SKYDLIAUKĖS AŠIES HORMONŲ IR GENŲ POLIMORFIZMŲ REIKŠMĖ ŪMINĮ GALVOS SMEGENŲ INFARKTĄ PATYRUSIŲJŲ BAIGTIMS

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

Saulius Taroza

SKYDLIAUKĖS AŠIES HORMONŲ

IR GENŲ POLIMORFIZMŲ

REIKŠMĖ ŪMINĮ GALVOS

SMEGENŲ INFARKTĄ

PATYRUSIŲJŲ BAIGTIMS

Daktaro disertacija Medicinos ir sveikatos mokslai,

Medicina (M 001)

Disertacija rengta 2016–2020 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Neuromokslų instituto Elgesio medicinos laboratorijoje.

Mokslinė vadovė

prof. habil. dr. Daiva Rastenytė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).

Konsultantė

doc. dr. Narseta Mickuvienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, slauga – M 005).

Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos mokslo krypties taryboje:

Pirmininkė

prof. dr. Virginija Adomaitienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).

Nariai:

prof. dr. Rasa Ugenskienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medi-cinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001);

prof. dr. Birutė Žilaitienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medi-cinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001);

prof. dr. Vidmantas Alekna (Vilniaus universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001);

prof. dr. Janika Korv (Tartu universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).

Disertacija ginama viešame Medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje 2020 m. rugsėjo 18 d. 12 val. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Nau-jausių farmacijos ir sveikatos technologijų centro A-202 auditorijoje.

LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES

Saulius Taroza

ASSOCIATIONS AMONG

THYROID AXIS HORMONES,

GENETIC POLYMORPHISMS,

AND ACUTE ISCHEMIC

STROKE OUTCOMES

Doctoral Dissertation Medical and Health Sciences,

Medicine (M 001)

Dissertation has been prepared at the Laboratory of Behavioural Medicine, Neuroscience Institute of the Lithuanian University of Health Sciences during the period of 2016–2020.

Scientific Supervisor

Prof. Habil. Dr. Daiva Rastenytė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).

Consultant

Assoc. Prof. Dr. Narseta Mickuvienė (Lithuanian University of Health

Sciences, Medical and Health Sciences, Nursing – M 005).

Dissertation is defended at the Medical Research Council of the Lithuanian University of Health Sciences:

Chairperson

Prof. Dr. Virginija Adomaitienė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).

Members:

Prof. Dr. Rasa Ugenskienė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001);

Prof. Dr. Birutė Žilaitienė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001);

Prof. Dr. Vidmantas Alekna (Vilnius University, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001);

Prof. Dr. Janika Korv (University of Tartu, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).

Dissertation will be defended at the open session of the Medical Research Council of Lithuanian University of Health Sciences at 12 a. m. on the September 18th, 2020 in the auditorium A-202 of the Centre for the Advanced Pharmaceutical and Health Technologies of Lithuanian University of Health Sciences.

5

TURINYS

SANTRUMPOS ... 8

ĮVADAS ... 10

1. DARBO TIKSLAS IR TYRIMO UŽDAVINIAI ... 13

2. MOKSLINIO DARBO NAUJUMAS ... 14

3. LITERATŪROS APŽVALGA ... 16

3.1. Skydliaukės hormonai ir jų signalo perdavimo principai ... 16

3.1.1. Skydliaukės hormonai ir jų gamyba ... 16

3.1.2. Skydliaukės hormonų patekimas į ląstelę taikinį ... 17

3.1.3. Skydliaukės hormonų apykaita ląstelėje ... 17

3.1.4. Signalo perdavimas skydliaukės hormonais ... 18

3.1.5. Skydliaukės hormonų receptoriai ir jų poveikis genomui ... 19

3.1.6. Skydliaukės hormonų negenominis veikimas ... 19

3.2. Skydliaukės signalo perdavimo reguliavimas ... 19

3.3. Skydliaukės hormonai ir smegenys ... 22

3.4. Skydliaukės hormonų bioprieinamumą ir bioaktyvumą reguliuojantys genetiniai veiksniai ir jų polimorfizmų sąsajos su fiziologinėmis ir patologinėmis būklėmis ... 23

