UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PISA
DIPARTIMENTO DI FARMACIA
Scuola di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera
Tesi di Specializzazione
IMMUNOGLOBULINE UMANE ASPECIFICHE: ANALISI
FARMACOEPIDEMIOLOGICA NELLA COORTE DEI
PAZIENTI DEL PRESIDIO OSPEDALIERO DI LIVORNO,
TRIENNIO 2014 – 2016
Relatore:
Chiar. mo Prof. Maria Cristina Breschi
Correlatore:
Specializzando:
Dott.ssa Barbara Meini Oliva Cesario
INDICE
Introduzione...pag. 2 CAPITOLO I
1. Le Immunoglobuline...pag. 3 2. Tossicità delle immunoglobuline………...pag. 6 3. Prodotti autorizzati dall’AIFA……… ...pag.10
3.1 Immunoglobuline per via endovenosa 3.2 Immunoglobuline per via sottocutanea
4. L’impiego delle immunoglobuline...pag. 24 CAPITOLO II 1. Introduzione...pag. 29 2. Materiali e metodi...pag. 30 3. Risultati...pag. 32 4. Discussione...pag. 37 5. Conclusioni...pag. 38 6. Bibliografia...pag. 40
2 INTRODUZIONE
I primi preparati di immunoglobuline sono stati impiegati a partire dagli anni ‘50 ed utilizzati come terapia sostitutiva, in particolare per le immunodeficienze primarie, e somministrati per via intramuscolare. Solo negli anni ’80 sono diventate disponibili le sospensioni monomeriche per infusione intravenosa, che al contrario di quelle intramuscolo, permettono di somministrare grandi quantità di farmaco.
Questo ha fatto sì che il trattamento endovenoso con immunoglobuline (IgIV) sia divenuto un’importante opzione terapeutica con svariate indicazioni oltre all’immunodeficienza primaria, come terapia immunomodulante in molte altre malattie autoimmuni e/o infiammatorie, quali le patologie autoimmuni infiammatorie. La continua emergenza di nuove indicazioni d’uso, il sempre più esteso uso off-label e la persistente incertezza sulla durata di trattamento con particolare riferimento alle malattie neurologiche che si associano ai disordini immunitari, sono fattori che hanno determinato
un consumo mondiale progressivamente crescente delle IgIV, in particolare per la terapia immunomodulante che ha di gran lunga superato quello per la terapia sostitutiva, comportando costantemente un potenziale disequilibrio tra disponibilità e domanda, richiamando l’attenzione degli organi competenti sulla formulazione di una scala di priorità per il loro impiego basata sui livelli di evidenza di efficacia.
L’uso delle IgIV può essere considerato una scelta terapeutica onerosa nelle malattie in cui possono essere utilizzati altri prodotti terapeutici. Per questo motivo, anche se ci sono dati a sostegno della potenziale efficacia dell’IgIV, l’utilizzo deve sempre essere attentamente soppesato e questo non soltanto per problemi di costo e di approvvigionamento ma anche per i rischi potenziali (es. reazioni anafilattiche).
L’uso delle IgIV è riservato all’ambito ospedaliero, dove, per quanto esposto sopra, da un lato i clinici sono tenuti ad un uso appropriato secondo le migliori evidenze mentre dall’altro i farmacisti ospedalieri sono tenuti al monitoraggio dell’appropriatezza d’uso stesso, della spesa ad esso correlato e dell’approvvigionamento.
Nella prima parte del lavoro viene fatta una panoramica generale delle immunoglobuline, mentre nella seconda sono state analizzate le prescrizioni personalizzate all’interno del Presidio Ospedaliero di Livorno.
3 CAPITOLO I
1. LE IMMUNOGLOBULINE
Le immunoglobuline (Ig) sono delle proteine globulari responsabili della prima linea di difesa nel nostro organismo. Vengono soprannominate anche gamma-globuline per la loro conformazione a Y (Figura 1), e sono riconosciute, comunemente, con il nome di anticorpi. Infatti, sono il primo “comparto” dell’esercito immunitario nel momento di un’aggressione da parte di microrganismi attraverso il riconoscimento degli antigeni nella difesa dell’organismo. Esse non hanno un’azione diretta verso i patogeni, ma legandosi ad essi li rendono più visibili all’attacco vero e proprio effettuato da fagociti e cellule citotossiche.
Figura 1 - Immagine ingrandita di una immunoglobulina
Quindi, una volta riconosciuto l’antigene parassitario, i linfociti B (responsabili di produzione e rilascio delle Ig) iniziano a produrre anticorpi con una velocità che può raggiungere le 2000 unità al secondo. Di certo, per raggiungere questa velocità, gli anticorpi devono essere stati già “sollecitati”, ossia devono aver già presente in memoria quell’antigene che stanno legando. Un classico esempio sono i vaccini, di cui si parla molto, che servono proprio a rendere i linfociti B più
4 pronti ad avere una reazione una volta che gli anticorpi si legano al patogeno. In caso contrario, la reazione sarà più lenta ma ugualmente efficace.
Come anticipato, le immunoglobuline sono proteine globulari con struttura quaternaria (Figura 2). La loro struttura, che ricorda una Y (Figura 3), è composta da due regioni: regione costante e regione variabile. La regione costante è la parte della proteina che ritroviamo in tutte le classi di immunoglobuline ed è la frazione deputata al legame con i mastociti ed all’attivazione del complemento. La parte variabile, invece, è quella frazione di proteina che presenta una specificità per ogni antigene presentatosi.
Figura 2 - Struttura di un dominio Figura 3 - Struttura di un anticorpo
Sono riconosciute cinque classi di immunoglobuline:
1) Immunoglobuline A (IgA): le ritroviamo in numero maggiore nelle secrezioni esterne come la saliva, le lacrime, il muco bronchiale ed intestinale. Risultano essere, infatti, il primo mezzo di difesa contro le infezioni locali. Fondamentale anche la loro presenza nel latte materno, tramite per il passaggio di anticorpi dalla madre al bambino.
2) Immunoglobuline D (IgD): hanno come unica funzione quella di attivare i linfociti B e di promuovere la loro maturazione verso lo stadio di plasmacellule quando vengono a contatto con l'antigene per il quale sono specifiche. Non si ritrovano, infatti, libere nel plasma.
3) Immunoglobuline E, (IgE): sono connesse alle reazioni allergiche e ad alcuni parassiti intestinali. Uno dei primi step con il contatto con
5 l’allergene è la produzione di istamina, responsabile degli arrossamenti che ritroviamo sul corpo.
4) Immunoglobuline G, (IgG), il gruppo di gran lunga il più importante, di fatto il 75% degli anticorpi degli adulti. Queste riconoscono gli agenti patogeni già affrontati e distrutti una prima volta, intervengono efficacemente contro le tossine, impediscono il proliferare dei virus e quelle, inoltre, vengono trasmesse dalla madre al feto attraverso la membrana placentare, conferendogli quindi una protezione valida per i primi 3-4 mesi di vita.
