculiti ANCA-positive82, la crioglobulinemia, la Sindrome di Behcet, la Sindrome di Wegener e la Sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Tra le vasculopatie invece troviamo l’arteriopatia calcifica uremica (calcifilassi)83 che presenta deposito di calcio nelle pareti dei vasi di piccolo calibro del derma e del sottocute.
Infezioni: alcune infezioni possono mimare le lesioni del PG e tra queste ci sono: cellulite, ulcere erpetiche, infezioni micobatteriche atipiche, virali, Tubercolosi cutanea, Sporicotricosi80, Leishmaniosi, Criptococcosi84, Istoplasmosi, Blastomicosi, ed Ectima Gangrenoso85.
Neoplasie:tra le neoplasie che mimano il PG troviamo il carcinoma squamocellulare e basocellulare86, il linfoma cutaneo e il carcinoma metastatico. Malattie endocrine: necrobiosi lipoidica (processo granulomatoso cronico che si
presenta generalmente nelle regioni pretibiali di pazienti affetti da diabete mellito) e glucagonoma,86
Altre sindromi neutrofiliche: ad esempio la Sindrome di Sweet o la dermatosi neutrofilica del dorso delle mani che risulta quasi indistinguibile dal PG di questa sede87.
Sarcoidosi86 (malattia multisistemica con granulomi non necrotizzanti e non caseosi che interessano i tessuti connettivi).
Fascite necrotizzante: una importante diagnosi differenziale del PG con sede anogenitale è la Gangrena di Fournier. La Gangrena di Fournier è una fascite necrotizzante infettiva molto aggressiva che spesso si presenta in comorbidità
soprattutto con il diabete mellito e con alcolismo e che interessa la sede perianale.88 E’ importante fare questa diagnosi differenziale perché questa malattia deve essere trattata con antibiotici ad ampio spettro e debridment chirurgico89, cose che non vengono utilizzate o sono addirittura controindicate nel PG.
Danni tissutali esogeni, indotti da farmaci o ulcere factiziae: ad esempio stravaso di sostanze stupefacenti, Sindrome di Munchausen e punture di ragni/insetti. Altri più rari78
Tabella 4. Diagnosi differenziali in relazione alla fase del PG: STADIO PRECOCE
Follicolite
Cellulite (batteri, micobatteri, micosi) Puntura di insetto
Linfoma cutaneo T o B
Panniculite (infiammatoria, infettiva, metabolica e neoplastica) Poliarterite nodosa cutanea
Sindrome di Sweet Malattia di Behcet
Dermatite associata alle IBD Halogenoderma
STADIO ULCERATIVO O VEGETANTE
Infezioni (streptococcus, ecthyma, gangrena, micosi profonde , micobatteri)
Parassitosi (leishmaniosi, amebiasi, schistosomiasi)
Disturbi vascolari (insufficienza venosa, arteriosa, embolismo non settico, emoglobinopatie, trombosi)
Vasculiti (poliaerterite nodosa cutanea, poliangite microscopica, vasculiti granulomatose come Wegener, Churg Strauss, arterite temporale), LES, Behcet
Tumori (carcinoma squamocellulare, carcinoma basocellulare, linfoma T and B)
Miscellanea(necrobiosi ulcerativa, pemfigo vegetante di Hallopeau o Neuman)
PIODERMA GANGRENOSO: TERAPIA
Esiste un enorme range di presidi terapeutici per il trattamento del PG. Il trattamento può essere locale e/o sistemico.
A causa della rarità della patologia i vari trattamenti non sono stati analizzati in studi controllati di grandi dimensioni e non c’è un consenso unanime o un gold standard universale18. Il clinico perciò deve avere un approccio personalizzato ad ogni singolo paziente in relazione a numero, sede, caratteristiche della lesione, comorbidità, condizioni generali, rischi e risposta individuale al trattamento.2 La terapia ha lo scopo di ridurre l’infiammazione dell’ulcera in modo da favorirne la guarigione, ridurre il dolore e controllare le eventuali malattie associate.