3.4.1. Genetinių veiksnių įtaka skydliaukės ašies funkcijai... 23

3.4.2. Dejodinazių ir skydliaukės hormonų pernešėjo OAPP1C1 polimorfizmai ir jų galimas klinikinis poveikis ... 24

3.5. Skydliaukės ašies atsakas į ligą ... 24

3.6. Galvos smegenų infarktas ... 26

3.6.1. Apibrėžimas ... 26

3.6.2. Epidemiologija ... 26

3.6.3. Smegenų parenchimos žūties ir atsinaujinimo mechanizmai ... 27

3.6.4. Laiko periodų po patirto galvos smegenų insulto klasifikacija ... 28

3.6.5. Galvos smegenų infarto baigtys ... 29

3.6.6. Neuropsichiatrinės insulto komplikacijos ... 29

3.7. Skydliaukės funkcija įvykus galvos smegenų infarktui ... 30

3.7.1. Skydliaukės hormonų bioprieinamumo, bioaktyvumo integravimas bei poveikis galvos smegenų išemijos metu ... 30

3.7.2. Skydliaukės bei tirotropinio hormonų koncentracijų kraujyje ryšys su ūminio galvos smegenų infarkto sunkumu ir baigtimis ... 34

3.8. Apibendrinimas ... 43

4. METODIKA ... 45

4.1. Tyrimo etika ... 45

4.2. Tiriamųjų kontingentas ... 45

4.3. Kraujo ėmimas tyrimams atlikti ... 51

4.4. Skydliaukės funkcijos vertinimas ... 51

4.5. Genotipavimas ... 51

4.6. Neurologinės būklės sunkumo vertinimas po patirto ūminio galvos smegenų infarkto ... 52

6

4.7. Baigčių po patirto ūminio galvos smegenų infarkto vertinimo metodika ...52 4.8. Statistinė duomenų analizė ...54 4.9. Literatūros paieška ...55 5. REZULTATAI ...56

5.1. Skydliaukės ir tirotropinio hormonų koncentracijų kraujo serume sąsajos su letaliomis baigtimis per pirmąsias 30, 90 ir 365 dienų po patirto ūminio galvos smegenų infarkto bei šių hormonų vertė prognozuojant

letalias baigtis ...56 5.1.1. Tiriamojo kontingento demografinės ir klinikinės

charakteristikos ...56 5.1.2. Ryšys tarp neurologinės būklės sunkumo ir skydliaukės bei

tirotropinio hormonų koncentracijų kraujo serume ...59 5.1.3. Sydliaukės bei tirotropinio hormonų koncentracijų kraujo

serume sąsajos su letalia baigtimi ...59 5.1.4. Laisvo trijodotironino koncentracijos prognozinė vertė

palyginti su kitais svarbiais mirtį prognozuojančiais veiksniais ...60 5.1.5. Kaplano-Mejerio išgyvenamumo kreivės ...63 5.2. Skydliaukės bei tirotropinio hormonų koncentracijų kraujo serume

sąsajos su funkcinėmis baigtimis, praėjus 365 dienoms po patirto ūminio galvos smegenų infarkto ...63

5.2.1. Tiriamojo kontingento demografinės ir klinikinės

charakteristikos ...63 5.2.2. Skydliaukės bei tirotropinio hormonų koncentracijų kraujo

serume sąsajos su ūminio galvos smegenų infarkto funkcinėmis

baigtimis ...64 5.3. Skydliaukės bei tirotropinio hormonų koncentracijų kraujo serume

sąsajos su poinsultinio nerimo bei depresijos simptomais ūminiu ir

poūmiu periodu po patirto ūminio galvos smegenų infarkto...68 5.3.1. Tiriamojo kontingento demografinės ir klinikinės

charakteristikos ...68 5.3.2. Koreliacijos tarp skydliaukės bei tirotropinio hormonų ir