5) Immunoglobuline del gruppo M, (IgM): sono quelle che intervengono per prime contro i nuovi aggressori. Se ne deduce, quindi, l’esame delle immunoglobuline è in grado di dare delle importantissime indicazioni sul tipo di patologia dalla quale si è colpiti, in particolare indicano la presenza di un danno epatico, della presenza di una malattia autoimmune o di alcune allergie.
In determinati casi, il medico può prescrivere un esame specifico delle immunoglobuline, per valutare - ad esempio - i livelli di determinati anticorpi implicati in una certa malattia. I test delle immunoglobuline possono rivelarsi utili per determinare la causa di un danno epatico e confermare il sospetto diagnostico, oppure per evidenziare la presenza di particolari auto-anticorpi implicati in malattie autoimmuni, nella diagnosi di certi tipi di cancro o di allergie.
Preparati a base di immunoglobuline possono essere anche iniettati al paziente, per aumentare la quota di anticorpi circolanti, a scopo profilattico (prevenire l'insorgenza di determinate patologie, come l'epatite A), durante il trattamento di infezioni acute o in caso di insufficienza anticorpale.
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2. TOSSICITA’ DELLE IMMUNOGLOBULINE
Nella pratica clinica si rende necessario somministrare le immunoglobuline per via endovenosa o sottocutanea per osservare un miglioramento delle condizioni generali di un paziente affetto da alcune patologie. Le richieste più frequenti per la somministrazione delle immunoglobuline sono da ricondurre a sindromi di immunodeficienza primaria, immunodeficienza secondaria e per e/o patologie in cui è doverosa una terapia immunomodulante. Nella somministrazione delle Ig bisogna, però, fare molta attenzione e rispettare alcune regole per evitare che la tossicità superi gli effettivi benefici delle stesse. Alcune reazioni avverse che possono manifestarsi più frequentemente si possono addebitare:
- alla alta velocità di infusione;
- alla prima somministrazione in pazienti naive;
- nello shift del prodotto a base di immunoglobulina umana normale o - in presenza di un lungo intervallo dalla precedente infusione.
Infatti, reali effetti avversi possono essere evitati assicurandosi che:
- i pazienti non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale somministrando all’inizio il prodotto lentamente (velocità di infusione 0,46 – 0,92 ml/kg/h);
- i pazienti siano controllati attentamente per qualunque sintomo durante il periodo di infusione. In particolar modo, i pazienti che ricevono per la prima volta immunoglobulina umana normale, i pazienti che hanno cambiato tipo di prodotto a base di IgIV e i pazienti per i quali è trascorso un lungo intervallo di tempo dalla precedente infusione, devono essere controllati durante la prima infusione e per la prima ora dopo la prima infusione, per individuare potenziali segnali di reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.
In caso di reazione avversa, la velocità di somministrazione deve essere ridotta o l’infusione deve essere interrotta. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa.
7 Per tutto questo si richiede a titolo preventivo che tutti i pazienti già in trattamento o in procinto, di:
- avere una adeguata idratazione prima dell’inizio dell’infusione di IgIV; - considerare il controllo del volume urinario;
- considerare il controllo del livello di creatinina sierica; - evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa.
Nonostante ciò, è possibile che si verifichino degli effetti avversi durante e dopo l’infusione. Di seguito gli eventi più severi.
Ipersensibilità
Vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Possono verificarsi in pazienti con anticorpi anti-IgA. Raramente, l’immunoglobulina umana normale può causare un calo della pressione del sangue con reazione anafilattica, anche in pazienti che hanno tollerato trattamenti precedenti con immunoglobulina umana normale. Tromboembolismo
Esistono evidenze cliniche che dimostrano una relazione tra la somministrazione di IgIV ed eventi tromboembolici come infarto miocardico, accidente cerebrovascolare (incluso l’ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda, che si presume siano correlati ad un aumento relativo della viscosità del sangue dovuto ad un elevato afflusso di immunoglobulina in pazienti a rischio. Bisogna essere cauti nella prescrizione e nell’infusione di IgIV in pazienti obesi ed in pazienti con fattori di rischio pre-esistenti per eventi trombotici (come età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di malattie vascolari o episodi trombotici, pazienti con disordini trombofilici ereditari o acquisiti, pazienti immobilizzati per un periodo prolungato, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con malattie che aumentano la viscosità del sangue).
In pazienti a rischio per reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti a base di IgIV devono essere somministrati alla minima velocità di infusione e dose praticabili.
Insufficienza renale acuta
In pazienti che hanno ricevuto IgIV sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta. Nella maggior parte dei casi, i fattori di rischio sono stati identificati ed
8 includono insufficienza renale pre-esistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, somministrazione concomitante di medicinali nefrotossici o età superiore a 65 anni.
In caso di alterazioni della funzione renale deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con IgIV. Anche se casi di disfunzione renale e di insufficienza renale acuta sono stati messi in relazione con l’uso di molti prodotti medicinali a base di IgIV contenenti vari eccipienti come il saccarosio, il glucosio e il maltosio, quelli contenenti saccarosio come stabilizzante rappresentano un’altissima percentuale del numero complessivo. Nei pazienti a rischio può essere preso in considerazione l’uso di prodotti a base di IgIV che non contengono questi eccipienti.
Sindrome da meningite asettica (AMS)
La sindrome da meningite asettica può manifestarsi in combinazione con il trattamento con IgIV. L’interruzione del trattamento con IgIV ha portato alla risoluzione dell’AMS entro alcuni giorni, senza conseguenze. Generalmente la sindrome inizia dopo un periodo che varia da diverse ore a 2 giorni dal trattamento con IgIV. Gli studi sul liquido cerebrospinale spesso sono positivi per pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm3, soprattutto granulociti, e livelli di proteine elevati, fino a diverse centinaia di mg/dl.
L’AMS si può manifestare più frequentemente in associazione con alte dosi di IgIV (2 g/kg).
Anemia emolitica
I prodotti a base di IgIV possono contenere anticorpi gruppo sanguigno-specifici, che possono agire come emolisine ed indurre il rivestimento in vivo dei globuli rossi con le immunoglobuline, causando una reazione antiglobulinica diretta positiva (test di Coombs) e, raramente, l’emolisi. L’anemia emolitica può svilupparsi a seguito della terapia con IgIV a causa dell’aumentato sequestro dei globuli rossi. I pazienti che ricevono IgIV devono essere sottoposti a monitoraggio per la rilevazione di segni clinici e sintomi di emolisi.
9 Dopo l'infusione di immunoglobulina, l'aumento transitorio di vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può dare risultati falsamente positivi nei test sierologici.
La trasmissione passiva di anticorpi contro gli antigeni eritrocitari, es. A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici per anticorpi dei globuli rossi, per esempio il test diretto dell’antiglobulina (DAT, test di Coombs diretto).
Agenti trasmissibili
Misure standard per prevenire le infezioni conseguenti all’uso di prodotti medicinali preparati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle donazioni individuali e dei pool plasmatici per specifici marcatori di infezione e l'inclusione di step di produzione efficaci per l'inattivazione/rimozione dei virus.
Ciò nonostante, quando si somministrano specialità medicinali preparate da sangue o plasma umano non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò si applica anche a virus e altri patogeni emergenti o sconosciuti.
Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus con involucro lipidico come HIV, HBV e HCV e per i virus senza involucro come HAV.
Le misure adottate hanno un valore limitato contro i virus senza involucro lipidico come il parvovirus B19.
C’è un’esperienza clinica rassicurante in merito all’assenza di trasmissione dell’epatite A e del parvovirus B19 con le immunoglobuline e si può presumere che il contenuto di anticorpi apporti un importante contributo alla sicurezza virale. Popolazione pediatrica
Nei tubuli renali, il maltosio è idrolizzato a glucosio, il quale viene riassorbito e, in generale, escreto nelle urine solo in piccola parte. Il riassorbimento del glucosio è un meccanismo dipendente dall’età. L’aumento transitorio del maltosio nel plasma può superare la capacità del rene di riassorbire lo zucchero e risultare in un test positivo del glucosio nelle urine.
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3. PRODOTTI AUTORIZZATI DALL’AIFA
Troviamo diversi preparati contenenti immunoglobuline, autorizzati dall’Agenzia Italiana del Farmaco, che vengono utilizzati in ambito ospedaliero.
3.1. PRODOTTI PER VIA ENDOVENOSA
Nome Commerciale
Dosaggio presente in
commercio Indicazione riportate nell’AIC
Eventuali avvertenze/raccoman dazioni d’uso Flebogamma 100 ml 100 mg/ml 100 ml 50 mg/ml 200 ml 100 mg/ml 200 ml 50 mg/ml 400 ml 50 mg/ml 50 ml 100 mg/ml 50 l 50 mg/ml
Terapia sostitutiva in caso di: Sindromi da immunodeficienza primaria: • Agammaglobulinemia e Ipogammaglobulinemia congenite • Immunodeficienza comune variabile • Immunodeficienze combinate gravi • Sindrome di Wiskott-Aldrich Forme di immunodeficienza secondaria, tra cui in particolare: • Bambini affetti da AIDS congenito ed infezioni ricorrenti • Mieloma o Leucemia
linfocitica cronica con ipogammaglobulinemia secondaria di grado severo ed infezioni ricorrenti
Modulazione della risposta immune in caso di:
• Porpora trombocitopenica idiopatica, in bambini o adulti ad alto rischio di
emorragia o prima di interventi chirurgici per correggere la conta piastrinica • Sindrome di Guillain Barré
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, in particolare in pazienti che presentano anticorpi anti-IgA. Intolleranza al fruttosio. Nei neonati e nei bambini piccoli (0-2 anni) l’intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF) potrebbe non essere stata ancora diagnosticata e in tali soggetti l’assunzione di questo medicinale potrebbe essere fatale. Perciò neonati e bambini piccoli non devono
11
• Malattia di Kawasaki ricevere questo
medicinale. Gammagard 0,5 g + 1 flacone solv 10 ml 10 g + 1 flacone solv 192 ml 2,5 g + 1 flacone solv 50 ml 5 g + 1 flacone solv 96 ml • Sindromi da immunodeficienza primaria con produzione anticorpale compromessa
• Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica, che non hanno risposto all’antibiotico- terapia profilattica
• Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti affetti da mieloma multiplo in fase di plateau che non hanno risposto alla vaccinazione antipneumo- cocco
• Ipogammaglobulinemia in pazienti a seguito di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (Haematopoietic Stem Cell Transplantation - HSTC)
• AIDS congenito, con infezioni batteriche ricorrenti
Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in caso di:
• Trombocitopenia immune primaria (ITP) in pazienti ad alto rischio di emorragia o prima di un intervento chirurgico per
correggere la conta delle piastrine. • Sindrome di Guillain Barré. • Malattia di Kawasaki Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Ipersensibilità a immunoglobuline umane, in particolare in pazienti con anticorpi anti IgA. Gammagard è controndicato in pazienti con risposte anafilattiche o di ipersensibilità grave note. Gamten 100 mg/ml 20 ml
Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in:
Questo prodotto contiene 90 mg di
12 50 ml 100 ml 200 ml • Sindromi da immunodeficienza primaria con produzione di anticorpi compromessa
• Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con leucemia linfocitica cronica che non hanno risposto alla profilassi antibiotica.
• Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con mieloma multiplo in fase di plateau che non hanno risposto alla vaccinazione antipneumo- coccica
• Ipogammaglobulinemia in pazienti che hanno subito un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)
• AIDS congenito con infezioni batteriche ricorrenti.
Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in:
• Trombocitopenia immune primaria (ITP), in pazienti ad alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici per la correzione della conta piastrinica
• Sindrome di Guillain Barré • Malattia di Kawasaki
come eccipiente. L’interferenza del maltosio con i test della glicemia può portare ad una sovrastima dei valori di glucosio e,
di conseguenza, ad una non adeguata somministrazione di insulina, che può causare uno stato di ipoglicemia con rischio di vita e la morte del paziente.
Inoltre, i casi di reale ipoglicemia potrebbero non essere trattati se lo stato ipoglicemico è mascherato da valori di glucosio falsamente elevati. Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, specialmente in pazienti con anticorpi anti- IgA.
Ig Vena
1 g/20 ml 2,5/ 50 ml 5 g/100 ml 10 g/200 ml
Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria:
• Pazienti con deficit congenito della produzione di anticorpi
Questo prodotto contiene 100 mg di maltosio per ml come eccipiente. L’interferenza del
13 (sindromi da immunodefi-
cienza primaria)
• Pazienti con malattie (cancro) del sangue (leucemia
linfocitica cronica) che portano ad una ridotta produzione di anticorpi (ipogammaglobulinemia) e ad infezioni batteriche ricorrenti, che non hanno risposto alla terapia antibiotica preventiva • Pazienti con tumore del midollo osseo (mieloma multiplo), con una ridotta produzione di anticorpi (ipogammaglobulinemia), con infezioni batteriche ricorrenti, che non hanno risposto al vaccino contro i batteri pneumococchi
• Pazienti con ridotta produzione di anticorpi (ipogammaglobulinemia) dopo un trapianto allogenico di cellule staminali emato- poietiche HSCT (cioè non proveniente dallo stesso individuo)
• AIDS congenito con infezioni batteriche ricorrenti
Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza secondaria: • AIDS congenito
• Ipogammaglobulinemia (< 4 g/l) in pazienti che hanno subito un trapianto allogenico di cellule staminali emato- poietiche
Immunomodulazione: • Trombocitopenia immune
maltosio con i test della glicemia può portare ad una sovrastima dei valori di glucosio e, di conseguenza, ad una non adeguata somministrazione di insulina, che può causare uno stato di ipoglicemia con rischio di vita e la morte del paziente. Inoltre, i casi di reale ipoglicemia possono non essere trattati se lo stato ipoglicemico è mascherato da valori di glucosio falsamente elevati Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, specialmente nei pazienti con anticorpi anti-IgA
14 primaria
• Sindrome di Guillain Barré • Poliradicoloneuropatia Cronica Infiammatoria Demielinizzante (CIDP) • Malattia di Kawasaki Intratect 50 g/l 20 ml 50 g/l 50 ml 50 g/l 100 ml 50 g/l 200 ml 100 g/l 10 ml 100 g/l 50 ml 100 g/l 100 ml 100 g/l 200 ml
Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in caso di:
• Sindromi da immunodeficienza primaria con compromissione della produzione anticorpale • Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con leucemia linfocitica cronica, nei quali la profilassi antibiotica ha fallito
• Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con mieloma multiplo in fase di plateau, che non hanno risposto all'immunizza- zione pneumococcica
• Ipogammaglobulinemia in pazienti dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT)
• AIDS congenito con infezioni batteriche ricorrenti
• Trombocitopenia immune primaria (primary immune thrombocytopenia, ITP), nei pazienti a rischio elevato di sanguinamenti o prima di un intervento chirurgico per correggere la conta delle piastrine
• Sindrome di Guillain Barré • Malattia di Kawasaki
Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, in
particolar modo nei pazienti con anticorpi contro le IgA
15 Keyven 10 ml 50 UI/ml + set infusionale 50 ml 50 UI/ml + set infusionale
• Profilassi delle recidive dell’ infezione da virus dell’epatite B dopo trapianto di fegato per insufficienza epatica indotta da virus dell’epatite B
L’uso concomitante di adeguati agenti virostatici deve essere preso in considerazione, se appropriato, come standard nella profilassi delle re-infezioni da epatite B
