1
Dipartimento di Scienze Veterinarie
Corso di Laurea Specialistica in Medicina Veterinaria
Diagnosi radiografica ed ecografica
delle complicanze polmonari in corso
di pancreatite acuta nel cane
Relatore: Prof.ssa Simonetta Citi Candidato: Lorenza Lanzillo
Correlatore: Dott. Tommaso Mannucci
2
A me, A mia madre
“I've been waiting for a guide to come and take me by the hand Could these sensations make me feel the pleasures of a normal man? These sensations barely interest me for another day, I've got the spirit, lose the feeling take the shock away” Joy Division - Disorder
“Qui ci manca tutto, non ci serve niente” Zerocalcare
3
Indice
RIASSUNTO/ABSTRACT 5
PARTE GENERALE 6
Introduzione 6
Capitolo 1: La Pancreatite acuta nel cane 7
1.1 Eziologia e Fattori di rischio 8
1.2 Fisiopatologia 10
1.3 Manifestazioni cliniche 12
1.4 Diagnosi 13
1.4.1 Esami di laboratorio di base 13
1.4.2 Esame Emocitometrico 13
1.4.3 Profilo Biochimico 13
1.4.4 Analisi delle Urine 14
1.4.5 Test enzimatici pancreatici più specifici 14
1.4.6 Diagnostica per immagini 16
1.4.7 Istologia e citologia 18
Capitolo 2: Le complicanze polmonari in corso di pancreatite acuta nel cane 20
2.1 Polmonite ab ingestis 20
2.1.1 Introduzione e fattori di rischio 20
2.1.2 Patogenesi 22
2.1.3 Segni clinici 23
2.2 ALI/ARDS 23
2.2.1 Introduzione ed eziologia 23
2.2.2 Patogenesi 24
2.2 3 Review della letteratura 30
Capitolo 3: Diagnostica per immagini nelle complicanze polmonari da pancreatite acuta 32
3.1 Impiego della radiologia nelle alterazioni polmonari 32
3.1.1 Tecnica 32
3.1.2 Pattern polmonari in corso di pancreatite acuta 33
3.2 L’Ecografia Toracica 40
3.2.1 Introduzione e tecnica 40
3.2.2 Patologie interstizio alveolari all’ecografia toracica 44
PARTE SPERIMENTALE 51
4
Capitolo 4: Materiali e metodi 52
4.1 Criteri d’inclusione 52 4.2 Esame ecografico 53 4.3 Esame radiografico 54 Capitolo 5: Risultati 55 5.1 Risultati Clinici 57 5.1.1 Sintomatologia 57 5.2 Risultati radiografici 57 5.3 Risultati Ecografici 63 Capitolo 6: Discussioni 70 6.1 Radiologia 71 6.2 Ecografia 72 6.3 Clinica 75 Capitolo 7: Conclusioni 80 Bibliografia 82 Ringraziamenti 90
5
RIASSUNTO/ABSTRACT
Parole chiave: pancreatite acuta, cane, complicanze polmonari, polmonite ab ingestis,
ARDS, ecografia, radiografia.
La pancreatite acuta è una malattia infiammatoria a carico del pancreas esocrino. In corso di pancreatite acuta, si verificano frequentemente complicanze extra pancreatiche, le più gravi di tipo polmonare. Esse sono la polmonite ab ingestis, associata a vomito o al rigurgito, e l’ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), una forma di disfunzione d’organo a carico del polmone dovuta all’innesco di una risposta infiammatoria sistemica (SIRS) a sua volta scatenata dalla pancreatite. In letteratura veterinaria non esistono ad oggi studi di diagnostica per immagini che affrontino le alterazioni radiografiche ed ecografiche di tali complicanze polmonari in corso di pancreatite acuta nel cane. Nel nostro studio abbiamo raccolto un campione di 26 cani con diagnosi clinica ed ecografica di pancreatite acuta e con studio radiografico ed ecografico del torace. Di questi soggetti, il 50% ha sviluppato complicanze polmonari e la maggior parte di questi pazienti ha ricevuto una diagnosi clinica, radiografica ed ecografica di polmonite ab ingestis e ARDS. Abbiamo così ipotizzato che la polmonite ab ingestia possa essere un fattore predisponente per lo sviluppo di un ARDS. Per quanto riguarda la concordanza tra radiologia ed ecografia nel rilevare le alterazioni presenti a carico del polmone, essa è risultata ottima, sia nei casi di polmonite ab ingestis, sia nei casi di ARDS. Tredici soggetti su 26 hanno avuto esito sfavorevole, e 9 di questi pazienti hanno sviluppato complicanze polmonari. In funzione di ciò possiamo quindi affermare che in caso di sviluppo di complicanze polmonari in corso di pancreatite acuta la prognosi diventa nettamente sfavorevole. Infine, abbiamo osservato una mortalità del 100% nei soggetti che hanno sviluppato un ARDS, mentre in caso di polmonite ab ingestis senza complicazioni da ARDS la prognosi rimane tendenzialmente migliore.
Keywords: acute pancreatitis, dog, pulmonary complications, pneumonia ab ingestis,
ARDS, ultrasonography, radiography.
Acute pancreatitis is an inflammatory disease affecting the exocrine pancreas.during acute pancreatitis, extrapancreatic complications occur frequently, the most serious pulmonary type. They are ab ingestis pneumonia, associated with vomiting or regurgitation, and ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), a form of organ dysfunction of the lung due to the triggering of a systemic inflammatory response (SIRS) which in turn is triggered by pancreatitis.In the veterinary literature there are no diagnostic imaging studies to date that deal with radiographic and echographic alterations of these pulmonary complications during acute pancreatitis in dogs.In our study we collected a sample of 26 dogs with clinical and ultrasound diagnosis of acute pancreatitis and with radiographic and echographic study of the chest. Of these subjects, 50% developed pulmonary complications and most of these patients received a clinical, radiographic and ultrasound diagnosis of ab ingestis and ARDS pneumonia. We have thus hypothesized that ab ingestia pneumonia may be a predisposing factor for the development of an ARDS.As regards the concordance between radiology and ultrasound in detecting the alterations present on the lung, it was found to be excellent, both in the cases of pneumonia ab ingestis, and in the cases of ARDS.Thirteen of 26 subjects had an unfavorable outcome, and 9 of these patients developed pulmonary complications. On the basis of this we can therefore state that in the event of development of pulmonary complications during acute pancreatitis the prognosis becomes markedly unfavorable. Finally, we observed a 100% mortality in subjects who developed ARDS, while in the case of aspiration pneumonia without ARDS complications the prognosis tends to be better.
6
PARTE GENERALE
Introduzione
La pancreatite acuta è una malattia infiammatoria acuta del pancreas esocrino ed è una patologia che viene diagnosticata sempre più frequentemente in medicina veterinaria, grazie all’ausilio di più mezzi diagnostici sempre più specifici. Essendo una malattia con un’alta percentuale di mortalità (dal 27% al 58%) e con un’alta probabilità di sviluppo di complicazioni, che possono evolvere da locali a sistemiche, è essenziale, non solo formulare una diagnosi tempestiva, ma anche eseguire un attento monitoraggio sugli altri apparati che possono essere coinvolti. Tra le complicanze extrapancreatiche riscontrate, le più gravi sono a carico dell’apparato respiratorio e sono costituite dalla polmonite ab ingestis e dall’ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome).
Per quanto riguarda la polmonite ab ingestis, essa è associata al vomito o rigurgito, condizione che si verifica frequentemente in corso di pancreatite acuta. L’ARDS è invece definita come una grave forma di disfunzione respiratoria che coinvolge il parenchima polmonare, che è principalmente indotta dalle conseguenze sistemiche dell’infiammazione acuta del pancreas.
In letteratura veterinaria non esistono ad oggi studi di diagnostica per immagini che affrontino le alterazioni radiografiche ed ecografiche del polmone in corso di pancreatite acuta nel cane.
In funzione di questo, con questo studio ci prefiggiamo l’obiettivo di individuare la prevalenza di pazienti con pancreatite acuta che sviluppano una complicanza respiratoria più o meno grave. Un altro scopo del nostro studio è quello di valutare la possibilità di utilizzare le radiografie toraciche e/o l’ecografia polmonare come ausilio diagnostico ed eventualmente prognostico nella valutazione delle complicanze polmonari in corso di pancreatite acuta canina. Inoltre, abbiamo valutato la concordanza tra i due metodi di imaging utilizzati per riscontrare tali alterazioni e abbiamo provato a metterli a confronto tra loro.