Il PG può presentarsi in forma isolata o in associazione ad altre patologie e in questi due casi l’approccio terapeutico è diverso. Se si presenta isolato la guarigione generalmente è più rapida. Se si presenta con delle comorbidità il trattamento è più aggressivo e comprende il controllo della malattia associata anche utilizzando presidi come la colectomia (nel caso di IBD) e la plasmaferesi e le immunoglobuline intravenose86.
Per controllare il dolore generalmente vengono utilizzati i farmaci antiinfiammatori non steroidei, gli oppioidi e gli altri farmaci antidolorifici38.
Marzano et alnel loro studio hanno suggerito:
Come trattamento di prima linea, per le lesioni localizzate o per la malattia ulcerativa di grado intermedio,devono essere scelti gli agenti topici che possono essere utilizzati anchecomemonoterapia quando la malattia è di grado intermedio o le lesioni sono superficiali.18,25
La malattia multilesionale o disseminata invece deve essere trattata con terapie sistemiche che utilizzano farmaci immunomodulanti e immunosoppressori.18 In prima linea i più utilizzati sono i glucocorticoidi sistemici GCS. 90,91
I casi refrattari richiedono trattamenti per tempi molto lunghi oppure possono essere necessari agenti immunosoppressivi più specifici come i farmaci biologici.90 Infine possono essere utilizzati anche approcci chirurgici (come gli innesti cutanei
La combinazione di più terapie e di modalità multiple si è rivelata comunque un approccio più efficace rispetto alla monoterapia.18
Ci sono dei fattori, locali e sistemici, che possono interferire con il processo di guarigione del paziente. Questi fattori devono essere tenuti in considerazione nella pianificazione della terapia. I più comuni sono l’immunodepressione (primaria o secondaria) e la malnutrizione. (Tabella 5)
E’ opportuno infatti che i pazienti migliorino la nutrizione, effettuino un adeguato controllo glicemico e interrompano l’abitudine del fumo di sigaretta2.
Tabella 5. Fattori che interferiscono con la guarigione
Fattori locali
Fattori sistemici
Essudato abbondante, Tessuto necrotico,
Infezione secondaria o biofilm, Ipossia,
Aumento delle metalloproteasi, Traumi ripetuti, Senescenza cellulare, Radiazioni Malnutrizione, Immunodeficienza primitiva e secondaria, Diabete, Anemia, Età, Obesità, Fumo di sigaretta.
1.7a TERAPIA LOCALE
La terapia locale viene generalmente utilizzata in modo efficace in associazione ad una adeguata terapia sistemica. A questo fanno eccezione le forme di PG superficiali e quelle localizzate per le quali può essere sufficiente anche la sola terapia topica18. Lo scopo della terapia locale è ridurre l’infiammazione delle lesioni, controllare l’essudato, prevenire lo sviluppo di infezioni secondarie, favorire il tessuto di granulazione e la riepitelizzazione, proteggere da eventuali traumi che potrebbero aggravare la situazione e gestire la sintomatologia dolorosa86.
Tale trattamento prevede l’utilizzo di vari tipi di medicazioni avanzate non aderenti o con film di silicone per evitare di indurre il rischioso fenomeno della patergia durante la rimozione della medicazione stessa. Per questo motivo è controindicato anche il debridement (sbrigliamento) chirurgico e si preferisce quello enzimatico o autolitico92. Infatti i pazienti con PG presentano patergia nel 30% dei casi93.
Oltre alle medicazioni, con la stessa finalità, possono essere utilizzati gli innesti (in particolare quelli omologhi) e/o la pressione negativa con risultati molto promettenti94.
Farmaci ad uso topico
I farmaci maggiormente utilizzati a livello topico per gestire la componente infimmatoria della malattia sono:
- i corticosteroidi topici o intralesionali, - il tacrolimus95 topico,
- la ciclosporina topica18.
Vengono talvolta utilizzati anche il pimecrolimus96, la nicotina97, il sodio cromoglicato98 e il dapsone topico2.