• Immunoprofilassi dell’epatite B • In caso di esposizione
accidentale in soggetti non immunizzati (incluse le persone che non sono completamente vaccinate o il cui ciclo di vaccinazione non è conosciuto) • In pazienti in emodialisi, finché la vaccinazione non è diventata efficace
• Nel neonato con madre portatrice del virus dell’epatite B
• In soggetti che non hanno mostrato una risposta immunitaria dopo la vaccinazione (anticorpi
anti-epatite B non misurabili) e per i quali è necessaria una prevenzione continua per il rischio persistente di contrarre l’epatite B
Intolleranza alle immunoglobuline omologhe, specialmente nei casi molto rari di deficienza di IgA quando il paziente abbia anticorpi anti-IgA Kiovig 100 mg/ml 10 ml 25 ml 50 ml 100 ml 200 ml
Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0–18 anni) in caso di:
• Sindromi da immunodeficienza primaria con produzione anticorpale compromessa • Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in
Vere reazioni di ipersensibilità sono rare. Queste possono verificarsi in pazienti che presentano anticorpi contro IgA. La
16 300 ml pazienti affetti da leucemia
linfocitica cronica, che non hanno risposto all'antibioticote- rapia profilattica
• Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti affetti da mieloma multiplo in fase di plateau che non hanno risposto alla vaccinazione antipneumococco • Ipogammaglobulinemia in pazienti a seguito di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) • AIDS congenito e infezioni batteriche ricorrenti • Trombocitopenia immune primaria (ITP) in pazienti ad alto rischio di emorragia o prima di un intervento chirurgico per correggere la conta delle piastrine • Sindrome di Guillain Barré • Malattia di Kawasaki
• Neuropatia motoria multifocale (MMN) somministrazione di IgIV non è indicata nei pazienti affetti da deficit di IgA selettivo, quando tale deficit è la sola anomalia di interesse. Raramente, l'immunoglobulina umana normale può causare un brusco abbassamento della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche in pazienti che hanno tollerato trattamenti precedenti con immunoglobulina umana normale
Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in:
• Sindromi da immunodeficienza primaria con produzione di anticorpi compromessa • Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con leucemia linfocitica cronica che non hanno risposto alla profilassi antibiotica • Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con mieloma multiplo in fase di plateau che non hanno
Questo prodotto contiene 100 mg di maltosio per ml come eccipiente. L’interferenza del maltosio con i test della glicemia può portare ad una sovrastima dei valori di glucosio e, di conseguenza, ad una inappropriata somministrazione di insulina, che può causare uno stato di
17 Octagam
50 ml 5% 100 ml 5% 200 ml 5%
risposto alla vaccinazione antipneumococcica • Ipogammaglobulinemia in pazienti che hanno subito un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)
• AIDS congenito con infezioni batteriche ricorrenti.
Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in:
• Trombocitopenia immune primaria (ITP), in pazienti ad alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici per la correzione della conta piastrinica • Sindrome di Guillain Barré • Malattia di Kawasaki
ipoglicemia con rischio di vita e la morte del paziente. Inoltre, i casi di reale ipoglicemia possono non essere trattati se lo stato ipoglicemico è mascherato da valori di glucosio falsamente elevati Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, specialmente in pazienti con anticorpi anti- IgA
Pentaglobin
50 mg/ml 10 ml 50 ml 100 ml
Terapia di supporto di gravi infezioni batteriche in aggiunta alla terapia antibiotica
Terapia sostitutiva con immunoglobuline in pazienti immunosoppressi e con grave sindrome da carenza di anticorpi secondaria Pentaglobin contiene glucosio: 1 ml di soluzione per infusione contiene 25 mg di glucosio Una dose giornaliera di soluzione per infusione di circa 350 ml per adulti contiene 8,75 g di glucosio, . Occorre tenerne conto nei pazienti con diabete mellito Pentaglobin contiene sodio: ml di soluzione per
18 infusione contiene 0,078 mmol (1,79 mg) di sodio. Una dose giornaliera per esempio di 15 ml per neonati contiene 1,17 mmol (26,9 mg) di sodio. Una dose giornaliera per esempio di 100 ml per bambini contiene 7,8 mmol (179,3 mg) di sodio. Una dose giornaliera per esempio di 350 ml per adulti contiene 27,3 mmol (626,5 mg) di sodio. Occorre tenerne conto nei pazienti sottoposti a dieta iposodica. Privigen 100 mg/ml 25 ml 50 ml 100 ml
Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) per:
• Sindromi da immunodeficienza primaria (PID) con alterata produzione di anticorpi • Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con leucemia linfocitica cronica che non hanno risposto alla profilassi antibiotica • Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con mieloma multiplo in fase di plateau che non hanno risposto all’immunizzazione pneumococcica Le vere reazioni di ipersensibilità sono rare e possono manifestarsi nei pazienti con anticorpi anti-IgA
19 • Ipogammaglobulinemia in
pazienti che sono stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) • AIDS congenito con infezioni batteriche ricorrenti
Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) per:
• Trombocitopenia immune primaria (ITP) in pazienti ad alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici, per il ripristino della conta piastrinica
• Sindrome di Guillain-Barré • Morbo di Kawasaki
• Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)
Venital
50 g/l
100 ml + Set 50 ml + Set
Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in:
• Sindromi da immunodeficienza primaria con produzione di anticorpi compromessa • Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con leucemia linfocitica cronica che non hanno risposto alla profilassi antibiotica • Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con mieloma multiplo in fase di plateau che non hanno risposto alla vaccinazione antipneumococcica • Ipogammaglobulinemia in Questo prodotto contiene 100 mg di maltosio per ml come eccipiente. L’interferenza del maltosio con i test della glicemia può portare ad una sovrastima dei valori di glucosio e, di conseguenza, ad una non adeguata somministrazione di insulina, che può causare uno stato di ipoglicemia con
20 200 ml + Set
20 ml
pazienti che hanno subito un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)
• AIDS congenito con infezioni batteriche ricorrenti
Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in:
• Trombocitopenia immune primaria (ITP), in pazienti ad alto rischio di sanguinamenti o prima di interventi chirurgici per correggere la conta piastrinica
• Sindrome di Guillain Barrè. • Poliradicoloneuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP)
• Malattia di Kawasaki
rischio di vita e la morte del paziente. Inoltre, i casi di reale ipoglicemia possono non essere trattati se lo stato ipoglicemico è mascherato da valori di glucosio falsamente elevati Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, specialmente nei pazienti con anticorpi anti-IgA 3.2. PRODOTTI PER VIA SOTTOCUTANEA
Nome Commerciale Dosaggio presente in commercio Indicazione riportate nell’AIC Eventuali avvertenze/raccomandazioni d’uso 200 mg/ml Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (da 0 a 18 anni) in caso di: • Sindromi da immunodeficienza primaria, quali: agammaglobulinemia e ipogammaglobuli- nemia congenita • Immunodeficienza comune variabile Pazienti con iperprolinemia tipo I o II Hizentra non deve essere somministrato per via
21 Hizentra 5 ml 10 ml 20 ml 50 ml • Immunodeficienza combinata severa deficit delle sottoclassi
di IgG con infezioni ricorrenti
Terapia sostitutiva in caso di:
• Mieloma o leucemia linfatica cronica con ipogam- maglobulinemia secondaria severa e infezioni ricorrenti endovascolare Subcuvia 160 mg/ml 5 ml 10 ml Terapia sostitutiva in pazienti adulti e bambini con sindromi da immunodeficienza primaria, quali: • Agammaglobulinemia e ipogammaglobuline- mia congenite • Immunodeficienza comune variabile • Immunodeficienza grave combinata deficit delle sottoclassi
di IgG con infezioni ricorrenti
Terapia sostitutiva in caso di:
• Mieloma o leucemia linfatica cronica con ipogammaglobuline- mia secondaria grave e infezioni ricorrenti
Vere reazioni da ipersensibilità sono rare.