7
Capitolo 1: La Pancreatite acuta nel cane
La pancreatite acuta è una malattia infiammatoria del pancreas a insorgenza subdola. È una patologia molto indagata poiché́, oltre a scatenare una sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) di origine non infettiva, è anche causa di una elevata mortalità che va dal 27 al 58%1. Èla più comune malattia
del pancreas esocrino nel cane e può essere associata a complicanze locali e sistemiche.
Le complicanze locali includono necrosi pancreatica, pseudocisti pancreatica e ascesso pancreatico. Le complicazioni sistemiche comprendono squilibri elettrolitici e acido-base, coagulazione intravasale disseminata (DIC), insufficienza renale acuta, danno polmonare acuto, danno miocardico, segni neurologici e insufficienza multiorgano (MODS). La gravità e la prognosi di questa patologia dipendono dalla presenza di queste complicanze2.
Come nel caso di altri organi, la pancreatite può essere classificata in base a parametri diversi. In medicina umana, esiste un sistema di classificazione per la pancreatite, concordata a livello internazionale3.
La classificazione di Atlanta, recentemente revisionata nel 20134. Secondo le
linee guida, per la diagnosi di pancreatite acuta devono essere soddisfatti almeno due di questi tre criteri:
• dolore addominale (un dolore a insorgenza acuta, persistente, nella regione epigastrica);
• concentrazioni di lipasi o amilasi sieriche almeno tre volte superiori al limite massimo;
• reperti caratteristici di pancreatite acuta in TC con mezzo di contrasto (CECT) o alterazioni in risonanza magnetica (RMI) e ecografia addominale.
Inoltre, questa classificazione ha identificato due fasi della malattia: precoce e tardiva, e ha indicato tre gradi di gravità: lieve, moderata o grave.
La pancreatite acuta lieve, la forma più comune, non presenta insufficienza d'organo, complicanze locali o sistemiche e di solito si risolve nella prima settimana. La pancreatite acuta moderata è definita dalla presenza di insufficienza d'organo transitoria, complicanze locali o esacerbazione della malattia concomitante. La pancreatite acuta grave è definita da insufficienza organica persistente, cioè un’insufficienza d'organo che si protrae oltre le 48 h.
8
Le complicanze locali sono presenza di versamento peripancreatico, necrosi pancreatica e peripancreatica (sterile o infetta), pseudocisti e necrosi murata (sterile o infetto).
Sempre in questa revisione del 2013 la pancreatite acuta viene definita in due modi diversi:
• pancreatite edematosa interstiziale: la maggior parte dei pazienti presenta un ingrossamento diffuso (o localizzato) del pancreas a causa dell’edema infiammatorio.
• pancreatite necrotizzante: circa il 5-10% dei pazienti sviluppa necrosi del parenchima pancreatico, del tessuto peripancreatico o di entrambi4.
Poichè un sistema simile non è disponibile per la medicina veterinaria, gli autori generalmente aderiscono al sistema di classificazione umana2, mentre nella
pratica clinica quotidiana si tende ad adottare unicamente la definizione di “pancreatite acuta”.
1.1 Eziologia e Fattori di rischio
L'eziologia e la patogenesi della pancreatite non sono chiaramente comprese, ma ci sono numerosi fattori predisponenti e scatenanti implicati nell’insorgenza della stessa.
Tra i fattori predisponenti sono compresi: 1) Dieta
2) Iperlipemia e ipertrigliceridemia
3) Razza 4) Farmaci5
L’alimentazione, principalmente a base di cibi iperlipidici, è stata indicata in molti casi come responsabile di pancreatite acuta nel cane; solo di recente uno studio ha dimostrato che una dieta errata nel cane è associata a un rischio maggiore di pancreatite6. È stato suggerito che la pancreatite è più diffusa negli
animali obesi7,8.
Anche l'ipertrigliceridemia è considerata un fattore predisponente per la pancreatite sebbene non sia stato dimostrato in modo definitivo se
9
l'ipertrigliceridemia nei cani con pancreatite sia causa o effetto5. Uno studio
recente ha fornito prove che, come per gli esseri umani, l'ipertrigliceridemia è un fattore di rischio per la pancreatite nello Schnauzer Nano9,10, tuttavia, questo non
è stato osservato in cani di altre razze5.
La pancreatite ereditaria è ben documentata in medicina umana11,12,mentre in
medicina veterinaria le predisposizioni di alcune razze (prima su tutte lo Schnauzer Nano), suggeriscono l’esistenza di fattori genetici sottostanti, il che rispecchia quello che avviene in medicina umana. È probabile che la malattia sia multifattoriale con una predisposizione genetica e con l’intervento di fattori scatenanti13. Come già detto, una predisposizione di razza è stata individuata
nello Schnauzer Nano, questo probabilmente avviene a causa di tre mutazioni del gene SPINK 1, come ha evidenziato un recente studio14. Altre razze con
un’incidenza notevole sono Shetland Sheepdog, lo Yorkshire Terrier, il Barbone taglia media e quello nano e il Bichon Frisé5.
Più di 50 farmaci e classi di farmaci sono stati implicati come potenziali cause di pancreatite negli esseri umani, anche se spesso manca la prova assoluta di una relazione causale15,16. Alcuni di questi farmaci comunemente usati in medicina
veterinaria includono L-asparaginasi, azatioprina, estrogeni, furosemide, bromuro di potassio, salicilati, sulfamidici, tetracicline, diuretici tiazidici e alcaloidi della vinca17,18. Tuttavia, i corticosteroidi sono stati rimossi dall'elenco
di farmaci che possono indurre pancreatite negli esseri umani e vi sono poche prove attendibili che la somministrazione di glucocorticoidi possa causare pancreatite nei cani. È comunque opportuno interrompere l'uso di qualsiasi farmaco in un animale con sospetto di pancreatite a meno che non esista un'indicazione specifica per l'uso continuativo e non siano disponibili farmaci alternativi5.
Tra i principali fattori scatenanti si possono invece individuare: 1) Disturbi vascolari
2) Traumi addominali chiusi
3) Manipolazioni chirugiche o biopsie 4) Patologie infettive
5) Patologie immunomediate 6) Disordini endocrini5
10
Sia un trauma addominale chiuso che la manipolazione chirurgica possono essere potenziali cause di pancreatite19, un esempio è la chirurgia pancreatica
come la rimozione di un tumore neuroendocrino del pancreas20. Tuttavia, se il
pancreas viene maneggiato con cautela, una pancreatite clinicamente significativa è molto rara. Infatti, negli esseri umani sembra che l'ischemia dovuta all'anestesia sia molto più importante come fattore di rischio di pancreatite post-chirurgica rispetto alla manipolazione pancreatica. Un'ischemia pancreatica grave può verificarsi anche a causa di una grave disidratazione o durante lo shock, che è probabilmente il motivo per cui la pancreatite è anche comunemente osservata in pazienti con condizioni che portano a grave disidratazione, come l’insufficienza renale5.
La pancreatite è stata riconosciuta come una possibile complicazione della babesiosi canina21. Non è noto se l'infezione batterica possa svolgere un ruolo
nello sviluppo della pancreatite canina, ma fino ad oggi i batteri sono stati recuperati solo in alcuni cani con un ascesso pancreatico22,23. In pazienti umani
con pancreatite acuta, l’infezione batterica ha un importante impatto negativo sui risultati e alcuni studi suggeriscono che circa il 25% al 50% dei pazienti che muoiono di pancreatite acuta grave muoiono per complicazioni batteriche24. Tali
casi si verificano solo raramente in medicina veterinaria5.
I meccanismi autoimmuni sono stati incriminati in un piccolo sottogruppo di pazienti umani con infiammazione pancreatica che rispondono alla terapia con glucocorticoidi25. Questacondizione non è stata dimostrata in modo definitivo
nei cani con pancreatite cronica, anche se molti di questi presentano una infiltrazione linfocitica-plasmocitica del pancreas e alcuni rispondono favorevolmente alla somministrazione di glucocorticoidi26.
Infine, diversi disturbi endocrini, tra cui iperadrenocorticismo, diabete mellito e ipotiroidismo, sono stati identificati come fattori scatenanti per la pancreatite canina26 sebbene l'incidenza dell’associazione tra queste patologie sia molto
bassa8.
1.2 Fisiopatologia
Fisiologicamente, nelle cellule acinari pancreatiche, gli zimogeni pancreatici (enzimi pancreatici inattivi) e le proteasi lisosomiali sono prodotti e
11
immagazzinati dall’apparato del Golgi ed escreti separatamente, per poi attivarsi una volta giunti nel duodeno1,27. A livello cellulare ed extracellulare ci sono
molti meccanismi protettivi contro la prematura attivazione degli zimogeni e contro l’autodigestione cellulare che ne deriva:
• Separazione fisica degli zimogeni e degli enzimi lisosomali all'interno della cellula acinosa
• Immagazzinamento degli enzimi digestivi sotto forma di zimogeni inattivi contenuti in granuli.
