MIORILASSANTI
Noti anche come curari, sono farmaci ad attività deprimente-paraliz-zante sui recettori specifici della placca neuromuscolare.
Cenni storici.
Il curaro è un estratto vegetale utilizzato dagli indigeni della foresta amazzonica come veleno da freccia per la caccia e la guerra. Il vele-no, chiamato Curari o Woorali, è in grado di uccidere animali e uomi-ni in pochi minuti, anche solo dopo una ferita superficiale, bloccando la respirazione e provocando la morte per asfissia, ma è del tutto in-nocuo se ingerito. Nel 1844 il fisiologo francese Claude Bernard con-ferma che il curaro agisce bloccando la trasmissione nervosa alla mu-scolatura. Il principio attivo, la tubocurarina, viene isolato nel 1935 e cinque anni dopo cominciano le sperimentazioni sugli animali. Nel 1943 inizia il suo impiego in anestesia, sempre tassativamente in as-sociazione con la ventilazione assistita (Bowman 2006).
Farmacologia.
I bloccanti neuromuscolari si possono dividere in due categorie, in base al loro effetto sulla membrana muscolare:
• depolarizzanti, come la succinilcolina, che è costituita da due mocole di acetilcolina
le-gate attraverso i resi-dui metilici dei gruppi acetati. Agisce come agonista del
trasmetti-tore, ed il blocco della placca motrice avviene per una depolarizza-zione persistente della membrana post-sinaptica, che porta alla sua desensibilizzazione.
• non depolarizzanti, il cui prototipo è la d-tubocurarina, qui illustrata. La struttura della “doppia
acetil-colina” è presente ma viene a far parte di sistemi ciclici voluminosi. Agiscono da antagonisti
dell’acetil-tore per l’accesso del al suo recetdell’acetil-tore. Per il loro meccanismo d’azione sono anche detti competitivi.
Tutti i curari presentano due teste cationiche indispensabili per l’interazione con il recettore nicotinico, e uno o due azoti quaternari responsabili della loro scarsa liposolubilità, che rende conto
dell’incapacità di oltrepassare la barriera ematoencefalica e della necessità di somministrazione per via endovenosa. L’ammonio quaternario è considerato indispensabile all’azione curarizzante.
Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti.
Farmacocinetica. La succinilcolina iniettata viene rapidamente idrolizza-ta dalla pseudocolinesterasi plasmatica, a succinilmonocolina, ancora debolmente attiva, ed infine ad acido succinico e colina. Viene in gran parte degradata prima che raggiunga la giunzione neuromuscolare, dove la pseudocolinesterasi è virtualmente assente, e viene completa-mente rimossa al momento della diffusione dalla placca motrice nel liquido extracellulare. La sua azione si esaurisce in 6 minuti, alle dosi abitualmente somministrate. Il blocco può essere prolungato in pazienti che presentino varianti genetiche anomale di pseudocolinesterasi, in
parte riconoscibili con il test del “numero di dibucaina”. I valori di ini-bizione dell’enzima normale da parte della dibucaina sono compresi tra 75 e 100%, ma visto non tutte le varianti enzimatiche sono dibu-caina-resistenti il test non è routinario. Gli inibitori della colinesterasi potenziano il blocco neuromuscolare da succinilcolina.
Farmacodinamica. L’azione della succinilcolina si compone di due fasi. - Fase I - Depolarizzazione. Gli effetti neuromuscolari della succinilcoli-na sono sovrapponibili a quelli dell’Ach, ma prolungati. L’interazione della succinilcolina con il recettore nicotinico provoca la depolarizza-zione della membrana muscolare e la comparsa di fascicolazioni, ov-vero contrazioni disorganizzate e generalizzate delle unità motorie mu-scolari. Rimanendo legata al recettore molto più a lungo dell’Ach, la succinilcolina mantiene le membrane depolarizzate ed incapaci di ri-spondere ad ulteriori stimoli. Poichè la tensione muscolare richiede scariche ripetitive per essere mantenuta, la succinilcolina realizza una paralisi flaccida.
- Fase II - Desensibilizzazione. Dopo l’iniziale depolarizzazione la mem-brana muscolare si ripolarizza, ma finché è presente la succinilcolina i canali si trovano in un prolungato stato di chiusura, e la membrana
farmacologicamente più rilevante dell’azione agonista sui recettori ni-cotinici. Successivamente alla rimozione della succinilcolina il blocco subisce un decremento graduale.