In particolare possono verificarsi nei casi molto rari di deficit di IgA con
anticorpi anti-IgA
22 contiene: 480 mg/3 ml 166 mg/10 ml 3200 mg/20 ml Fiala 800 mg/5 ml
adulti e nei bambini affetti da sindromi di immunodeficienza primaria (PID) quali: • Agammaglobulinemia e ipogammaglobuline- mia congenite • Immunodeficienza comune variabile • Immunodeficienza combinata grave • Carenza di sottoclassi IgG con infezioni Ricorrenti
Terapia di sostituzione nel:
• Mieloma o nella leucemia linfatica cronica, con grave ipogammaglobuline- mia secondaria e infezioni ricorrenti
nei confronti di qualsiasi componente del prodotto. Vivaglobin non deve essere iniettato per via
intravascolare. Non deve essere somministrato per via intramuscolare in caso di trombocitopenia di grado severo e in altri disturbi
della coagulazione.
Le immunoglobuline aspecifiche possono essere ottenute dal siero per: – precipitazione frazionata;
– trattamento enzimatico; – altri mezzi chimici o fisici.
L'immunoglobulina umana normale è una preparazione liquida o liofilizzata contenente non meno del 90% delle immunoglobuline G (95% di IgG e tracce di IgA ed IgM) insieme a piccole quantità di altre proteine. La preparazione si ricava dal plasma, dal siero o dalle placente, congelate immediatamente dopo la raccolta. Non deve contenere l'antigene dell'epatite B (HBsAG) e deve risultare negativo alla ricerca dell'anticorpo dell’HIV. Il metodo di sterilizzazione usato è la
23 filtrazione. Può essere aggiunto un conservante antimicrobico alla preparazione liquida, ma non a quella liofilizzata.
24
4. L’IMPIEGO DELLE IMMUNOGLOBULINE
Di seguito sono riportate le Linee Guida della Regione Toscana (riportati da: NHS – Scotland “Clinical Guidelines for Immunoglobuline use” - Marzo 2012.)
L’efficacia del trattamento IgIV di pazienti con malattie neuromuscolari specifiche
immunomediate è documentata da trial clinici controllati. Pertanto i clinici devono prendere in considerazione il beneficio atteso dal trattamento IgIV a confronto col beneficio atteso da altre terapie. Vanno anche tenuti in considerazione gli aspetti di sicurezza e di costo.
Spesso le IgIV sono prescritte anche nei casi in cui la plasmaferesi può avere simile
efficacia. Le IgIV sono più facilmente disponibili della plasmaferesi nella maggior parte dei centri medici e l’inserimento di un catetere venoso non è necessario mentre la plasmaferesi non è ovunque disponibile, richiede l’opera di personale esperto e può avere effetti collaterali più gravi in alcune situazioni, com’è per la sindrome di Guillain Barré con interessamento del sistema nervoso autonomo.
Polineuropatie infiammatorie croniche demielinizzanti (CIDP)
L’efficacia delle immunoglobuline “short term” è stata dimostrata in numerosi studi.
Le IgIV dovrebbero essere somministrate per mantenere la forza del paziente quanto più possibile normale senza ricadute, attraverso la titolazione empirica della dose verso il dosaggio individualizzato. Questo avviene più frequentemente a circa 6 settimane. Ad un anno se il paziente si è stabilizzato al dosaggio di IgIV, è ragionevole tentare una riduzione della dose, sia aumentando l’intervallo di tempo fra le somministrazioni, sia usando le dosi minori.
Esistono evidenze che indicano che i pazienti con queste forme, trattati con steroidi o IgIV, possono avere remissioni con una frequenza del 40% al primo anno. Nei pazienti che non mostrano fluttuazioni per un anno è ragionevole ridurre o sospendere il trattamento IgIV.
Sono ancora necessari studi sulla prosecuzione del trattamento IgIV in questa e nelle altre neuropatie infiammatorie.
25 (RACCOMANDAZIONE) Si raccomanda l’uso delle IgIV nelle CIDP qualora queste comportino una grave compromissione delle attività individuali; la scelta di corticosteroidi, plasmaferesi o IgIV deve essere effettuata su basi individuali - Livello di prova Ia/Forza A-.
Miopatie infiammatorie
Le miopatie infiammatorie idiopatiche, più note come miositi, possono essere caratterizzate clinicamente da debolezza e scarsa resistenza della muscolatura scheletrica e, dal punto di vista istopatologico, dalla presenza di cellule infiammatorie nel tessuto muscolare. Le differenze cliniche e istopatologiche segnano il confine fra i vari sottotipi, (polimiositi, dermatomiositi e miositi da corpi inclusi). Esisistono pochi trials e le raccomandazioni in merito sono prevalentemente fondate su studi non “blinded”.
Uno studio suggerisce l’efficacia delle IgIV nelle polimiositi, altri ne dimostrerebbero l’efficacia nelle dermatomiositi. Una revisione sistematica contenuta nel database della Cochrane ha identificato un RCT sull’uso delle IgIV nelle dermatomiositi dell’età adulta che dimostra un significativo aumento della forza muscolare con l’uso di IgIV e immunosoppressori convenzionali per un periodo di tre mesi. Un altro studio clinico ha mostrato il miglioramento della dermatomiosite giovanile con aggiunta di IgIV alla terapia.