• Presenza dell’inibitore della secrezione pancreatica della tripsina (PSTI, Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor), che è sintetizzato, immagazzinato e secreto insieme al tripsinogeno e che consente l’inibizione della tripsina che potrebbe attivarsi all’interno del citoplasma delle cellule acinose pancreatiche28,29.
• Il dotto pancreatico stesso, che consente un flusso unidirezionale del succo pancreatico verso il duodeno; ciò è importante nell'impedire che gli enzimi pancreatici possano ledere le cellule acinose, come suggerirebbero i modelli di pancreatite sperimentalmente indotta, che utilizzano l'infusione retrograda di succo pancreatico nel dotto pancreatico5.
• Infine, gli inibitori delle proteasi plasmatiche, tra cui gli inibitori della alfa-1-proteinasi e della alfa-2-macroglobulina5.
Il primo evento cellulare che si verifica è una co-localizzazione degli zimogeni pancreatici (enzimi pancreatici inattivi) e delle proteasi lisosomiali all’interno della cellula acinare pancreatica, a causa di un mancato trasporto di essi all’esterno della cellula1. Questo evento porta la fusione di questi zimogeni e
proteasi lisosomali in vacuoli all'interno della cellula acinosa. È all’interno di questi vacuoli che avviene l’attivazione del tripsinogeno in tripsina attiva che a sua volta porta all'attivazione di altri zimogeni pancreatici digestivi (soprattutto elastasi e fosfolipasi)28. Gli zimogeni pancreatici attivati vengono quindi
rilasciati nell’interstizio del tessuto pancreatico dove provocano autodigestione e distruzione delle cellule acinose30. Ciò dà il via alla reazione infiammatoria,
che provoca complicazioni sia locali che sistemiche31. Oltre alla fusione degli
12
può essere dovuta a stress ossidativo o ipotensione, e in generale è aggravata da un basso pH acinoso e alte concentrazioni di calcio intracitosolico28-30.
Inoltre, durante l’infiammazione vengono rilasciati numerosi mediatori infiammatori e radicali liberi, con un ruolo importante nella progressione della pancreatite32,33. Questi mediatori sono in gran parte liberati da neutrofili e
macrofagi e comprendono il fattore-alfa di necrosi tumorale (TNF-Alfa), l’interleuchina-1 (IL-1), IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, l’interferone-alfa (IFN-alfa), l’IFN-beta, l'ossido nitrico e il fattore di attivazione delle piastrine (PAF)32. In
caso di pancreatite acuta grave può avvenire un’attivazione massiva di queste citochine, chiamata “cytokine storm”, la quale aumenta la risposta infiammatoria locale con conseguente edema e necrosi del tessuto pancreatico, necrosi del grasso peripancreatico e possibile coinvolgimento di tutto l’organismo con conseguente sviluppo di SIRS1.
1.3 Manifestazioni cliniche
Non ci sono singoli segni clinici o combinazioni di segni clinici patognomonici per la pancreatite. Nel cane i segni clinici variano a seconda della gravità della patologia.
Nei casi di pancreatite acuta lieve tipicamente si osservano leggeri segni gastroenterici (tipicamente anoressia e, qualche volta, vomito)11.
Nei casi più gravi, i pazienti possono presentare vari gradi di disidratazione, ipotermia, vomito, debolezza, dolore addominale, abbattimento e diarrea34 e difficoltà respiratorie associate a danno polmonare o polmonite13.
Inoltre, in alcuni pazienti si sviluppano gravi complicazioni sistemiche, come shock cardiovascolare, DIC o insufficienza multiorgano13,33. Algia addominale
può essere evocata da una palpazione addominale craniale, sebbene non possa essere considerata evocativa perché alcuni animali non reagiscono, anche con pancreatite acuta grave, a differenza della medicina umana, in cui il dolore addominale è il segno clinico più consistente nelle persone con pancreatite, essendo riportato in più del 90% dei casi19. In confronto, secondo uno studio
condotto da Hess e colleghi, solo il 59% dei cani presenta dolore addominale34. Alcuni pazienti possono manifestare la classica posizione “a preghiera musulmana” con le zampe anteriori allungate sul pavimento e le zampe posteriori estese, ma non si tratta comunque di un segno patognomonico di
13
pancreatite, dato che può essere osservato in associazione a qualsiasi problema algico localizzato all’addome craniale13.
Si dovrebbe focalizzare la visita clinica sull’attenta valutazione del grado di disidratazione e shock, sulla scrupolosa ricerca di qualsiasi possibile patologia concomitante (in particolare le endocrinopatie) e su una meticolosa palpazione addominale. La palpazione addominale dovrebbe rivelare la presenza di algia pancreatica ed escludere, se possibile, corpi estranei e intussuscezioni palpabili, sebbene sia necessaria la diagnostica per immagini per escludere queste condizioni con certezza. Nei casi gravi la peritonite generalizzata provoca un dolore addominale diffuso13. In alcuni casi, i segni clinici potrebbero non essere del tutto evidenti. Di conseguenza, nella maggior parte dei casi la malattia lieve rimane non diagnosticata5.
1.4 Diagnosi
1.4.1 Esami di laboratorio di base
Gli esami di laboratorio di routine, incluso l’esame emocromocitometrico (CBC), il profilo biochimico e l'analisi delle urine, mostrano spesso variazioni lievi o non specifiche.
1.4.2 Esame Emocitometrico
I risultati degli esami abituali del sangue non sono utili per la diagnosi primaria di pancreatite, specie se lieve, ma dovrebbero essere usati per escludere diagnosi differenziali, come indicatore dello stato di salute generale del paziente. È possibile osservare cambiamenti più marcati nei pazienti con forme gravi di pancreatite con concomitanza di complicazioni sistemiche. In uno studio su 70 cani con pancreatite grave, la trombocitopenia è stato il reperto più comune sul CBC ed è stata riportata nel 59% dei casi. Anche una neutrofilia con shift a sinistra (55%) e anemia (29%) era frequentemente osservato5. La neutropenia è
stata osservata solo di rado (3%)13,34.
1.4.3 Profilo Biochimico
Un profilo di chimica sierica di routine può mostrare lievi aumenti degli enzimi epatici13,34 L'azotemia può essere vista e può essere dovuta a disidratazione o
14
può essere un indicatore dell'insufficienza renale acuta secondaria alla pancreatite34. Un’altro reperto riscontrabile è l'ipoalbuminemia5,34.
Le anormalità degli elettroliti sono invece sono comunemente osservate nei casi gravi e sono dovute a disidratazione e vomito grave. L'ipocalcemia può essere osservata nei casi gravi ed è probabilmente dovuta a ipoalbuminemia o alla formazione di saponi di calcio con acidi grassi nelle aree di necrosi del grasso peripancreatico e addominale5.
1.4.4 Analisi delle Urine
L'analisi delle urine spesso rivela un elevato peso specifico delle urine, secondaria alla disidratazione, tuttavia, nei casi più gravi, può insorgere insufficienza renale acuta e il peso specifico delle urine può diminuire2.
1.4.5 Test enzimatici pancreatici più specifici
Attività delle amilasi e lipasi siericheLe attività sieriche di amilasi e lipasi sieriche sono state utilizzate per aiutare a diagnosticare la pancreatite canina per decenni, nonostante recenti studi dimostrino scarse sensibilità e specificità35. Nessuna attività enzimatica è
specifica per il pancreas perché questi tipi di enzimi originano anche dalla mucosa gastrointestinale e vengono escreti dai reni36. È stato dimostrato che
l'attività della lipasi sierica è marcatamente aumentata in alcuni cani con enterite acuta, gastroenterite, malattia epatica e insufficienza renale37,38; può
anche aumentare fino a 5 volte in corso di somministrazione di desametasone in cani con nessuna infiammazione pancreatica36.
Inoltre, le attività sieriche di lipasi e amilasi possono anche essere normali nei cani con pancreatite. In una revisione retrospettiva di Hess e colleghi, solo il 50% dei cani con pancreatite acuta fatale vedeva aumentatata l'attività della lipasi, mentre il 30,8% aveva un'attività amilasica elevata34. Altri studi collocano
una percentuale compresa tra il 15% E IL 20% dei casi di cani con pancreatite con attività di amilasi e lipasi nella norma37,39. Ciò significa che non solo si
riscontra un'enorme sovrapposizione di risultati clinici e di laboratorio osservati nei cani con pancreatite e con altre malattie, ma non vi è alcuna certezza che un cane con pancreatite abbia un incremento delle attività di lipasi o amilasi1.