I corticosteroidi topici o intralesionali vengono applicati solo sul bordo attivo dell’ulcera. Sebbene in letteratura ci siano casi in cui sono stati utilizzati i glucocorticoidi in forma iniettiva locale, questa pratica è sconsigliata per il rischio di determinare nuove lesioni per la patergia.99
Il Tacrolimus ed il Pimecrolimus sono due inibitori della calcineurina che agiscono inibendo il rilascio dei principali mediatori dell’infiammazione da parte dei linfociti T. Le citochine interessate da questo processo sono l’IL-2, IL-4, IL-10, IFN-gamma e TNFa (mediatore fondamentale delle dermatosi neutrofiliche). Il tacrolimus è in grado di portare a guarigione il paziente in circa 6 settimane2.
Uno studio che comparava il clobetasolo topico 0,05% (corticosteroide) e il tacrolimus topico 0,3% nel trattamento del PG peristomale, ha rivelato che il tacrolimus è più efficace del clobetasolo nelle lesioni di grandi dimensioni e che determina la guarigione di un maggior numero di lesioni a parità di tempo.100
Wound Bed Preparation WBP
La normale cicatrizzazione delle ferite è una serie complessa di eventi interconnessi e interdipendenti. Per molti anni la ricerca per la cura delle ferite si è focalizzata sullo sviluppo di medicazioni avanzate. Solo successivamente lo studio si è spostato sui fattori locali della ferita e sulla loro interferenza col processo di guarigione fino allo sviluppo del Wound bed preparation (WBP)101. Il WBP è un protocollo di gestione delle lesioni croniche che sono difficili da trattare o lente a guarire. Questo protocollo cerca di rimuovere gli ostacoli alla guarigione e sviluppare appropriate strategie terapeutiche per favorire ed accelerare la guarigione endogena o aumentare l’efficacia delle medicazioni avanzate locali o sistemiche. Il WBP è un concetto in evoluzione che basa le sue strategie terapeutiche sugli aspetti espressi dall’acronimo TIME (Tessuto, Infiammazione/Infezione, Macerazione/bilancio dell’essudato, Epitelizzazione).
In primo luogo è necessario curare la condizione sistemica di base del paziente in quanto fattori sistemici possono ritardare la guarigione dell’ulcera. Perciò è necessario controllare la glicemia, il diabete, malattie croniche del connettivo, valutare farmaci concomitanti, anemia, fumo, ottimizzare lo stato nutrizionale, e favorire una adeguata vascolarizzazione della zona102.
Tissue(management del tessuto):descrive il tipo di tessuto presente nell’ulcera. Il
tessuto può essere granuloso, slough (tessuto necrotico molle giallo-grigiastro residuo della guarigione), epitelizzato o necrotico. Inoltre il tessuto può essere anche umido, fibrinoso o spesso e aderente. Tutto il tessuto non vitale deve essere rimosso per favorire la guarigione. Il tessuto necrotico ritarda la guarigione perché:
- rappresenta un substrato per la crescita dei batteri, e aumenta perciò il rischio di infezione, amputazione, sepsi e morte;
- mentre il corpo cerca di rimuovere il tessuto necrotico aumenta la risposta metabolica,
- l’infiammazione continua e l’infiltrazione dei leucociti ritardano le fasi di proliferazione e rimodellamento,
- può potenzialmente mascherare la raccolta di liquidi e ascessi sottostanti, - l’essudato delle proteine determina perdita di proteine,
- aumenta il rischio di cicatrici ipertrofiche, con guarigione ritardata e risultati estetici subottimali.
Per la rimozione del tessuto necrotico si effettua lo sbrigliamento (debridement). Con questo termine si intende la rimozione del tessuto non vitale dal letto dell’ulcera. Il debridement può essere:
sharp debridement: consiste nella rimozione dei detriti tissutali con bisturi o forbici. La procedura non provoca dolore o sanguinamento e lascia in sede il tessuto sano. Se non eseguito correttamente può creare danni sul tessuto sano. chirurgico: eseguito dal chirurgo, richiede anestesia. Consiste nella rimozione del
tessuto necrotico dai tessuti sanguinanti sani.
autolitico: è il più comunemente usato. Utilizza delle medicazioni che creano un ambiente ideale per la rimozione del tessuto necrotico da parte degli enzimi endogeni (metalloproteasi9: MMP9). In questo tipo di debridement è fondamentale il mantenimento di un ambiente umido perciò si utilizzano gli idrogel e gli idrocolloidi. Se la ferita ha tessuto necrotico in presenza di abbondante essudato non si usano idrogel e idrocolloidiperché aumentando ulteriormente l’umidità possono favorire la macerazione. Si utilizzano perciò idrofibra, alginato, medicazioni capillari e prodotti a base di cedexomero.