L’uso delle IgIV nei trattamenti prolungati non è stato studiato. Non ci sono evidenze
sull’uso delle IgIV nella miosite da corpi inclusi.
Le IgIV possono essere utilizzate qualora altre opzioni terapeutiche siano inappropriate o abbiano fallito oppure delle forme aggressive che richiedono ospedalizzazione per interessamento della muscolatura respiratoria. Le terapie alternative includono corticosteroidi, immunosoppressori e plasmaferesi.
(RACCOMANDAZIONE) L’uso delle IgIV è appropriato nei pazienti con miopatie infiammatorie aggressive - Livello di prova IIb/Forza B-
Sindrome di Guillain-Barré
Una revisione sistematica della Cochrane ha identificato 6 confronti fra IgIV e plasmaferesi. Una metanalisi di 5 trial con complessivi 536 pazienti adulti incapaci di
26 camminare senza aiuto, con meno di due settimane di malattia ha mostrato che le IgIV hanno un effetto equivalente a quello della plasmaferesi ma con migliore tollerabilità. Non c’è sufficiente evidenza sull’efficacia delle IgIV nei bambini. (RACCOMANDAZIONE) Si raccomanda l’uso delle IgIV nella sindrome di Guillain-Barré con grave disabilità - Livello di prova Ia/Forza A-.
La plasmaferesi è un trattamento alternativo. Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile, preferibilmente entro le prime due settimane della malattia.
Neuropatia motoria multifocale
Numerosi studi di buona qualità hanno mostrato che il trattamento con IgIV è efficace. Uno studio con lungo follow up ha mostrato che le IgIV determinano un beneficio a lungo termine per quanto riguarda la forza muscolare e la disabilità degli arti superiori.
La neuropatia motoria multifocale non risponde alla plasmaferesi e può essere esacerbata dai corticosteroidi e dalla plasmaferesi stessa. Le IgIV sono il trattamento attualmente più sicuro e possono essere combinate con altri agenti immunosoppressori, anche se l’efficacia dell’aggiunta di questi ultimi non è documentata. Se il trattamento iniziale è efficace, la titolazione in riduzione del dosaggio può essere presa in considerazione per cicli ripetuti, secondo i bisogni individuali.
(RACCOMANDAZIONE) Le IgIV sono raccomandate per i pazienti con neuropatia multifocale motoria - Livello di prova Ia/Forza A-.
Neuropatia demielinizzante associata a paraproteine
- Neuropatia demielinizzante associata a paraproteine IgG o IgA
I pazienti con una neuropatia CIDP-like dovrebbero essere trattati come le forme CIDP.
In rigorosi RCT della CIDP, le IgIV, a confronto col placebo, hanno migliorato la disabilità da CIDP. L’efficacia delle IgIV è risultata essere simile a quella della plasmaferesi e del prednisolone. Una revisione della Cochrane non ha trovato differenze significative fra IgIV e plasmaferesi, e fra IgIV e corticosteroidi.
I pazienti con neuropatia CIDP-like possono essere trattati con IgIV. Trattamenti ripetuti devono essere titolati in riferimento ai bisogni individuali. Terapie alternative includono corticosteroidi e plasmaferesi.
27 - Neuropatia demielinizzante associata a paraproteine IgM
Ci sono due studi randomizzati sull’uso delle IgIV in questa forma. Ambedue sono dei “trial crossover” di confronto tra IgIV e placebo. Nel primo due pazienti su 11 hanno mostrato un significativo incremento di forza e un altro ha mostrato miglioramento della sensibilità. Il secondo trial ha incluso 22 pazienti. Dopo 4 settimane 10 di questi erano migliorati dopo trattameno IgIV e 4 con il placebo; il miglioramento medio nella disabilità dopo IgIV è maggiore di quello dopo il placebo. Si tratta di una condizione clinica spesso lieve e per cui non è necessario il trattamento.
Le IgIV possono essere considerate nei pazienti con grave disabilità da neuropatia demielinizzante. Trattamenti alternativi includono corticosteroidi e plasmaferesi. (RACCOMANDAZIONE) Le IgIV sono raccomandate per la neuropatia CIDP-like - Livello di prova Ia/Forza A-.
Sindrome di Rasmussen
Ci sono report incoraggianti sull’uso delle IgIV in questa sindrome - Livello di prova IIb/Forza B-.
Sindrome “Stiff-Man”
Uno studio randomizzato suggerisce una probabile efficacia delle IgIV in questa sindrome, qualora i corticosteroidi, la plasmaferesi e i trattamenti sintomatici non funzionino. - Livello di prova Ib/Forza A-.
Indicazioni grigie
Non c’è sufficiente evidenza per raccomandare l’uso delle IgIV nelle seguenti patologie:
- Encefalomielite disseminata acuta - Disiautonomia idiopatica acuta
- Neuropatia prossimale diabetica autoimmune - Encefalite di Bickerstaff del tronco
- Infarto cerebrale con anticorpi antifosfolipidi - Vasculiti del sistema nervoso centrale
28 - Neuromiotonia
- PANDAS (disordini neuropsichiatrici autoimmuni dell’età pediatrica associati a infezione streptococcica)
- Disordini paraneoplastici
- POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammapatia monoclinale
e alterazioni cutanee) - Polimiositi
- Encefalite limbica non neoplastica associata a anticorpi del canale del potassio - Neuropatia vasculitica
29 CAPITOLO II
1. INTRODUZIONE
Le immunoglobuline costituiscono la terapia cardine delle immunodeficienze primitive (IDP) con difetto anticorpale. Da quando sono disponibili, la prognosi di queste patologie è significativamente cambiata: è aumentata la sopravvivenza ed è ridotta la morbilità dei soggetti con IDP con una significativa riduzione delle infezioni sistemiche gravi (in particolare sepsi, encefaliti) (Stiehm et al. 1987; J Allergy Clin Imunol 2006 ).
Oltre all’uso nelle immunodeficienze primarie ed in altre condizioni con difetto anticorpale secondario, come alcuni tumori, le immunoglobuline per uso endovenoso (IgIV) sono utilizzate anche per modificare o controllare la risposta immune individuale in malattie come la porpora trombocitopenica idiopatica (Allergy Clin Imunol 2006; Vox Sang 1998).
Recentemente, le IgIV vengono sempre più utilizzate nel trattamento di alcune malattie neurologiche caratterizzate da un’eziopatogenesi autoimmune, come la malattia di Guillain-Barrè (Allergy Clin Imunol 2006; Cochrane Database Syst Rev 2001), la Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy (CIDP) (Allergy Clin Imunol 2006; Ann Neurol 2001), la Multifocal Motor Neuropathy (MMN) (Allergy Clin Imunol 2006; Neurol Sci 2003; J Neurol 2003) e la Miastenia gravis (Allergy Clin Imunol 2006; Neurology 1996; Neurol Sci 2003), tutte caratterizzate da deficit motori più o meno gravi legati alla distruzione delle guaine mieliniche dei nervi per opera di autoanticorpi circolanti.