15 TLI (Trypsin-Like-Immunoreactivity)
I test TLI sono immunodosaggi che misurano il tripsinogeno e, in misura minore, le concentrazioni di tripsina nel siero, e hanno dimostrato di essere di utilità limitata per la diagnosi di pancreatite canina. Le concentrazioni sieriche di TLI nel siero aumentano dopo l'induzione sperimentale di pancreatite nei cani, ma diminuiscono fino a concentrazioni entro l'intervallo di riferimento già 3 giorni dopo l'induzione della pancreatite in alcuni soggetti40. La sensibilità del TLI per
la diagnosi di pancreatite naturale è bassa (dal 36% al 47%), probabilmente a causa della breve emivita del tripsinogeno e della tripsina nel siero18,37. Inoltre,
sebbene vi sia una forte evidenza che il tripsinogeno sia esclusivamente di origine pancreatica, viene eliminato mediante filtrazione glomerulare e la concentrazione sierica può apparire aumentata nei cani con insufficienza renale37,40. Cìò influenza chiaramente la specificità del test e complica
l'interpretazione delle maggiori concentrazioni di tripsinogeno nei cani con azotemia (che è, come già detto, un reperto frequente nei cani con pancreatite). Una concentrazione di cTLI sierica chiaramente aumentata in un cane che non è azotemico è indicativa di pancreatite41
.
PLI (Pancreatic Lipase Immunoreactivity)
I test PLI sono attualmente considerati i test sierici più sensibili e specifici per la diagnosi di pancreatite nel cane. I vantaggi dei test PLI rispetto ai tradizionali test di attività della lipasi si basano su due principi:
• la lipasi pancreatica è esclusivamente di origine pancreatica
• in contrasto con i test di attività tradizionale per la lipasi, che misurano indiscriminatamente le attività delle lipasi che hanno più origini, i test immunologici usati per misurare la concentrazione della lipasi pancreatica nel siero (cioè i test PLI) quantificano esclusivamente la lipasi di origine pancreatica in base alla sua struttura unica42-46. Pertanto, i test PLI hanno vantaggi intrinseci
rispetto ai tradizionali testi di attività della lipasi sierica che li rendono più adatti per la valutazione specifica del pancreas esocrino41.
Altri markers diagnostici
Numerosi altri indicatori diagnostici per la pancreatite sono stati sviluppati e studiati, ma nessuno di questi può attualmente essere raccomandato per la
16
diagnosi sistematica di pancreatite canina nella pratica clinica, sia perché le loro prestazioni diagnostiche non sono state sufficientemente valutate clinicamente, sia perché hanno dimostrato di avere una bassa sensibilità e/o specificità. Inoltre, la disponibilità della maggior parte di questi test diagnostici è attualmente limitata. Tali test comprendono concentrazioni sieriche di
pancreas elastasi-147, fosfolipasi A248, complessi tripsina/α1-anti-tripsina49,50,
α2-macroglobulina51, concentrazioni plasmatiche e urinarie di peptide di
attivazione trypsinogeno (TAP)37,52,53,54 e attività della lipasi nel versamento
peritoneale55. Di questi marker, le concentrazioni sieriche di Elastasi-1 e TAP
del pancreas sembrano essere promettenti e utili per la diagnosi o la valutazione della gravità della pancreatite41.
1.4.6 Diagnostica per immagini
RadiologiaLa radiografia addominale non ha alcun valore per la diagnosi di pancreatite canina in quanto nella maggior parte dei casi le radiografie addominali sono normali o mostrano solo segni non specifici34,56-58. Inoltre, le alterazioni
radiografiche osservate in cani con pancreatite possono essere presenti in altre condizioni e sono pertanto non specifiche per la pancreatite. Tali reperti includono un aumento della radiopacità dei tessuti molli e una diminuzione del contrasto dell'addome craniale, dovuto alla peritonite locale, spostamento dello stomaco e/o del duodeno dalle loro posizioni normali, dilatazione gassosa delle anse intestinali adiacenti al pancreas e versamento addominale. Questi segni, tuttavia, sono o difficili da individuare o altamente generici. Tuttavia, le radiografie addominali possono fornire prove per stabilire o escludere diagnosi alternative, come occlusioni o subocclusioni intestinali34.
Ecografia
L'ecografia addominale è considerata il metodo di imaging elettivo per la diagnosi di pancreatite nei cani; grazie ai significativi progressi, sia nella qualità delle attrezzature, che nelle competenze degli ecografisti, la rappresentazione del pancreas mediante l’uso di ultrasuoni è entrata nella quotidianità della pratica clinica; inoltre permette di escludere altre malattie che causano segni clinici similari. Grazie a ciò è stato possibile definire sempre con maggior dettaglio i
17
criteri necessari per arrivare a una diagnosi ecografica di pancreatite34,59,60. L'ecografia addominale è una procedura diagnostica altamente specifica quando vengono utilizzati criteri rigorosi, ma la sensibilità massima degli ultrasuoni nella diagnosi della pancreatite acuta è di circa il 70%, come stabilito da Hess e colleghi in uno studio del ‘9834.
Nel cane i rilievi ecografici di più frequente riscontro sono: ingrandimento pancreatico (diffuso o focale), margini mal definiti, ecogenicità ridotta del parenchima, disomogeneità del parenchima (presenza di lesioni cavitarie simili a cisti, alternanza di aree multifocali ipo- e iperecogene), edema pancreatico con evidenza dei setti interlobulari (che agli ultrasuoni appare con un aspetto denominato a “tiger strips”)61,62, fluido peripancreatico, iperecogenicità della
regione peripancreatica, data della reattività del grasso. Questa reattività è provocata dalla saponificazione del grasso peripancreatico e si traduce in un grave assorbimento degli echi61.
Nella fase sub acuta o acuta si può osservare l’ispessimento e corrugazione delle pareti del duodeno e un ispessimento delle pareti dello stomaco. Anche la dilatazione del dotto pancreatico è un reperto comune in associazione con pancreatite, come è stato descritto da Lamb in uno studio del’8963. Segni di
ostruzione biliare con dilatazione del dotto biliare E ingrossamento della cistifellea possono anche essere presenti negli stadi acuti della pancreatite e si può osservare la presenza di reattività dei linfonodi pancreatico duodenali61.
In casi gravi con grave dolore addominale l’esame è difficoltoso perché la pressione locale della sonda sul quadrante addominale craniale destro può causare dolore64.
TC (Tomografia Computerizzata)
La tomografia computerizzata è un esame utile nella diagnosi di pancreatite acuta negli umani, tuttavia, date le dimensioni relativamente ridotte del pancreas nei piccoli animali è probabile che la CT addominale manchi di sensibilità in questo ambito, anche se sono necessari ulteriori studi per determinare le future prospettive d’uso di questo tipo di esame diagnostico65,66.
Fino ad oggi è stato riportato un solo studio sull'uso della TC addominale per la diagnosi della malattia pancreatica nei cani67. Nel 2018 è stato effettuato un
18
ecografico con l’esame tomografico con contrasto del pancreas (Computed tomographic angiography , CTA): è stato visto che, rispetto agli ultrasuoni, la CTA ha identificato in maodo più accurato sia i cani con pancreatite acuta grave, permettendo una miglior visualizzazione dell’organo, sia quelli con trombosi della vena porta, entrambi fattori importanti che possono prevedere un ricovero più lungo e un aumentato rischio di recidiva. Considerando che l’esame ecografico è un esame la cui accuratezza è soggettiva, in quanto dipende dall’esperienza e dalla competenza dell’ecografista, questo studio supporta l'uso della CTA come modalità di diagnostica per immagini aggiuntiva e superiore nella valutazione della pancreatite acuta nei cani68.
1.4.7 Istologia e citologia
CitologiaL'aspirazione con ago sottile del pancreas è tecnicamente impegnativa, ma sicura. I cani con pancreatite acuta hanno spesso evidenza di necrosi delle cellule acinose e infiltrazione neutrofila. Tuttavia, le lesioni possono essere localizzate e potrebbe essere difficile raccogliere un campione rappresentativo. Quindi, la mancanza di risultati anormali all'esame citologico di un aspirato pancreatico non esclude la pancreatite5.
Istologia
Una biopsia pancreatica ottenuta mediante laparotomia esplorativa o laparoscopia è spesso considerata il gold standard per diagnosticare la
pancreatite canina69.