Il blocco depolarizzante presenta alcuni effetti peculiari:
• iperkalemia, con aumentato rischio di infarto. Si realizza in pazienti aventi ustioni, danni nervosi o affezioni neuromuscolari, traumi, infe-zioni peritoneali e insufficienza renale. L’aumentato numero di recet-tori extragiunzionali in muscoli denervati o inutilizzati li rende mag-giormente sensibili alla succinilcolina e fa sì che rilascino più potas-sio rispetto a quelli giunzionali.
• aumento della pressione endooculare, per contrazione tonica di mio-fibrille o dilatazione dei vasi della coroide. Occorre prestare atten-zione con i pazienti a rischio di chiusura della camera anteriore (ad esempio i pazienti con glaucoma ad angolo chiuso).
• aumento della pressione endogastrica, soprattutto in soggetti partico-larmente muscolosi. C’è rischio di vomito e di polmonite ab ingestis.
• dolore muscolare, riferito da circa il 10% dei pazienti, secondario al danno prodotto durante la fascicolazione e talvolta confermato da mioglobinuria.
• rischio di ipertermia maligna. Si tratta un’affezione genetica della mu-scolatura striata che si manifesta clinicamente nei soggetti predispo-sti (suscettibili) con un grave quadro di catabolismo muscolare. La caratteristica patogenetica dell’affezione consiste in una difettosa re-golazione del calcio libero citoplasmatico nella fibrocellula muscolare striata, dovuta ad un’alterazione genetica dei canali del calcio del reticolo sarcoplasmatico. I farmaci scatenanti, anestetici alogenati o appunto miorilassanti depolarizzanti, possono provocare nei soggetti suscettibili una prolungata apertura dei canali per il calcio, con un aumento abnorme della concentrazione di tale ione nel citoplasma della fibrocellula muscolare. Ciò determina una contrazione muscola-re patologica con enorme produzione di calomuscola-re, CO₂, lattati, caduta della concentrazione di ATP e compromissione di tutti i processi en-docellulari che richiedono energia, primi fra tutti i meccanismi che regolano la permeabilità di membrana. Sì determina così la crisi acu-ta di ipertermia maligna. L’incidenza è di 1 caso ogni 5000 anestesie condotte con alogenati e succinilcolina (Morio et al. 1996).
Bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti.
Sono anche detti competitivi, e si distinguono in due famiglie: Benzilisochinolonici
-Correlati alla d-tubocurarina, ma con minore durata d’azione e netta riduzione dell’attività ganglioplegica ed istamino-liberatrice. Per attività ganglioplegica si intende il blocco del sistema nervoso autonomo, che conduce ad effetti importanti riguardanti il sistema cardiovascolare. Il blocco dei gangli simpatici provoca una marcata caduta della pressio-ne arteriosa, conseguente alla vasodilataziopressio-ne arteriolare, dovuta a sua volta al blocco dei riflessi cardiovascolari.
Mivacurio.
Il mivacurio viene rapidamente metabolizzato dalla pseudocolinesterasi, similmente a quanto avviene con la succinilcolina. Per questo ha la durata d’azione più breve tra i miorilassanti non depolarizzanti (10-20
minuti). Il metabolismo è indipendente dalla funzionalità renale ed epa-tica, pur considerando che pazienti con insufficienza epatica possono presentare tassi minori di colinesterasi plasmatica. Al contrario dei suoi metaboliti, un monoestere ed un monoalcol quaternario, del tutto inattivi farmacologicamente, il mivacurio ha effetti cardiovascolari, ve-rosimilmente dovuti alla liberazione di istamina.
Atracurio.
In seguito a somministrazione endovenosa l’atracurio subisce
un’intensa metabolizzazione, tanto che meno del 10% viene escreto immodificato con le urine e la durata d’azione si aggira intorno ai 20-35 minuti.
La metabolizzazione avviene con due distinti meccanismi, attraverso la reazione di Hofmann oppure per idrolisi.
L’eliminazione di Hofmann è una rottura spontanea - non enzimatica - del gruppo quaternario che avviene a temperatura e pH fisiologici, e dipende solo da queste caratteristiche. L’idrolisi è invece mediata da esterasi aspecifiche che non hanno correlazione con la colinesterasi plasmatica (o pseudocolinesterasi). Entrambe le vie sono indipendenti dalla funzione epato-renale. I principali metaboliti, la laudanosina ed
un acido quaternario, non hanno proprietà bloccanti neuromuscolari, ma la laudanosina viene metabolizzata dal fegato molto lentamente (circa 150 minuti), è in grado di oltrepassare la barriera ematoencefa-lica, e sembra predisporre a convulsioni. Il rischio è minimo con le dosi utilizzate in sala operatoria, ma può diventare significativo in ca-so di uca-so prolungato, ad esempio in terapia intensiva, ca-soprattutto nei pazienti aventi già problemi neurologici. Da segnalare che nell’1-2% dei pazienti l’atracurio induce reazioni avverse da rilascio di istamina.