chimico o enzimatico: questo debridement utilizza enzimi esogeni per potenziare l’attività degli enzimi endogeni alla ferita e contiene streptochinasi e streptodornasi, che lavorano della degradazione della fibrina e del fibrinogeno, e collagenasi.
meccanico: include l’utilizzo di irrigazione ad alta pressione e di medicazioni con bagno a secco.
biologico o biochirurgico: consiste nell’applicazione di larve sul letto della ferita in grado di rimuovere il tessuto necrotico.101
Infection/Inflammation (Infezione/Infiammazione): è molto importante distinguere
la semplice infiammazione dall’ infiammazione con infezione perché il trattamento di queste due condizioni è molto diverso. E’ inoltre importante distinguere, in funzione della carica batterica, della virulenza e delle difese immunitarie dell’ospite se si tratti di una contaminazione (microorganismi non replicanti), di una colonizzazione
(microorganismi replicanti senza danno dell’ospite), o di una infezione (la presenza del microorganismo crea danno nell’ospite e ostacola la rigenerazione del tessuto).103 La maggior parte delle ulcere contiene una grande quantità di specie di batteri, ma la presenza dei batteri non significa necessariamente che la ferita sia infetta. Si ha infezione nel momento in cui i batteri si replicano e creano danno all’ospite.
La terapia dell’infezione utilizza in prima istanza antisettici topici come argento o composti a base di iodio (sostanze che agiscono su più siti bersaglio del microorganismo) e se necessario l’associazione con antibiotici sistemici. Poiché l’utilizzo di antibiotici sistemici può avere effetti collaterali come diarrea e può indurre resistenze batteriche (per es Staphylococcus aureus), il loro utilizzo è riservato solo alle condizioni che presentano segni e sintomi clinici di infezione.101
Moisture imbalance (squilibrio dell’umidità della ferita): in caso di eccessiva
essudazione la presenza di liquido può macerare il tessuto, viceversa una eccessiva secchezza inibisce la capacità di migrazione delle cellule favorendo la formazione dell’escara104. L’essudato è una normale componente del processo infiammatorio e favorisce la guarigione fornendo i nutrienti e l’umidità necessari. Generalmente nella ferita acuta l’essudato ha effetto benefico (è ricco di fattori di crescita e nutrienti) ma nella ferita cronica questo effetto si perde perché l’essudato diventa ricco di metalloproteasi (MMP). Quindi il controllo dell’essudato diviene uno degli elementi cardine del menagement dell’ulcera.101 A tale scopo sono state sviluppate medicazioni avanzate in grado di assorbire l’essudato in eccesso e migliorare la composizione biochimica del letto dell’ulcera favorendo l’azione dei fattori di crescita, la proliferazione e la migrazione delle cellule105.
In base all’entità dell’essudato si possono usare diversi presidi: - medicazioni assorbenti,
- medicazioni biologiche, - pressione negativa,
- terapia sistemica per edema e infiammazione, - bendaggi compressivi.101
Epidermal margins (epitelizzazione dei margini): l’avanzamento dei margini della
riduzione della superficie dell’ulcera si correla con la guarigione.106 Se le cellule non migrano dai margini verso il letto dell’ulcera si ha un chiaro segno che la ferita non sta guarendo. Questo può avvenire a causa di una colonizzazione critica, del pH e degli impedimenti sopra elencati, oppure a causa di un deficit di risposta o di migrazione da parte dei cheratinociti e dei fibroblasti101. Queste disfunzioni devono perciò essere corrette con adeguato debridement, medicazioni bioattive, innesti cutanei o terapie adiuvanti106.