Tuttavia, i cambiamenti istologici possono essere focali. In uno studio recente sono stati valutati i risultati istopatologici nei cani con pancreatite. Il pancreas era sezionato ogni 2 cm. Nella metà di tutti i cani con pancreatite acuta e in due terzi dei cani con pancreatite cronica, è stata riscontrata evidenza di infiammazione pancreatica in meno del 25% di tutte le sezioni70.Quindi, anche
se vengono raccolte più biopsie, l'infiammazione pancreatica, specialmente nei casi di pancreatite cronica, può passare facilmente inosservata. Un altro problema con una biopsia pancreatica è che le lesioni istopatologiche del
19
pancreas esocrino sono estremamente comune e quindi un infiltrato infiammatorio del pancreas può non essere sempre clinicamente significativo70.
Sebbene quindi la presenza di infiammazione del pancreas, necrosi o entrambe, siano altamente suggestive di pancreatite in un cane con segni clinici, la mancanza di tali risultati, anche se sono state valutate più biopsie, non esclude definitivamente la pancreatite35.
Due recenti studi hanno stabilito che l'esecuzione di biopsie pancreatiche laparoscopiche è una procedura affidabile nei cani69,71, tuttavia, il rischio di
anestesia può aumentare nei pazienti con pancreatite acuta in corso, rendendo potenzialmente pericoloso questo tipo di tipo di esame diagnostico5.
20
Capitolo 2: Le complicanze polmonari in corso di
pancreatite acuta nel cane
Sebbene le complicanze polmonari in corso di pancreatite acuta nel cane siano un reperto abbastanza comune, in letteratura veterinaria non esistono studi mirati riguardo la loro correlazione, al contrario di ciò che accade invece in letteratura umana.
Le principali complicanze polmonari che possono verificarsi in corso di pancreatite acuta sono:
• Polmonite ab ingestis
• ALI (Acute Lung Injury) e ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome)
2.1 Polmonite ab ingestis
2.1.1 Introduzione e fattori di rischio
La polmonite da aspirazione è un processo infiammatorio grave e potenzialmente fatale a carico dei polmoni, che deriva dall'aspirazione o dall’inalazione di materiale (identificato di solito nel contenuto gastrico) che può essere più o meno solido. Una varietà di condizioni predispongono gli animali all'aspirazione di materiale gastrico e molte di queste si trovano negli animali ospedalizzati5.
Negli esseri umani i fattori di rischio più comuni possono essere: 1) Disfagia
2) Patologie neurologiche e alterazioni della coscienza 3) Disturbi esofagei
4) Malattie a carico della laringe72-76
Nell'uomo è stata anche segnalata una predisposizione alla polmonite da aspirazione nei pazienti anziani ospedalizzati77,78 a causa di riflessi di
deglutizione difettosi o deboli77e di ridotti meccanismi di difesa del tratto
respiratorio79,80.
Nei cani invece i fattori di rischio più importanti che vengono riportati sono: - Razza
- Patologie a carico della laringe - Malattie a carico dell’esofago
21
- Vomito - Anestesia
- Malattie neurologiche
È stato dimostrato che i cani con due o più fattori di rischio hanno una probabilità significativamente maggiore di sviluppare polmonite da aspirazione81.
Uno di questi fattori di rischio, come già accennato, è il vomito, che si verifica di frequente in corso di pancreatite acuta, rappresentando la condizione predisponente più importante per lo sviluppo della polmonite ab ingestis82.
Alcuni studi in letteratura veterinaria riportano come dato aneddotico la possibilità di sviluppo di polmonite ab ingestis a causa del vomito profuso che si può verificare in corso di pancreatite acuta83,84, ma non ci sono studi che
approfondiscano in modo mirato questa correlazione e in tutti gli studi con maggior casistica questo dato viene riportato in percentuali molto basse.
Nello studio di Kogan, del 2008, sulle alterazioni cliniche, fisiche e radiografiche in corso di polmonite ab ingestis in 88 cani, sono state esaminate in modo retrospettivo le cartelle cliniche di soggetti che presentavano o sviluppavano una polmonite da aspirazione prima o dopo il ricovero a seguito di vari eventi scatenanti, tra cui, come dato generico, viene riportato anche il vomito, ma non viene mai menzionato un coinvolgimento diretto della pancreatite acuta82. In un
altro studio retrospettivo del 2010, a cura di Tart e colleghi, sono stati valutati i
fattori di rischio, gli indicatori prognostici e le modalità diagnostiche e di trattamento in 125 casi di cani con diagnosi di polmonite ab ingestis. Il vomito era stato riportato nel 64% dei casi e viene menzionata una diagnosi di pancreatite acuta solo per due di questi85.
La diagnosi di polmonite ab ingestis in medicina umana è basata sulla presenza di alcuni reperti, come segni clinici a carico delle vie respiratorie ed evidenza radiografica di infiltrato polmonare di recente sviluppo in pazienti con fattori di rischio. Criteri simili sono applicati in medicina veterinaria, anche se l'identificazione di questi criteri è spesso problematica. Sfortunatamente infatti, sia negli uomini sia negli animali, nella maggior parte dei casi, l’atto di aspirazione passa inosservato e la diagnosi perciò è spesso presuntiva85.
In funzione della quantità e delle caratteristiche fisiche del materiale aspirato dipenderà la gravità della risposta infiammatoria. Gli agenti chimici irritanti (come l'acido gastrico contenuto nei succhi gastrici) possono provocare una
22
polmonite, mentre l'aspirazione di grandi quantità di liquidi può determinare alterazioni polmonari tipici dell'annegamento5.
2.1.2 Patogenesi
Per quanto riguarda la classificazione della polmonite ad ingestis, studi effettuati in medicina umana riportano che essa è correlata al tipo di danno; questo infatti può essere associato all'aspirazione di contenuti gastrici sterili che provocano lesioni indotte dall'acido, oppure all'infiammazione polmonare che si sviluppa in risposta a organismi patogeni contenuti nel materiale aspirato 72,80. In caso di
aspirazione di contenuto gastrico, la prima fase del meccanismo patogenetico consiste nella formazione di lesioni da acido a carico delle vie aeree. Ciò predispone alla seconda fase del danno, mediata dalla risposta infiammatoria che porta all’attivazione macrofagi alveolari e gli pneumociti di tipo II che rilasciano citochine infiammatorie. Le citochine attirano alte concentrazioni di neutrofili, che a loro volta rilasciano sostanze tossiche come proteasi e ossidanti. Questi mediatori dell'infiammazione compromettono l'integrità dell’endotelio vascolare e, così facendo, aumentano la permeabilità endoteliale84. In
conseguenza di quest’alterata permeabilità microvascolare, le proteine e il fluido si accumulano negli alveoli, inibendo lo scambio di gas e portando gradualmente al consolidamento del lobo polmonare. È stato dimostrato che aumenti significativi delle concentrazioni di neutrofili si verificano in sole 4 ore dopo l'aspirazione. Questa risposta infiammatoria a carico dei polmoni interessati può continuare a progredire e causare infiammazione ed edema in sezioni non aspirate di polmone, compromettendo ulteriormente la funzione polmonare84.
Inoltre, come già accennato, la risposta infiammatoria delle vie aeree e dei polmoni può essere innescata delle lesioni da acido che influiscono negativamente sulle difese polmonari ai batteri patogeni presenti nel liquido aspirato. Ciò predispone a infezioni batteriche secondariee allo sviluppo di gravi
polmoniti batteriche82.
Un’ulteriore alterazione che si verifica in seguito ad una polmonite ab ingestis riguarda la composizione del surfactante, che aggrava il danno polmonare e altera lo scambio di ossigeno. È riportato e dimostrato che significative
23
variazioni di proteine e fosfolipidi all'interno del surfactante portano ad un aumento della tensione superficiale dei polmoni riducendo la loro attività di respirazione. Questa maggiore tensione superficiale porta ad atelettasia dei lobi polmonari e all'insufficienza respiratoria84.
2.1.3 Segni clinici
I segni clinici di polmonite da aspirazione possono essere variabili e non specifici. La dispnea può verificarsi poche ore dopo un episodio di vomito o rigurgito85,86.
Altri sintomi respiratori comprendono: • Tosse
• Rumori polmonari e crepitii (da considerare che circa il 30% dei pazienti affetti ha normali suoni broncopolmonari all'auscultazione)82.
Per quanto riguarda i segni clinici sistemici, sono riportati ipertermia (31%) e aumento della frequenza cardiaca (12%)82.