Acido quaternario Alcol quaternario LAUDANOSINA Monoacrilato quaternario
Eliminazione di Hofmann Idrolisi
Cisatracurio.
Più precisamente besilato (dibenzensulfato) di cis-atracurio, è un iso-mero cis dell’atracurio che rispetto alla miscela racemica presenta al-cuni vantaggi. Induce minore istamino-liberazione e quindi minori effetti emodinamici quali ipotensione e tachicardia. Il metabolismo è identico a quello dell’atracurio, subisce la degradazione di Hofmann ed in mi-nima parte l’idrolisi da esterasi aspecifiche. Il cisatracurio è 4-5 volte più potente dell’atracurio, le dosi impiegate sono minori e la produ-zione di laudanosina, potenzialmente tossica, si riduce di 3-4 volte. La sua durata d’azione è di circa 30 minuti, mentre il tempo di inizio dell’effetto, quello che in letteratura è solitamente definito “onset”, si attesta intorno ai 2-3 minuti.
Amminosteroidei
-Il prototipo di questa famiglia è il pancuronio, non più in commercio per la considerevole capacità di indurre tachicardia.
Vecuronio.
Derivato dal pancuronio, dalla cui struttura differisce solo per un ato-mo di azoto terziario invece che quaternario, evidenziato dalla freccia, ma con marcate differenze
farmacologiche. Il vecuronio si lega moderatamente alle proteine plasmatiche - per il 30% - e la sua metabolizza-zione avviene soprattutto nel
fegato per desacetilazione. I metaboliti, in particolare il 3-desacetilve-curonio, mantengono proprietà bloccanti neuromuscolari, pur essendo meno potenti. Solo il 15-20% del vecuronio viene eliminato dal rene.
Casi di bradicardia sono stati descritti nell’uso in associazione con forti dosi di oppioidi. Non risulta avere nessun effetto ganglioplegico.
Rocuronio.
Simile al vecuronio per quanto riguarda il pro-filo farmacocinetico, ad eccezione di un minor volume di distribuzione.
Ha una durata d’azione di circa 30 minuti con un rapido inizio (1 mi-nuto), dipendente dalla dose somministrata. La sua farmacocinetica è molto influenzata dalla funzionalità epatica, sia per la captazione che per la metabolizzazione. In caso di insufficienza epatica il suo volume di distribuzione aumenta, portando ad aumento del tempo di inizio di azione, della durata d’azione e dell’emivita. Al contrario l’escrezione renale ha un ruolo trascurabile, incidendo per appena un 10% sul-l’eliminazione.
Farmacodinamica dei curari non depolarizzanti.
Il meccanismo d’azione, già descritto, è correlato all’attività antagoni-sta di questi farmaci che occupando il recettore nicotinico (di seguito nuovamente illustrato), impediscono all’Ach normalmente rilasciata nel-lo spazio intersinaptico di attivarnel-lo. Quando l’80-90% dei recettori ni-cotinici è occupato dai curarici competitivi, l’azione dell’Ach è comple-tamente inibita. A dosi maggiori alcuni farmaci sono in grado di pene-trare nel canale ionico del recettore, indebolendo ulteriormente la tra-smissione neuromuscolare. Inoltre questi agenti possono bloccare i
canali presinaptici per il sodio (ma non quelli per il calcio), interferen-do così anche con la liberazione di Ach dai terminali giunzionali durante la stimolazione ri-petitiva del nervo.
Gli effetti dei curari si traducono in ipotonia muscolare, riduzione della motilità riflessa ed infine paralisi flaccida. I muscoli scheletrici non so-no tutti contemporaneamente colpiti: i muscoli intercostali ed il dia-framma sono interessati per ultimi, poichè composti da un minor nu-mero di fibre maggiormente ampie. Il ripristino della funzionalità dei muscoli avviene di solito in ordine inverso rispetto a quello della para-lisi, ovvero con un andamento centrifugo, dal tronco agli arti.
I curarici competitivi sono sprovvisti di effetti centrali, poichè come detto non passano attraverso la BEE. Al contrario alcuni - tubocurari-na, soprattutto, ma anche in misura minore mivacurio ed atracurio - possono determinare un certo grado di blocco gangliare, con conse-guente ipotensione e bradicardia.