Per questo motivo è utile osservare i margini e misurare periodicamente la dimensione della ferita attraverso o un sistema a griglia oppure un più avanzato sistema computerizzato. Il sistema computerizzato consente di calcolare anche le percentuali del tipo di tessuto e l’area della lesione.101
Perciò possiamo concludere che una corretta preparazione del letto dell’ulcera è fondamentale per favorire la guarigione e per impostarla è necessario valutare attentamente:
- sede, profondità, dimensione, odore, colore, essudato, ipossia, dolorabilità, materiale necrotico e carica batterica del letto dell’ulcera,
- colore, consistenza, eventuali sottominature, senescenza, dolorabilità e infezione dei bordi.107
Inoltre è necessario ricordare che la WBP è un concetto clinico in evoluzione e deve seguire i cambiamenti della lesione stessa.
Tabella 6. Wound Bed Preparation basato sul TIME101
TIME
PROBLEMA/
OBBIETTIVO
STRATEGIA
Tissue Il tessuto necrotico non permette Debridement
una corretta valutazione (= sbrigliamento): dell’ulcera, favorisce l’infezione e – meccanico, il danno delle MMP. – chirurgico,
Eliminare il tessuto – chimico/enzimatico, necrotico e liberare il letto della – autolitico,
ferita – biologico
Infection/ L’infezione (dal biofilm vengono Medicazioni antimicrobiche Inflamma- rilasciate tossine) e topiche, antisettici ed
tion l’infiammazione ostacolano la antibiotici orali in base riparazione tissutale all’entità della
Ristabilire l’equilibrio colonizzazione/infezione e microbico dello stato immunitario del
paziente.
Moistureim Un eccessivoessudatofavorisce la In base al grado balance macerazione mentre la secchezza dell’essudato:
favorisce la formazione dell’escara - medicazioni assorbenti, per inibizione dell’attività - medicazioni biologiche, cellulare. - P negativa,
Riequilibrare l’essudato, - TP sistemica per edema e fattori di crescita, citochine e infiammazione,
proliferazione cellulare - bendaggi compressivi. Epidermal Tessuto necrotico, tilomi e -Rimuovere
margins ipercheratosi impediscono la necrosi/tilomi/ipercheratosi, riepitelizzazione -P negativa,
Promuovere la riepitelizzazione e la contrazione dell’ulcera
-Medicazioni avanzate e innesti
Skin graft e pressione negativa
Il ruolo dell’approccio chirurgico nei confronti del PG, come ad esempio gli innesti a spessore parziale (split-thickness skin graft: STSG) e la pressione negativa (negative pressure wound terapy: NPWT) è stato fortemente discusso. Infatti queste procedure possono essere un trigger e aggravare la condizione del paziente, soprattutto senza una adeguata immunosoppressione108.
Un’ampia ricerca effettuata sui più autoritari database ha dimostrato che su un totale di 115 pazienti con PG con adeguata terapia immunosoppressiva, trattati con innesti e/o pressione negativa, 84 sono andati incontro a guarigione.
Sempre questo studio ha dimostrato che non si è verificata patergia né nel sito donatore né nell’area ricevente l’innesto. E’ possibile perciò affermare che questi approcci chirurgici, utilizzati in condizioni idonee, riducono tempi di guarigione94.
Skin graft (innesti cutanei)
Per innesto cutaneo si intende il trasferimento di una porzione di cute da una sede ad
un’altra. Il frammento di cute prelevato viene privato delle proprie afferenze vascolari e viene impiantato su un’altra sede richiedente per garantirne la riparazione.
Gli innesti possono essere distinti in base a:
- origine biologica: autografts109 (autologhi: il donatore e il ricevente sono lo stesso individuo), allografts (omologhi: il donatore e il ricevente sono due individui diversi ma appartenenti alla stessa specie), xenografts (il donatore e ricevente derivano da specie diverse);
- sede:isotopici (i siti donatore e ricevente hanno stesse caratteristiche), ortotopici (i siti donatore e ricevente hanno caratteristiche diverse ma sono formati dallo stesso tipo di tessuto) ed eterotopici (i siti donatore e ricevente sono tessuti diversi); - spessore: full-thickness skin graft (a spessore completo: epidermide
+derma+annessi), split-thickness skin graft (a spessore parziale: epidermide+parte variabile di derma)110.
Gli innesti non possono essere seguiti su ferite colonizzate o infette, tumori, zone sottoposte a carico o trazione, o il cui fondo non sia favorevole.