2.2 ALI/ARDS
2.2.1 Introduzione ed eziologia
Nello specifico ALI (danno polmonare acuto, “Acute Lung Injury”) e ARDS (sindrome da insufficienza respiratoria, “Acute Distress Respiratory Syndrome”) indicano una sindrome clinica di compromissione respiratoria che ha origine da un diffuso insulto infiammatorio a carico dei polmoni. Queste due entità patologiche sono distinte in base alla gravità: l’ARDS infatti rappresenta l’estrema evoluzione patologica di ALI5.
In medicina umana, la prima descrizione moderna della "Sindrome da Distress Respiratorio dell'Adulto" è stata fatta da Ashbaugh e colleghi nel 196787,
successivamente è stata riclassificata nel 1994 dall'American European Consensus Conference (AECC) come "Sindrome da Distress Respiratorio Acuto" per includere pazienti pediatrici88. Nel 2012, la definizione medica
24
e ciò ha portato allo sviluppo della definizione di Berlino in cui l'ARDS è classificata come lieve, moderata o grave e il termine di “lesione polmonare acuta” (ALI) è stato rimosso89.
2.2.2 Patogenesi
In medicina umana, sono presenti diversi studi, alcuni meno recenti tra cui uno studio del 2006 di Browne e Pitchumoni, un altro del 2010 di Zhou e colleghi, ed altri più recenti, come quello pubblicato nel 2012 da Elder e collaboratori. Questi studi affrontano i vari aspetti patogenetici e clinici dell’ALI/ARDS e riportano che queste complicanze polmonari in corso di pancreatite acuta rappresentano ancora un problema sostanziale e poco indagato90,91,92.
Le complicanze polmonari in corso di pancreatite acuta si verificano in quasi il 75% dei casi, esse vanno dall’ipossiemia all’ARDS vera e propria e, tra le complicanze sistemiche, sono le più frequenti e potenzialmente le più gravi91.
Browne e Pitchumoni individuano 3 fasi nella pancreatite: la fase iniziale, caratterizzata dall'attivazione della tripsina e dalla lesione delle cellule acinose, la seconda fase, che viene contraddistinta da una reazione infiammatoria intrapancreatica e da vari gradi di necrosi delle cellule acinose e infine, si ha una terza fase, in cui la progressione della pancreatite consiste in un’evoluzione dell’infiammazione pancreatica da locale a sistemica (SIRS) e dalla comparsa di cambiamenti extrapancreatici che caratterizzano la sindrome da disfunzione multiorgano (MODS) con un tasso di mortalità del 15% -20% o più90,91.
L'ARDS (che origina inizialmente da un ALI) è una forma di MODS a carico del polmone ed è quindi dovuta all’innesco di una risposta infiammatoria sistemica a sua volta scatenata dalla pancreatite. I mediatori di questo tipo di risposta infiammatoria sono diversi, tra questi figurano vari tipi di citochine pro-infiammatorie (Interleuchina 1 (IL-1), IL-6, IL-8), il fattore di attivazione piastrinico (PAF), il fattore di necrosi tumorale (TNF-α), granulociti neutrofili attivati, mastociti e proteasi pancreatiche (soprattutto fosfolipasi A2 e elastasi).
Dopo l'autodigestione del pancreas, la fosfolipasi pancreatica A2 viene rilasciata nella circolazione sistemica e giunge a livello dell’apparato respiratorio, dove provoca degradazione del tensioattivo e aumento della permeabilità vascolare
25
polmonare con conseguente formazione di edema polmonare. Pazienti con pancreatite acuta severa hanno presentato elevate concentrazioni sieriche di fosfolipasi A2, le quali sono state correlate con l'entità delle complicanze polmonari90,91,92. Inoltre, è riportato che questo enzima pancreatico contribuisce
alla realizzazione della lesione polmonare promuovendo la produzione del PAF92.
L'elastasi pancreatica, come la fosfolipasi A2, viene rilasciata a livello sistemico durante la pancreatite acuta e, assieme all'attivazione diretta dei mediatori infiammatori sistemici, contribuisce all'evoluzione dell'infiammazione pancreatica da locale a sistemica92.
Altri mediatori dell'infiammazione coinvolti nella patogenesi del danno polmonare acuto sono i neutrofili. Il sequestro dei neutrofili si verifica all'interno dei polmoni a causa della disfunzione della barriera endoteliale dei vasi. Questo provoca un alterato transito dei neutrofili che dai capillari polmonari si infiltrano nel parenchima polmonare, dove rilasciano agenti citotossici. La migrazione trans epiteliale dei neutrofili nello spazio alveolare e la loro eccessiva citotossicità è uno dei principali fattori che contribuiscono alla realizzazione dell’infiammazione in ALI/ARDS. Una volta migrati nel parenchima polmonare, i neutrofili mettono in atto diversi meccanismi tra cui: produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), produzione e rilascio di ulteriori mediatori pro-infiammatori e pro-apoptoici che contribuiscono alla distruzione e alla necrosi delle cellule epiteliali polmonari e, in particolare, secrezione di elastasi, che provoca la degradazione delle proteine che compongono l’endotelio dei vasi, aumentando ancora di più la permeabilità della barriera alveolo-capillare. Infine, altri tipi di cellule coinvolte nel processo patogenetico di ALI/ARDS sono i mastociti, che si trovano nel tessuto connettivo di tutto il corpo e rilasciano sostanze pro-infiammatorie, tra cui chemiochine come la proteina-1 chemiotattica dei monociti (MCP-1) e il PAF, e, inoltre, richiamano altre popolazioni di leucociti. I mastociti esacerbano la risposta infiammatoria all'interno del polmone durante la pancreatite acuta, contribuendo alla disfunzione della barriera endoteliale e alla lesione polmonare. In particolare, è
26
l’istamina rilasciata dai mastociti attivati, ad essere ritenuta responsabile della realizzazione delle lesioni polmonari associate 92.
Nello studio del 2010 di Zhou e colleghi sono state descritte due diverse fasi di ALI/ARDS:
1. Fase essudativa: fase iniziale, in cui si verifica un danno alveolare diffuso, lesioni microvascolari con disfunzione della barriera endoteliale, e accumulo di fluido nell’interstizio polmonare, necrosi degli pneumociti di tipo I e afflusso di cellule infiammatorie.
2. Fase fibro-proliferativa: si verifica iperplasia degli pneumociti di tipo II (che abbandonano il loro ruolo fisiologico di produttori di tensioattivo e sostituiscono gli pneumociti di tipo I danneggiati che non possono replicarsi) e proliferazione dei fibroblasti con conseguente sviluppo di fibrosi90.
Per quanto concerne invece gli aspetti clinici, le complicanze polmonari in corso di pancreatite acuta vengono suddivise da Browne in tre fasi:
FASE 1: Ipossiemia senza anomalie radiologiche
In quasi 2/3 dei pazienti con pancreatite acuta, durante i primi giorni di ricovero in ospedale, si osservano tachipnea, alcalosi respiratoria lieve e ipossiemia. In questi pazienti, l'esame obiettivo generale è normale, le radiografie del torace mostrano raramente anomalie (11%) e i segni clinici, se presenti, raramente indicano la gravità dell'ipossiemia. Il fattore più importante che predispone alla MODS durante la prima settimana di pancreatite acuta è la mancata tempestività nel riconoscere e trattare l'ipossia e l'ipovolemia. Se si sviluppano concomitanti infiltrati polmonari e grave ipossiemia, il tasso di mortalità può raggiungere il 56%. In due studi, Imrie e collaboratori hanno correlato la mortalità con il grado di ipossiemia93,94 suggerendo che l'insufficienza respiratoria precoce in corso di
pancreatite acuta rappresenta un rischio per lo sviluppo di una futura ARDS. FASE 2: Ipossiemia con anomalie radiologiche
Nel 33% di tutti i pazienti con pancreatite acuta, le complicanze respiratorie sono clinicamente o radiograficamente rilevabili. Infiltrati polmonari o atelettasia
27
(15%), versamenti pleurici (4%-17%) ed edema polmonare (8%-50%) sono le manifestazioni polmonari più riportate. In questo stadio mortalità e morbilità sono significativamente più alti rispetto allo stadio 1. La presenza di versamento pleurico è attualmente considerata un'indicazione di pancreatite grave. L'ascite pancreatica e il versamento pleurico sono complicanze rare della pancreatite acuta e cronica e sono associate a un tasso di mortalità del 20% - 30%. Le principali cause di versamento pleurico sono il blocco linfatico trans diaframmatico e la formazione di una fistola pancreatico-pleurica, secondaria alla fessurazione e alla rottura del dotto pancreatico, o alla rottura delle pseudocisti mediastiniche formatesi. Gli enzimi pancreatici possono insinuarsi nel mediastino e raggiungere la cavità pleurica, creando così una connessione tra il dotto pancreatico e la cavità pleurica.