Il blocco generato dai miorilassanti non depolarizzanti può essere an-tagonizzato con un aumento della concentrazione dell’Ach o della sua mobilizzazione, che si ottiene farmacologicamente con l’uso di inibitori dell’acetilcolinesterasi come la neostigmina. Nel caso in cui il curaro sia penetrato nel canale ionico la reversibilità del blocco ad opera della neostigmina risulta molto minore (Naguib et al. 1995; Lepage et al. 1996; Mellinghoff et al. 1996; Doenicke et al. 1997; Naguib et al. 1998; Miller 2003; Adamusa et al. 2006; Escobar et al. 2008, Roy et al. 2004; Lee et al. 2001; Paul et al. 2002).
MATERIALI E METODI.
Scopo dello studio.
Scopo del nostro studio è stato stabilire se vi sia reazione immune di tipo allergico in seguito ad induzione dell’anestesia, ed in particolare in risposta alla somministrazione di due bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, rocuronio e cisatracurio.
La scelta di usare per lo studio il rocuronio ed il cisatracurio, tra i vari curari disponibili, è stata presa in base ad alcune considerazioni. Si tratta dei composti più recenti, immessi sul mercato rispettivamente nel 1992 e nel 1995, ed appartengono alle due classi di bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti: come visto, il rocuronio è un am-minosteroideo ed il cisatracurio un benzilisochinolonico. Inoltre, il pro-tocollo prevedeva un prelievo da effettuare dopo il richiamo. Occorre-vano quindi curari a durata d’azione intermedia, che non richiedessero la somministrazione in infusione continua, ma neppure che risultassero sufficienti in monosomministrazione.
Le caratteristiche farmacodinamiche dei due farmaci sono quindi le più adatte: rapido onset - ai dosaggi previsti 1 minuto per il rocuro-nio, 3 per il cisatracurio -, durata d’azione intermedia, lievemente
maggiore per il cisatracurio (42 minuti contro 35), nessuna differenza significativa nel recupero dalla curarizzazione, sia spontaneo che con impiego di neostigmina (Levy et al. 1994; Rose et al. 2001; Moore et al. 2001; Adamus et al. 2006; Soukup et al. 1997). Abbiamo monitoriz-zato per completezza anche la risposta a propofol e fentanest. Istami-na e triptasi plasmatiche, come già anticipato, sono state dosate co-me marcatori dell’eventuale reazione immunitaria.
Metodologia.
Abbiamo analizzato i livelli plasmatici di istamina e triptasi di pazienti ricoverati nel reparto di Chirurgia Generale IV dell’ospedale Santa Chiara di Pisa e sottoposti ad interventi in anestesia generale, tramite quattro prelievi effettuati prima della somministrazione di farmaci, do-po il prodo-pofol, dodo-po il curaro e dodo-po la somministrazione del richiamo del curaro.
Soggetti esaminati.
Abbiamo reclutato 22 pazienti di età compresa tra 16 ed 82 anni, 12 donne e 10 uomini, senza storia di allergie, con rischio anestesiologi-co basso (ASA I e II) e buone anestesiologi-condizioni generali di salute. Dallo
stu-allergici o in cura con antistaminici ed immunosoppressori, ed i pa-zienti obesi. Non sono stati inclusi inoltre nè bambini nè donne in gravidanza.
Raccolta dati.
Un gruppo di 11 pazienti è stato curarizzato con il cisatracurio, gli al-tri 11 con rocuronio, al fine di evidenziare differenze nella risposta immune ai due tipi di bloccante neuromuscolare non depolarizzante. L’antibiotico è stato somministrato a tutti i pazienti almeno un’ora prima dell’intervento, per evitare che il probabile rilascio di istamina influisse sui livelli misurati, assicurando ugualmente un’adeguata coper-tura durante e dopo l’intervento. Il prelievo basale è stato quindi effet-tuato prima della somministrazione di antibiotico, in corsia al letto dei pazienti, mentre i successivi tre in sala operatoria, precisamente in un tempo compreso tra 2 e 3 minuti dall’iniezione di propofol e fenta-nest, tra 3 e 5 minuti dalla somministrazione del miorilassante, ed in-fine tra 3 e 5 minuti da quella del richiamo del miorilassante, rispetti-vamente (Milavec et al. 2006; Harboe et al. 2005; Elbaradie 2004). In questo modo il secondo prelievo, ad un’ora circa dall’antibiotico, cade sul picco di secrezione della triptasi, nel caso di effettiva liberazione di questa sostanza, oltre ovviamente a monitorizzare la risposta ista-minica alla somministrazione di propofol e fentanest. Il terzo prelievo è specifico per la risposta al curaro ed il quarto è importante per va-lutare la risposta isolata al curaro, ovvero in virtuale assenza di altri
farmaci. Di seguito è mostrato il protocollo preciso seguito per ogni paziente al fine di assicurare condizioni il più possibile omogenee per lo studio.