In commercio sono presenti più specialità contenente IgIV, con indicazioni autorizzate tra loro sovrapponibili, ma talvolta diverse, così come con raccomandazioni d’uso in sottogruppi di pazienti.
L’approvvigionamento di tali prodotti all’interno delle strutture delle Aziende Sanitarie avviene attraverso due canali: l’acquisto secondo gara pubblica di appalto ed il “conto lavorazione”. In questo secondo caso, il plasma proveniente da donazioni volontarie e non remunerate presso i servizi trasfusionali, viene inviato all’industria farmaceutica per la lavorazione e la conseguente produzione di medicinali emoderivati. Le Regioni e Province autonome, come previsto
30 dall’articolo 15 della legge 219/2005, singolarmente o in associazione, stipulano convenzioni con Aziende autorizzate, per la trasformazione del plasma raccolto sul loro territorio in medicinali emoderivati che vengono poi restituiti alle Regioni e Province autonome che hanno fornito il plasma stesso.
Nell’impiego di IgIV dal punto di vista clinico è necessario garantire ai pazienti l’utilizzo di un prodotto sicuro ed appropriato per gli scopi terapeutici fissati, mentre dal punto di vista farmaceutico è necessario monitorare l’appropriatezza d’uso e gestire correttamente le scorte per garantire la continuità di cura.
Obiettivo di questo lavoro è un’analisi farmacoepidemiologica e di farmaco utilizzazione dell’IgIV all’interno del Presidio Ospedaliero di Livorno.
2. MATERIALI E METODI
Sono state analizzate le prescrizioni personalizzate di IgIV indirizzate dai Reparti utilizzatori del Presidio Ospedaliero di Livorno alla Farmacia Ospedaliera, compilate su modulistica cartacea ad hoc (Figura 4), riferite al triennio 2014-2016.
La modulistica in uso è tale che i dati in origine giungono in Farmacia già sono anonimizzati. Il modulo è quasi sempre accompagnato da una specifica del clinico che giustifica la scelta del prodotto.
I dati raccolti dalle prescrizioni, che sono stati riportati in un file excel per la successiva analisi descrittiva aggregata, sono:
- data di nascita per il calcolo dell’età;
- diagnosi per la quale è stata fatta la prescrizione di IgIV; - posologia e durata del trattamento;
31 Figura 4. Modello per richiesta personalizzata di immunoglobuline
32 3. RISULTATI
Nel triennio preso in considerazione sono stati trattati complessivamente 68 pazienti. Di questi 69, 14 pazienti (20%) erano in trattamento presso le strutture di Medicina Generale ed Oncologia, rappresentando la quota di pazienti in acuto che usufruivano delle infusioni solo in particolari momenti e non superando, solitamente i 2 giorni di trattamento. I restanti 55 (80%), collocati nel gruppo cronico, appartenenti in trattamento presso l’U.O. di Neurologia, hanno ricevuto le infusioni per 5 giorni consecutivi e mediamente assumevano 35 g di IgIV/die, con una frequenza di circa 35 giorni durante tutto l’anno.
Del gruppo in acuto 1 paziente era ricoverato in oncologia, affetto da Leucemia Linfoide Cronica (L.L.C.) e gli è stato somministrato Flebogamma per due giorni. I restanti 12 del gruppo acuto erano ricoverati nel reparto di Medicina Generale: 5 affetti da Sindrome di Guillan-Barrè (G.B.S) hanno effettuato terapia con Venital per 5 giorni assumendo circa 30g/die, tranne uno che ha ricevuto Flebogamma nella dose di 30 g per un solo giorno essendo diabetico. Altri 2, con diagnosi di Sindrome di Werlhof, hanno ricevuto Venital. Il primo per 5 giorni alla dose di 25g/die, il secondo, 35g di prodotto per un solo giorno. Ancora altri due, affetti da immunodeficienza comune variabile, sono stati sottoposti ad infusione di Venital. In questo caso la durata della terapia è stata molto diversa, perché mentre il primo paziente ha ricevuto la dose di 10g in due giorni, l’altro ha ricevuto 30g/die per 7 giorni. Gli ultimi 4 collocati in questo gruppo, erano affettati da poliradicolopatia trattata con Venital per 5 giorni alla dose di 30g/die, polineuropatia demielinizzante cronica infiammatoria (C.I.D.P.) trattata con Flebogamma per 5 giorni alla dose di 30g/die trattandosi di paziente diabetico, Lupus eritematoso sistemico (L.E.S.) trattato con Venital per 3 giorni alla dose di 25g/die e Sindrome di Stiff-Man (S.M.S.) trattato con Privigen per 5 giorni alla dose di 25g/die perché trattasi di paziente non responder ad altri preparati. (Tabella 3; Figura 6)
33 PATOLOGIA N° PZ N° PZ/ PRODOTTO USO SECONDO LINEE GUIDA GG.
TRATT. NOTE REPARTO
L.L.C. 1 1/Flebogamma SI 2 / Oncologia G.B.S. 5 4/Venital 1/Flebogamma SI SI 5 1 / Pz. Diabetico Medicina Generale S. WERLHOF 2 2/Venital SI 5 1 / / Medicina Generale IMMUNODEFICIENZA
COMUNE VARIABILE 2 2/Venital SI
1 7 / / Medicina Generale
POLIRADICOLOPATIA 1 1/Venital SI 5 / Medicina
Generale
C.I.D.P. 1 1/Flebogamma SI 5 Pz.
Diabetico
Medicina Generale
L.E.S. 1 1/Venital NO 3 / Medicina
Generale S.M.S. 1 1/Privigen NO 5 Non Responder ad altri preparati Medicina Generale
34 C.I.D .P G.B. S IMM UNOD EFIC IENZ A CO MUN E VA RIAB ILE L.E.S L.L. C. POLI RADI COPA TIA S. W ERLH OF S.M .S. 0 3 6 9 12 15 n . S o m m in is tr a zi o n i VENITAL FLEBOGAMMA PRIVIGEN Patologia
Figura 6. Distribuzione dell’uso di specialità a base di IgIV per indicazione d’uso nella popolazione short term, triennio 2014-2016
Nel secondo gruppo, ossia di quelli cronici, troviamo invece, 24 affetti da Poliradicoloneuropatie Infiammatorie Croniche Demielinizzanti (C.I.D.P.), un paziente da Dermatomiosite, 3 da Sindrome Guillain-Barrè (G.B.S.), 3 da L.M.N, 1 da Neuropatia Motoria Multifocale (M.M.N), 14 affetti da Miastenia gravis, 1 da Mielite, 1 da Miopatia infiammatoria, 1 da Neurite ottica, 1 da Nevrassite, 1 da Polineuropatia, 1 da Poliradicopatia, 1 da Sindrome Post-Polio, 1 da Sclerosi Multipla (S.M.) ed infine, uno da Sindrome di Stiff-Man (S.M.S) (Tabella 4, Figura 7)
35 Tabella 4. Popolazione gruppo long term (cronico) trattata con IgIV, triennio 2014-2016. (C.L.:
Conto Lavorazione; L.G.: Linee Guida)
PATOLOGIA N° PZ N° PZ/ PRODOTTO USO SECONDO LG GG.