Figura 9.a. Esempio di innesto cutaneo applicato
Figura 9.b. Attecchimento di innesto eterologo da cadavere su paziente con PG dopo trattamento prima con GCS poi con adalimumab
Negative pressure wound terapy NPWT (pressione negativa)
la pressione negativa è una metodica in rapida evoluzione le cui indicazioni aumentano con gli studi. Può essere utilizzata per ferite chirurgiche, ferite traumatiche, siti di donazione di trapianto, ulcere del piede diabetico, ecc.111 Questa tecnica serve ad accelerare la guarigione per prima intenzione delle ferite non cicatrizzanti che non riescono a guarire spontaneamente. L’efficacia di questa terapia è stata dimostrata da molti studi che hanno dimostrato un maggiore tasso di guarigione rispetto alle sole tecniche convenzionali.112
La NPWT consiste in un sistema chiuso e sigillato che mediante aspirazione produce una pressione negativa sulla superficie della ferita. Per questo scopo sulla ferita viene applicata o una garza o un’apposita schiuma che verrà sigillata con l’utilizzo di una pellicola occlusiva. Attraverso dei tubi di aspirazione il sistema viene collegato a una pompa per il vuoto e ad un raccoglitore di rifiuti biologici.
Questo presidio terapeutico è molto costoso e non sempre disponibile perciò deve essere riservato alle ferite di più difficile guarigione.111
Figura 10.a. VAC therapy applicata su ulcera
1.7b TERAPIA SISTEMICA
La maggior parte dei casi di PG necessitano di un trattamento di tipo sistemico per ottenere una guarigione completa. Spesso il trattamento sistemico non è sufficiente e deve essere affiancato dalla corretta gestione topica delle lesioni. Esso viene considerato il trattamento di prima linea nelle forme di PG progressive, severe e deturpanti.2
Sebbene non esista un preciso algoritmo terapeutico generalmente vengono rispettate le seguenti indicazioni.
1. I farmaci sistemici utilizzati in prima linea sono i GCS90,91 ed altri farmaci immunomodulanti o immunosoppressori sistemici come la ciclosporina A25,113 e infliximab18,25.
2. In seconda linea le principali opzioni terapeutiche sono: azatioprina25,114, micofenolato mofetile, dapsone, tacrolimus, metotrexato, talidomide, ciclofosfamide,25,114 immunoglobuline per via intravenosa.25
3. Per i casi di PG refrattario vengono utilizzati i farmaci biologici che sono risultati molto efficaci anche per i pazienti con sottostanti malattie infiammatorie sistemiche come ad esempio le IBD.90 Tra i farmaci biologici maggiormente utilizzati abbiamo gli anti-TNFα come adalimumab, infliximab33,115,116 ed etanercept25,117. Altri farmaci biologici sono ustekinumab, rituximab, alefacept e tocilizumab25.
Corticosteroidi
I corticosteroidi rappresentano i farmaci di prima scelta nel trattamento sistemico del PG. Il più utilizzato è il prednisone per via orale con un dosaggio di 0,5-1 mg/K/die, con rapida guarigione nella maggior parte dei casi.
Nei disturbi progressivi può essere aumentata la dose di corticosteroidi ma questo comporta un crescente rischio di alterazioni elettrolitiche ed aritmie cardiache. Vengono generalmente utilizzati metilprednisolone 1 mg/kg/die per 3-5 giorni seguito da prednisone 40-60 mg/die ridotto gradualmente di dose nei mesi fino ad ottenere la guarigione.18
Le reazioni avverse associate di questo trattamento insorgono in uso cronico e sono rappresentati dalla Sindrome di Cushing iatrogena, cataratta, glaucoma, osteopenia, iperglicemia, diabete, immunosoppressione, insufficenza surrenalica e psicosi2. Per questo i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento (glicemia, pressione arteriosa, ecc) e ricevere il supplemento con calcio, vitamina D ed eventualmente bifosfonati. L’uso cronico ad alte dosi incrementa la morbilità e mortalità86.
Ciclosporina A
La ciclosporinaè un farmaco immunosoppressore che viene somministrato con dosaggio 3-10 mg/kg/die18. Viene utilizzata nei pazienti resistenti alla terapia cortisonica o in coloro che presentano importanti effetti collaterali da questa.