Le pseudocisti pancreatiche mediastiniche e le raccolte di fluidi sono rare complicanze della pancreatite e determinano un aumento della morbilità e della mortalità. Le effusioni pleuriche nella pancreatite acuta sono solitamente piccole e occasionalmente emorragiche, e la maggior parte di esse si trova a sinistra (il 68%), il 22% bilateralmente e il 10% solo a destra.
In questo stadio anche il consolidamento polmonare e l’atelettasia sono frequenti reperti radiologici. Nella lesione polmonare associata a pancreatite sperimentalmente indotta da ceruleina, è stata osservata una diminuzione della produzione di surfactante polmonare il che può essere la causa significativa dello sviluppo di atelettasia nelle regioni polmonari dipendenti. Inoltre, poiché la lesione primaria si trova a livello interstiziale-alveolare, è probabile che ciò diminuisca la compliance polmonare e aumenti il lavoro respiratorio, portando più rapidamente all'affaticamento del diaframma.
FASE 3: ARDS
Tra i pazienti che sviluppano pancreatite acuta, il 15% - 20% sviluppa ARDS con una mortalità associata del 56%. L'ARDS di solito si manifesta da due a sette giorni dopo l'inizio della pancreatite, ma può avere un decorso molto più rapido. Le caratteristiche cliniche comprendono dispnea severa ed ipossiemia estrema refrattaria all’ossigenoterapia. Nelle radiografie si osservano infiltrati polmonari
28
bilaterali e una pressione del cuneo capillare polmonare relativamente normale (<18 mmHg). Gli studi autoptici in pazienti con pancreatite acuta hanno mostrato che i cambiamenti morfologici nei polmoni sono indistinguibili da quelli nei pazienti con ARDS causati da altre condizioni, tra cui shock, sepsi e trauma grave. I polmoni sono caratterizzati da una maggiore permeabilità capillare alveolare con formazione di edema polmonare non cardiogeno. Sebbene meno frequenti della pancreatite necrotizzante, anche i pazienti con pancreatite edematosa interstiziale sono a rischio di sviluppare insufficienza respiratoria (circa un 10%)91.
In medicina veterinaria, la sindrome ALI/ARDS è stata affrontata e indagata molto più tardivamente rispetto a quanto avvenuto in medicina umana. Infatti, è solo nel 2007 che il Dorothy Russell Havemeyer Working Group, attraverso un consensus conference, ha sviluppato una definizione definitiva per la sindrome da sofferenza respiratoria acuta veterinaria (VETARD) nei piccoli animali. Dopo un'approfondita discussione sui metodi di definizione di ALI e ARDS nell’ambito della medicina umana, i partecipanti al consensus hanno stabilito che i requisiti comuni a tutte le definizioni includevano alcuni criteri diagnostici e, sulla base di questi criteri, hanno stabilito una definizione per ALI/ARDS anche in Medicina Veterinaria.
I criteri che devono essere soddisfatti per definire VetALI/VetARD sono:
1) Insorgenza acuta di distress respiratorio (<72 h) 2) Presenza di fattori di rischio noti
3) Evidenza di una permeabilità capillare polmonare senza aumento della pressione capillare polmonare (uno o più dei seguenti criteri)
a. Infiltrati bilaterali/diffusi nelle radiografie toraciche b. Riscontro di infiltrati polmonari bilaterali/diffusi alla TC c. Presenza di fluido proteinaceo nelle vie aeree conduttrici d. Aumento del fluido polmonare extravascolare
29
5) Evidenza di infiammazione polmonare diffusa (questo quinto criterio è stato raccomandato, ma è considerato opzionale a causa dei vincoli logistici di eseguire un lavaggio transtracheale o un lavaggio broncoalveolare negli animali critici).
Inoltre, in questo consensus sono stati riportati i seguenti fattori di rischio per VetALI/VetARD:
1. Infiammazioni 2. Infezioni 3. Sepsi
4. Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) 5. Trauma severo
a. Frattura ossa lunghe b. Trauma cranico
c. Contusione Polmonare 6. Trasfusioni multiple 7. Inalazione di fumo 8. Annegamento
9. Aspirazione del contenuto gastrico 10. Farmaci e tossine95.
Come riportato, uno dei fattori predisponenti di ALI/ARDS è la SIRS, la quale è determinata da molteplici cause, tra cui la pancreatite acuta.
Nello specifico, per quanto riguarda l’evoluzione da pancreatite acuta a SIRS, sappiamo che in corso di grave infiammazione del pancreas l’azione di citochine e stress ossidativo, indotto dai ROS prodotti dai neutrofili, causano un'evoluzione dello stato infiammatorio da locale a sistemico96,97. Si ha infatti
una liberazione massiva di citochine, detta “cytokine storm”), che, insieme ad altri mediatori infiammatori (elastasi, fosfolipasi a2, PAF e TNFα e gli stessi ROS), amplifica la risposta infiammatoria locale con conseguente edema e necrosi del tessuto pancreatico, necrosi del grasso peripancreatico e possibile coinvolgimento di tutto l’organismo, con conseguente infiammazione e lesioni tissutali ad altri organi, che a loro volta possono portare alla MODS96,97,98.
30
2.2 3 Review della letteratura
Come già accennato, pochissimi studi riportano casi di ARDS in corso di pancreatite acuta.
Nel 1995, Lopez pubblicò uno studio su un caso di un singolo cane che sviluppò un ARDS fatale in corso di pancreatite acuta necrotizzante (ANP), analizzandone gli aspetti clinici e anatomo patologici. Il cane, refrattario alle terapie e inviato da un collega che aveva evidenziato alle radiografie un aumento di densità di tutti i campi polmonari, era stato presentato all’Ospedale Veterinario Universitario riportando difficoltà respiratoria da 5 giorni. Il paziente fu sottoposto a tutti gli esami di laboratorio di base, a radiografie toraciche e a eco cardio. Successivamente fu messo in terapia con broncodilatatori, diuretici, antibiotici e ossigeno terapia in gabbia, ma il decesso si verificò 24h dopo l'arrivo in ospedale. Fu eseguita la necroscopia e sulla base dei segni clinici e dei cambiamenti macro e microscopici trovati, fu fatta una diagnosi di ARDS, secondaria a ANP. Infatti, sebbene i segni clinici predominanti fossero di natura respiratoria, la storia, i risultati di laboratorio e della necroscopia erano coerenti con la pancreatite. L'infiltrazione polmonare diffusa, visibile sia alle radiografie toraciche sia all'autopsia, l'ipossiemia, la cianosi e la mancanza di evidenza di insufficienza cardiaca sinistra hanno supportato una diagnosi clinica di ARDS, ma dato che si tratta di una pubblicazione molto datata e considerando la qualità obsoleta dei mezzi diagnostici dell’epoca, non possiamo considerare questo studio attuale e attendibile99.
L’altro studio che abbiamo individuato è di tipo retrospettivo ed è stato pubblicato nel 2016 da Vrolyk, il quale avalla la teoria che vede la pancreatite acuta come causa scatenante di ARDS. Selezionando 21 cani con diagnosi di ANP e mettendoli a confronto con 6 cani sani di controllo, essi hanno
caratterizzato il danno polmonare da un punto di vista istologico rilevando, nella maggior parte dei cani con ANP, accumuli di cellule infiammatorie (per lo più mononucleate) nei setti alveolari e un aumento del numero dei macrofagi alveolari rispetto ai cani di controllo. Inoltre, 12 su 21 cani (60%) malati, hanno presentato edema alveolare. Tuttavia, i punteggi istologici polmonari per cani con ANP non erano statisticamente diversi da quelli dei cani di controllo.
31
Inoltre, Vrolyk e colleghi sono riusciti a determinare, nei cani affetti dalla malattia, l’attivazione e il coinvolgimento di particolari cellule proinfiammatorie ancora poco indagate, i macrofagi intravascolari polmonari.
Questo studio ha assunto rilievo soltanto in ambito anatomo patologico, senza fornire informazioni più approfondite sulla patogenesi, sulla clinica, sul decorso e sulla diagnostica per immagini delll’ARDS in corso di pancreatite acuta100.