Dosaggi.
Ogni campione di sangue, fre-sco o conservato in ghiaccio, è stato portato nei due labo-ratori che hanno collaborato a questo studio. Il Laboratorio di analisi cliniche specializzate e l’Unita ospedaliera di medi-cina nucleare.
Il dosaggio dell’istamina avviene tramite RIA (Radio Immuno Assay), con metodo radioimmunologico competitivo. L’istamina contenuta nei calibratori, nei campioni e nei controlli viene acilata con un primo passaggio chimico. Così modificati, calibratori, campioni e controlli vengono incubati con istamina acetilata e marcata con I¹²⁵ in provette già sensibilizzate con un anticorpo anti-istamina. Dopo l’incubazione le provette vengono aspirate e la radioattività legata alle provette, che è
Protocollo Studio Curari
• 1° prelievo basale in corsia • somministrazione antibiotico
• INDUZIONE: Fentanest 2g/Kg
+ Propofol 2mg/Kg
• 2° prelievo a 2’ dalla somministrazione del Propofol
• CURARO: Nimbex 0,2 mg/Kg
Esmeron 0,6 mg/Kg
• 3° prelievo a 3’ dalla somministrazione di curaro
• MANTENIMENTO con Sevoflurano • Fentanest 3 g/Kg all’incisione
• RICHIAMO DEL CURARO:
Nimbex 0,03 mg/Kg dopo 40 minuti Esmeron 0,1 mg/Kg dopo 30 minuti
e calibratori, viene misurata da un contatore gamma. Le concentrazio-ni nei singoli campioconcentrazio-ni si ottengono per interpolazione dalla curva di taratura.
Il dosaggio della triptasi avviene con metodo fluorenzimatico FEIA (Fluorescenze Enzime Immuno Assay). Il campione centrifugato viene incubato con Ab anti-triptasi e successivamente con Ab marcati con fluoresceina diretti contro i primi Ab. In questo modo in presenza di triptasi si creano immunocomplessi che precipitano. La misura della fluorescenza permette di risalire alla concentrazione di triptasi nel campione.
Monitoraggio.
Per ogni paziente è stata compilata una scheda personale contenente i dati identificativi, il tipo di intervento, l’antibiotico somministrato, una breve anamnesi, ed il monitoraggio intraoperatorio, più precisamente la frequenza cardiaca, la pressione periferica - o quando disponibile arteriosa -, le dosi ed i tempi di somministrazione di propofol e cura-ro, ed il dosaggio del sevoflurano. La scheda tipo è qui mostrata.
Numero pz.
Data Nome Età
(anni)
Sesso Peso (Kg)
Curaro utilizzato
Anamnesi Tipo di intervento
Antibiotico Ora di inizio induzione
Ora FC (bpm) PA (mmHg) ET Sevo Propofol (mg) Curaro (mg) Istamina (umoli/l) Triptasi (μg/l)
basali I° I°
x II° II°
x III° III°
x IV° IV°
Riepilogo dei risultati dei prelievi ISTAMINA (umoli/l) TRIPTASI (μg/l) I° II° III° IV°
Con questo tipo di monitoraggio è subito visibile sia l’andamento dei marcatori nei 4 prelievi, sia la corrispondenza temporale di ogni som-ministrazione di farmaci, e del rispettivo prelievo, con precisi quadri emodinamici del paziente.
In particolare abbiamo evidenziato la frequente insorgenza di ipoten-sione dopo somministrazione di propofol e fentanest (17 pazienti su 22), che solo in 8 casi corrisponde ad un innalzamento dei livelli di
sione subisce un abbassamento al momento della somministrazione dell’analgesico e dell’ipnoinduttore, seguita da una ripresa indipendente dalla somministrazione del curaro. All’inizio dell’intervento la pressione tende a stabilizzarsi su valori inferiori, per poi tendere nuovamente ai valori normali. Non si evidenzia nessuna modificazione in seguito al-l’iniezione dei due curari.