Uno studio ha confrontato la ciclosporina e il prednisone ed ha dimostrato che non ci sono differenze tra i due farmaci per quanto riguarda guarigione, dolore, qualità di vita e ricorrenze. Per questo la ciclosporina può essere considerata un efficace trattamento di prima linea come il prednisone. Essa però presenta degli importanti effetti collaterali: ipertensione, epatotossicità, insufficienza renale e mielotossicità. Perciò la ciclosporina può essere consigliata nei casi in cui i pazienti presentano obesità, diabete mellito, osteoporosi, ulcera peptica o storia di disturbi mentali. Deve essere invece evitata nei pazienti che presentano neoplasie, insufficienza renale ed ipertensione, per i quali è più indicato l’utilizzo del prednisone118,119. Ciclosporina e cortisone possono essere anche utilizzati in associazione.
In letteratura è ben documentata l’insorgenza di neoplasie secondarie con l’ utilizzo di ciclosporina per lungo tempo dopo trapianto. A differenza dei trapianti però, nella pratica dermatologica, la ciclosporina viene utilizzata a dosi minori, per tempi più brevi e spesso in associazione con altri farmaci perciò non risulta pericolosa.90
Dapsone
Il dapsone è un antimetabolita il cui funzionamento non è ancora ben chiaro e che inibisce la sintesi dei folati. Viene generalmente utilizzato come antibatterico (soprattutto nella cura della lebbra), ma ha anche effetti antiinfiammatori e immunomodulanti (sfruttati nella cura del PG). Può essere utilizzato in monoterapia o in combinazione con il prednisone.86
Ciclofosfamide
La ciclofosfamide è un agente alchilante tossico selettivamente per i linfociti B che viene usato in varie malattie autoimmuni come lupus eritematoso sistemico (LES), pemfigo volgare, PG associato a malattie sistemiche ed altre. Viene utilizzata nei casi di PG severo idiopatico, nel PG associato ad artrite reumatoide120 o LES121.
Viene somministrata per via endovenosa una volta al mese in associazione a basse dosi di corticosteroidi per circa 3-6 mesi. Lo svantaggio di questo farmaco è che l’efficacia si ottiene dopo un tempo maggiore rispetto al tempo necessario per guarire l’artrite reumatoide, spesso si hanno recidive alla sospensione86 e presenta complicanze come rischio di sviluppare neoplasie, alopecia, cistite, emorragia122.
Talidomide
La talidomide(derivato dell’acido glutammico) venne usata nel secolo scorso come sedativo-ipnotico e anti-nausea nelle puerpere e si rivelò fortemente teratogena, motivo per cui fu ritirata dal commercio.Può essere però utilizzata nel trattamento del PG per le sue proprietà antiangiogenetiche e antinfiammatorie (soprattutto per l’effetto di inibizione del TNFa)86. E’ molto efficace nel trattamento del PG associato a sindrome mielodisplastica (mieloma multiplo) in associazione a corticosteroidi70. Nel PG viene somministrato per 6 mesi e a causa della sua teratogenicità richiede un trattamento contraccettivo che deve partire un mese prima fino a un mese dopo la fine del trattamento86.
Micofenolato mofetile
Il micofenolato mofetile è un farmaco immunosoppressore usato per prevenire il rigetto post trapianto, ma anche per la cura di patologie come artrite reumatoide, psoriasi, granulomatosi di Wegener, ecc. Inibisce la sintesi dei metaboliti purinici e di conseguenza la proliferazione dei linfociti T e B attivati.
Generalmente è ben tollerato e può essere utilizzato da solo o in associazione a corticosteroidi e ciclosporina nel trattamento del PG refrattario. Perciò può essere usato o come alternativa alla terapia classica di prima linea86 o come steroido- risparmiatore123.
Altri agenti sistemici: azatioprina, tacrolimus, metotrexato
Nei pazienti con PG resistentealla terapia con soli cortisonici possono essere associati a questi altri farmaci citotossici (azatioprina) o immunosoppressori (tacrolimus e metotrexato).