Un altro studio recente è quello di Boiron, del 2016, in cui vengono esaminati i fattori di rischio, caratteristiche e esiti dell’ARDS in 54 casi tra cani e gatti. I soggetti sono stati raggruppati in base a una diagnosi clinica o necroscopica: a 43 pazienti su 54 (80%) era stata diagnosticata un ARDS sulla base di criteri clinici (gruppo 1), mentre 11 pazienti su 54 (20%) era stata diagnosticata un ARDS basato solo su necroscopia (gruppo 2). Nel gruppo 1, su 38 cani, è riportato che 6 pazienti avevano come fattore di rischio scatenante la pancreatite acuta (con una frequenza quindi del 15,7%)101, ma non vengono riportati ulteriori
32
Capitolo 3: Diagnostica per immagini nelle
complicanze polmonari da pancreatite acuta
3.1 Impiego della radiologia nelle alterazioni polmonari
Pazienti con patologie a carico del parenchima polmonare possono spesso manifestare sintomi clinici in comune con patologie che interessano altre strutture, come lo spazio pleurico, il mediastino o le vie aeree superiori. Inoltre, disordini sistemici come l’acidosi, l’anemia e disturbi del sistema nervoso possono causare sintomi che mimano problemi respiratori. I sintomi clinici più comuni sono tosse, intolleranza all’esercizio, tachipnea, distress respiratorio. La radiografia toracica rappresenta lo strumento diagnostico elettivo nel diagnosticare la patologia che causa tali segni clinici respiratori: la presenza, la sede e l'intensità dei pattern radiografici polmonari patologici forniscono informazioni utili per guidare il clinico tra le diagnosi differenziali e per sviluppare un piano diagnostico e/o terapeutico5. Tutto ciò, oltre al fatto che
preveda costi ridotti e tempi di esecuzione brevi e semplici, rende la radiografia toracica il primo esame eseguito in un paziente in cui si sospetta una patologia polmonare.
3.1.1 Tecnica
Per essere attendibile, interpretabile e diagnostico, uno studio radiografico del torace deve contemplare, oltre un corretto posizionamento e parametri d'esposizione adeguati, l'esecuzione di tre proiezioni (latero-laterale destra, latero-laterale sinistra e ventro-dorsale). Nello studio del torace, la radiografia sfrutta il fisiologico contrasto dell'aria polmonare, che delinea centralmente l'ombra cardio-mediastinica, lateralmente la parete toracica ed evidenzia il disegno polmonare costituito da vasi, bronchi ed interstizio102. Grazie a questo
contrasto fisiologico la radiografia mi permette di visualizzare alterazioni patologiche di radiopacità a carico del parenchima polmonare. Di contro la sovrapposizione dei tessuti molli e liquidi, la cui radiopacità si equivale, aumenta la difficoltà di diagnosticare disuguaglianze tra tessuto normale e tessuto patologico. Altro problema è l'impossibilità di diagnosticare lesioni focali minori
33
di 4 mm di diametro103. Altri punti a sfavore da non sottovalutare sono la
presenza di radiazioni ionizzanti che colpiscono sia il paziente che l'operatore (qualora sia richiesto un contenimento di tipo manuale), la necessità di sedazione o anestesia in soggetti poco collaborativi e la difficoltà di eseguire tutte e tre le proiezioni nei pazienti dispnoici e critici, nei quali, l’esecuzione di tutte le proiezioni e la manipolazione provocano un peggioramento delle condizioni del paziente con conseguente richiesta di ossigeno104.
3.1.2 Pattern polmonari in corso di pancreatite acuta
In corso di pancreatite acuta possiamo osservare principalmente diversi tipi pattern polmonari che vanno dall’interstiziale, all’interstiziale-alveolare, all’alveolare puro. Essi sono provocati dalle due complicanze polmonari principali che abbiamo già indagato nel capitolo precedente, che sono:
1) Polmonite Ab Ingestis 2) ARDS
1. Polmonite Ab Ingestis – Reperti radiografici
Sebbene la polmonite ab ingestis sia una diagnosi clinica comune in corso di pancreatite acuta e in generale in corso di molte patologie che richiedono ospedalizzazione, in letteratura veterinaria non ci sono molti studi riguardo le alterazioni radiografiche che si possono osservare su questo tipo di complicazione a livello polmonare.
Alcuni articoli affrontano in maniera generica i pattern e la localizzazione polmonare che si possono riscontrare in caso di ab ingestis, a prescindere dall’eziologia.
Nello studio retrospettivo del 2008 di Kogan, di cui abbiamo già discusso nel capitolo precedente, oltre alla valutazione dei risultati clinici e clinico patologici, sono stati esaminati anche i reperti radiografici nei cani con polmonite ab ingestis.
Su 88 cani, la percentuale di soggetti che hanno sviluppato polmonite da aspirazione al momento dell'ammissione all'ospedale risultava essere del 74% (gruppo 1); gli altri (il 26%) hanno sviluppato e acquisito una polmonite da aspirazione durante l'ospedalizzazione (gruppo 2). Da ricordare che in questo
34
studio sebbene venga menzionato il vomito come evento scatenante, non viene mai menzionato un coinvolgimento diretto della pancreatite acuta.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a radiografia toracica con varie proiezioni e la revisione delle radiografie ha rivelato un pattern prevalentemente interstiziale in 23 cani (26%) e un pattern alveolare in 65 cani (74%).
Le 7 regioni polmonari valutate sono state: - Segmento craniale del lobo craniale sinistro - Segmento caudale del lobo craniale sinistro - Lobo caudale sinistro
- Lobo craniale destro - Lobo medio destro - Lobo accessorio - Lobo caudale destro.
Da questa valutazione sono emersi i seguenti risultati: - In 46 cani è stata colpita una sola regione (52%) - In 28 cani due regioni,
- In 8 cani tre regioni, - In 5 cani 4 regioni
- Tutte e 7 le regioni sono state colpite in un solo cane.
- Nei 46 cani con interessamento di una regione polmonare, il lobo medio destro è stato il più comunemente colpito (in 21/46, 46%), seguito dal lobo craniale destro (in 11 cani) e dal segmento cranio-caudale sinistro (in 6).
- Nei 28 cani con interessamento di 2 regioni polmonari, il segmento caudale del lobo craniale sinistro è stato più comunemente colpito (in 16 cani), seguito dal lobo craniale destro (in 14 cani), segmento craniale del lobo craniale sinistro (in 13 cani), e il lobo medio destro (in 11 cani) in ordine decrescente di frequenza.
35
- Tra gli 88 cani, l'aspirazione nel polmone destro si è verificata nel 53% dei casi, nel polmone sinistro nel 33% dei casi in entrambi i polmoni nel 14%.
La regione polmonare più colpita in tutti i cani è stato il lobo medio destro con una percentuale del 48% e il meno frequentemente colpito è stato il lobo polmonare accessorio con una percentuale del 3%.
- Il lobo polmonare destro e il segmento caudale del lobo craniale sinistro sono risultati infiltrati in 33 cani ciascuno.
- Il segmento craniale del lobo craniale sinistro, il lobo caudale sinistro e lobo caudale destro sono risultati infiltrati rispettivamente in 27, 9 e 6 cani82.
Un altro studio che affronta i vari aspetti clinici dell’ab ingestis risale al 2010 ed è quello di Tart, anch’esso accennato nel capitolo precedente. Anche in questo articolo, su 125 cani, il vomito era stato riportato nel 64% dei casi e viene menzionata una diagnosi di pancreatite acuta solo per due di questi.
Le radiografie sono state eseguite su 115 cani di 125, e di questi il 71,3% dei cani aveva una proiezione toracica, il 20,9% aveva due proiezioni toraciche e il 7,8% aveva tre o più proiezioni toraciche.
Anche in questo studio analizzando le radiografie toraciche di questi pazienti, il reperto radiografico più comune è stato un pattern prevalentemente alveolare a carico lobo medio destro del polmone. È stato visto il coinvolgimento di una media di 2 lobi polmonari e la relazione tra sopravvivenza e numero di lobi polmonari interessati è risultata essere statisticamente significativa.
Il numero medio di lobi polmonari colpiti era 1,9 (con un range stabilito da 0 a 5 lobi) con il 39,1% dei cani con un lobo colpito e il 34,8% con due o più lobi coinvolti. I pazienti con 2 o più lobi polmonari coinvolti hanno avuto un esito peggiore rispetto a quelli con interessamento del lobo singolo, ma i pazienti con coinvolgimento di tre o più lobi polmonari colpiti non hanno avuto una prognosi peggiore rispetto ai pazienti con coinvolgimento di due lobi.
La frequenza del coinvolgimento dei lobi polmonari in questo caso era: - Lobo medio di destra (69,6%),