Grafici dell’andamento della pressione sistemica durante gli interventi studiati, con l’uso di rocuronio e di cisatracurio rispettivamente.
Sull’asse X è indicato il tempo in minuti, sull’asse Y i valori pressori in mmHg. La freccia blu indica il momento della somministrazione di propofol e fentanest, quel-le rosse la somministrazione di rocuronio ed il suo richiamo dopo 30 minuti.
Massima Minima 70 90 110 130 150 170 O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Come sopra. Le frecce verdi indicano la somministrazione di cisatracurio ed il suo richiamo dopo 40 minuti.
Da rilevare poi che in sette di questi pazienti non solo i livelli di istamina e triptasi si mantengono nel range della normalità - tra 0 e 10 umoli/l per l’istamina, tra 0,0 e 13,5 μg/l per la triptasi - nell’arco dei quattro prelievi, ma che i livelli di istamina del primo prelievo, ba-sali, sono più elevati che nei successivi. Istaminemia superiore alla norma, infine, è stata osservata solo in due pazienti, entrambi nei
Massima Minima 70 80 90 100 110 120 130 140 150 O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Risultati.
I dati riguardanti i dosaggi di istamina e triptasi, per entrambi i curari, sono stati analizzati dalla Statistica a mezzo di un t-test per dati ap-paiati, per verificare l’esistenza di una differenza significativa nei livelli di istamina e triptasi tra il secondo, terzo e quarto prelievo rispetto al basale. E’ stata confermata l’assenza di differenze significative.
Nonostante la scarsa numerosità del campione, la conferma statistica dell’omogeneità dei risultati ci permette di affermare che nei pazienti non allergici non si ha avuto alcuna risposta immunitaria ai farmaci somministrati. Come prospettato fin dall’inizio di questo lavoro, lo stu-dio andrebbe esteso ai pazienti allergici con un adeguato protocollo.
Conclusioni.
Possiamo considerare due aspetti emersi in questo studio.
Non c’è reazione allergica all’induzione. I livelli basali di istamina e triptasi si sono dimostrati analoghi a quelli presenti nei successivi pre-lievi; il dato indica che nei soggetti analizzati non c’è stato alcun rila-scio, e quindi nessuna risposta immune. Si potrebbe legittimamente pensare che i livelli basali risultino elevati in seguito a degranulazione
locale dei mastociti tissutali, in risposta alla lesione prodotta dall’ago usato per il prelievo. Quest’ipotesi viene confutata invece dall’osserva-zione che il primo ed il secondo prelievo sono sempre stati effettuati in condizioni identiche. La vena incannulata per il primo prelievo è stata sempre usata in sala come via per l’induzione, ed i successivi prelievi si sono avvalsi di un’altra via, inserita al momento della perdi-ta di coscienza del paziente. Quesperdi-ta procedura è naperdi-ta proprio per questo scopo: se l’istaminemia dosata fosse stata in relazione con la degranulazione mastocitaria locale, i livelli nel primo e nel secondo prelievo avrebbero dovuto essere analoghi, come invece non è acca-duto. I livelli basali di istamina e triptasi sono pertanto attendibili.
L’istaminemia risulta più elevata nei pazienti svegli. Il livello basale è il più elevato in 7 pazienti, equivalente al quarto in altri 6, ed è l’unico registrato nei pazienti svegli. La statistica ha confermato l’impressione che in nessuno dei prelievi esistessero differenze significative rispetto ai livelli basali. In questi pazienti non allergici la veglia sembra influire tanto quanto la somministrazione dei farmaci nei movimenti dell’ista-mina. Bisogna ricordare a questo punto che l’istamina non ha solo un ruolo immunitario, ma come abbiamo visto ha anche funzioni di neu-rotrasmettitore. Benché secreta esclusivamente nei nuclei tubero-mammillari dell’ipotalamo, l’istamina è ampiamente presente
nell’ence-un neuromodulatore essenziale nel mantenimento lo stato di veglia (Monti 1993; Tuomisto et al. 2001; Parsons et al. 2006; Watanabe et al. 2001), tanto che alcuni recenti studi prospettano gli antagonisti dei recettori H₁ ed H₃ centrali come nuovi farmaci attivi nei disturbi del sonno (Zhi-Li et al. 2006, Barbier et al. 2007, Datta et al. 2007). Se ne conclude che l’induzione dell’anestesia, in pazienti non allergici, non provoca aumento dei livelli di istamina al di sopra di quelli osser-vabili negli stessi pazienti durate la veglia.