- L’azatioprina è un antimetabolita purinico con spiccata attività soppressiva sui linfociti attivati. Ha lo svantaggio di presentare un effetto ritardato dall’inizio del trattamento di circa 8-12 settimane.
- Il tacrolimus è un inibitore della calcineurina e inibisce il rilascio da parte dei linfociti T di citochine come IL-2, IL-4, IFN-gamma e TNFa. Il suo utilizzo in combinazione con il prednisolone è molto efficace nei casi di PG peristomale refrattario. La lesione del PG guarisce generalmente dopo 3 mesi dall’aggiunta del farmaco alla terapia86.
- Il metotrexato è un antagonista della sintesi dell’acido folico utilizzato nel trattamento di neoplasie o patologie autoimmuni per via della sua capacità di modulare la risposta immunitaria. Viene associato ai cortisonici e alla ciclosporina nelle forme di PG associate a malattie autoimmuni.124
Immunoglobuline per via endovenosa
Le immunoglobuline per via endovenosa (IgEV) vengono utilizzate come terapia adiuvante e complementare ai corticosteroidi. Questo trattamento è efficace e ben tollerato.125 Viene scelto nei pazienti che non tollerano gli effetti collaterali dei farmaci immunosoppressori o nei soggetti già immunodepressi e che presentano un significativo rischio di infezioni. E’ una terapia molto costosa quindi non viene applicata di routine. Le immunoglobuline con i loro legami mirano a modulare la risposta immunitaria e ridurre il rilascio di citochine proinfiammatorie. Le reazioni avverse sono molto rare e possono essere: nausea e vomito, mialgia, febbre, cefalea, tachicardia, aumento della pressione e può aumentare la viscosità ematica in persone predisposte favorendo trombosi e danni reanali.126
Altri presidi: Plasmaferesi
La plasmaferesi consiste nella rimozione e sostituzione di una grande quantità di plasma in modo da eliminare una sostanza patogena. Anche questo trattamento viene
utilizzato in modo adiuvante e complementare ai corticosteroidi nelle forme di PG difficili da trattare86
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Farmaci biologici
I farmaci biologici rappresentano una nuova importantissima risorsa nel management di molte malattie compreso il PG. Si tratta di una terapia basata su target molecolari il cui utilizzo è supportato da molteplici evidenze.
Tra i più importanti farmaci biologici utilizzati nel trattamento del PG ci sono gli inibitori del TNFa quelli dell’IL-1b, e dell’IL-12 e IL-23, IL-17. Infatti ormai è ben chiara che la patogenesi del PG è fortemente correlata a questi mediatori infiammatori, in particolar modo al TNFa.2 Il TNFa è prodotto da macrofagi, linfociti e neutrofili ed ha il ruolo di: indurre apoptosi, necrosi tumorale, attivazione e metabolismo dei granulociti, eosinofili, linfociti, fibroblasti, cellule endoteliali e condrociti, attiva la cascata coagulativa, richiama le cellule infiammatorie, induce edema e partecipa alla formazione del granuloma.
Gli antagonisti del TNFa sono infliximab, adalimumab ed etanercept. Gli antagonisti dell’IL-1b sono canakinumab e anakinra. L’antagonista dell’IL-12/23 è ustekinumab. L’antagonista dell’IL-17 è sekukinumab25.
I farmaci biologici più studiati ed utilizzati fino ad ora:
Infliximab
E’ un anticorpo monoclonale chimerico anti-TNFa.E’ costituito da una regione umana costante di IgG (75%) e da una regione murina variabile (25%) capace di legare ad alta affinità il TNFa, soprattutto nella sua forma transmembranaria. neutralizzandone gli effetti in vivo. Ha emivita di 10 giorni.E’ molto efficace nei casi di PG associati ad IBD127 (CD e RCU) e ad AR ma è stato utilizzato con successo anche nel PG idiopatico116. Viene utilizzato in associazione ai cortisonici, il dolore si riduce in pochi giorni e la guarigione avviene in 1-3 mesi.86
Gli effetti collaterali sono: cefalea, rash, diarrea, tosse, rinite, piccolo aumento dell’incidenza di lievi infezioni (4,6%, soprattutto respiratorie superiori e urinarie) e solo raramente