TRATT. NOTE REPARTO
C.I.D.P. 24 14/Venital 6/Privigen 10/Flebogamma 1/Ig Vena SI SI SI SI 5 5 5 5 *vedi specifiche sotto Neurologia
DERMATOMIOSITE 1 1/Venital SI 5 C.L. Neurologia
G.B.S. 3 1/Flebogamma 2/ Venital SI SI 5 5 C.L. Pz. Diabetico Neurologia L.M.N. 3 3/Venital 1/Ig Vena SI SI 5 5 C.L. Prodotto in C.L. mancante Neurologia
M.M.N. 1 1/Flebogamma SI 5 trattamento Pz. già in Neurologia
MIASTENIA GRAVIS 14 2/Flebogamma 13/Venital 2/Kiovig 2/ Privigen SI 5 *vedi specifiche sotto Neurologia
MIELITE 1 1/Venital SI 5 trattamento Pz. già in Neurologia
MIOPATIA INFIAM. 1 1/Venital SI 5 C.L. Neurologia
NEURITE OTTICA 1 1/Venital SI 5 C.L. Neurologia
NEVRASSITE 1 1/Venital SI 5 C.L. Neurologia
POLINEUROPATIA 1 1/Venital SI 5 trattamento Pz. già in Neurologia
POLIRADICOPATIA 1 1/Venital SI 5 C.L. Neurologia
S. POST-POLIO 1 1/Flebogamma SI 5 Diabetico Pz. Neurologia
S.M. 1 1/Venital SI 5 C.L. Neurologia
36 *Come si può notare, osservando la prima e la seconda colonna della Tabella 4, vi è
una discrepanza tra il numero di pazienti presi in esame e le somministrazioni di prodotto ai medesimi. Tutto ciò risale alla preferenza di un preparato piuttosto che un altro dato dalla necessità o dalla volontà di intercambiarli. La motivazione per cui viene scelto di shiftare il paziente verso un prodotto o l’altro sono le seguenti: - reazione avversa ad uno o più preparati utilizzati alla prima o alle somministrazioni successive;
- presenza di una o più patologie già da inizio trattamento o prospettatesi nel corso della terapia;
- cambio di prodotto derivante dal conto lavorazione;
- cambio di ditta produttrice di IgIV per aggiudicazione della gara d’appalto.
Figura 7. Distribuzione dell’uso di specialità a base di IgIV per indicazione d’uso nella popolazione long-term, triennio 2014-2016
C.I.D .P DERM ATOM IOSI TE G.B. S L.M .N M.M .N. MIA STEN IA G RAVI S MIE LITE MIO PATI A IN FIAM . NEUR ITE OTTI CA NEVR ASSI TE POLI NEUR OPA TIA POLI RADI COPA TIA S.PO ST-P OLI O S.M . S.M .S 0 3 6 9 12 15 Patologia n . S o m m in is tr a zi o n i VENITAL FLEBOGAMMA PRIVIGEN IG VENA KIOVIG
37
4. DISCUSSIONE
Dai dati raccolti in maniera retrospettiva emerge che in generale l’uso dell’IgIV all’interno della coorte considerata è stato appropriato secondo le Linee Guida della Regione Toscana nei pazienti long term, mentre nel gruppo short term due pazienti trattati con IgIV hanno una diagnosi che ricade in quelle che nella Linee Guida sono definite “indicazioni grigie”.
E’ interessante osservare che solo il 40-50% delle immunoglobuline viene utilizzato nella pratica clinica per il trattamento di malattie per le quali esiste un consenso generale, mentre per il rimanente 60-50% il trattamento è off-label. La prescrizione dei trattamenti long term proviene esclusivamente dall’ U.O. Neurologia, tra cui sono significativi i numeri dei pazienti trattati per la Miastenia Gravis (14, pari al 25%) e la C.I.D.P. (24, pari al 43%).
La prescrizione dei trattamenti short term proviene in prevalenza dall’ U.O. Medicina Generale, comunque per trattare patologie neurologiche tra cui è significativi l’incidenza nel periodo considerato della G.B.S. (5, pari al 42%). Dall’utilizzo delle specialità, risulta che i pazienti long term sono stati trattati in prevalenza con il prodotto derivante dal conto lavorazione (Venital nel triennio considerato), che ha un costo per la Struttura Sanitaria più basso rispetto alle altre specialità presenti sul mercato. In particolare si è ricorso all’utilizzo di specialità acquistabile all’interno della gara farmaci regionale o all’accordo quadro per il trattamento dei pazienti diabetici, per la presenza di saccarosio/glucosio/maltosio nel prodotto derivante dal conto lavorazione.
In solo due casi nel triennio è stato necessario acquistare l’analogo (IgVena) per trattare due pazienti a causa delle mancanza del prodotto del conto lavorazione.
38
5. CONCLUSIONI
In queste ultime decadi il considerevole allargamento delle indicazioni all’impiego terapeutico delle immunoglobuline, l’invecchiamento della popolazione, l’aumento delle diagnosi e dei nuovi bisogni espressi da Paesi con economie emergenti, hanno determinato un consumo significativamente superare a quello di altri emoderivati, come ad esempio l’albumina, in particolare come terapia immunomodulante.
Nel periodo 2011-2014, la domanda italiana di IgIV è stata caratterizzata da una rapida e costante crescita in linea con l’andamento internazionale (+24% nel quadriennio), così come riportato nei dati pubblicati dal Decreto MS del 02/01/2016 (G.U. n. 9 del 12/01/2017).
Spesso il loro impiego è guidato da sporadiche segnalazioni della letteratura, piuttosto che da robuste evidenze clinico-sperimentali; certo, in ogni caso si riferiscono a pazienti per i quali le opzioni terapeutiche classiche si erano rivelate fallimentari.
Un eccessivo ed ingiustificato utilizzo delle IgIV per malattie considerate off-label
potrebbe riportare ad un esaurimento della disponibilità del prodotto, creando dei problemi per quelle patologie per le quali questo trattamento è di prima scelta. La conclusione più semplice sembrerebbe quella di assecondare sempre la richiesta del clinico senza indagare e verificare l’appropriatezza della prescrizione di IgIV. Ma l’obbligo del farmacista ospedaliero è proprio quello di valutare ed eventualmente non soddisfare la richiesta del medico prescrittore nel caso non avvenga secondo le linee guida citate e le indicazioni d’uso dell’AIC.
In questo modo il farmacista garantirebbe un doppio risultato positivo: innanzitutto consiglierebbe al clinico una terapia migliore per i pazienti, ed in secondo luogo, la possibilità di monitorare la spesa farmaceutica evitando di investire risorse non necessarie acquistando un preparato piuttosto che un altro. E proprio monitorando la spesa farmaceutica sull’acquisto delle immunoglobuline, che riscontriamo un’ottimizzazione che si percepisce non solo nell’immediato, ma che diventa un progetto di risparmio a lungo termine. Tutto ciò permette che quelle risorse risparmiate nel momento della prescrizione poco appropriata siano
39 re-investite in situazioni cliniche per nuovi pazienti e/o in terapie innovative sempre più all’avanguardia.
40 BIBLIOGRAFIA
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