HADS skalės įverčių ...71 5.3.3. Skydliaukės bei tirotropinio hormonų koncentracijų kraujo

serume sąsajos su emocinių sutrikimų simptomais ...71 5.3.4. Laisvo trijodotironino koncentracijų tikslumas prognozuojant

depresijos simptomus po patirto ūminio galvos smegenų infarkto...72 5.4. Dejodinazių ir skydliaukės hormonų pernešėjo OAPP1C1 genų

polimorfizmų sąsajos su funkcinėmis baigtimis, praėjus vieneriems

metams po patirto ūminio galvos smegenų infarkto...74 5.4.1. Tiriamojo kontingento demografinės ir klinikinės

charakteristikos ...74 5.4.2. Dejodinazių ir skydliaukės hormonų pernešėjo OAPP1C1 genų polimorfizmų sąsajos su ūmino galvos smegenų infarkto funkcinėmis baigtimis ...76

7

5.5. Dejodinazių ir skydliaukės hormonų pernešėjo OAPP1C1 genų polimorfizmų sąsajos su poinsultinio nerimo bei depresijos simptomais

ūminiu periodu po patirto ūminio galvos smegenų infarkto ... 81

5.5.1. Tiriamojo kontingento demografinės ir klinikinės charakteristikos ... 81

5.5.2. Dejodinazių ir skydliaukės hormonų pernešėjo OAPP1C1 genų polimorfizmų sąsajos su poinsultinio nerimo ir depresijos simptomais ... 84

5.6. Dejodinazių ir skydliaukės hormonų pernešėjo OAPP1C1 genų polimorfizmų sąsajos su skydliaukės bei tirotropinio hormonų koncentracijomis kraujo serume ūminiu periodu po patirto ūminio galvos smegenų infarkto ... 93

6. REZULTATŲ APTARIMAS... 94

6.1. Skydliaukės ir tirotropinio hormonų koncentracijų kraujo serume sąsajos su letaliomis baigtimis per pirmąsias 30, 90 ir 365 dienas po patirto ūminio galvos smegenų infarkto bei šių hormonų vertė prognozuojant letalias baigtis ... 94

6.2. Skydliaukės bei tirotropinio hormonų koncentracijų kraujo serume sąsajos su funkcinėmis baigtimis, praėjus vieneriems metams po patirto ūminio galvos smegenų infarkto ... 97

6.3. Skydliaukės bei tirotropinio hormonų koncentracijų kraujo serume sąsajos su poinsultinio nerimo bei depresijos simptomais ūminiu ir poūmiu periodu po patirto ūminio galvos smegenų infarkto ... 100

6.4. Dejodinazių ir skydliaukės hormonų pernešėjo OAPP1C1 genų polimorfizmų sąsajos su funkcinėmis baigtimis, praėjus vieneriems metams po patirto ūminio galvos smegenų infarkto ... 102

6.5. Dejodinazių ir skydliaukės hormonų pernešėjo OAPP1C1 genų polimorfizmų sąsajos su poinsultinio nerimo bei depresijos simptomais ūminiu periodu po patirto ūminio galvos smegenų infarkto ... 105

6.6. Dejodinazių ir skydliaukės hormonų pernešėjo OAPP1C1 genų polimorfizmų sąsajos su skydliaukės bei tirotropinio hormono koncentracijomis kraujo serume ūminiu periodu po patirto ūminio galvos smegenų infarkto ... 108

IŠVADOS ... 113 TYRIMO TRŪKUMAI ... 114 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... ....115 SUMMARY ... 116 BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 137 PUBLIKACIJŲ SĄRAŠAS ... 160 PRIEDAI ... 205 CURRICULUM VITAE ... 207

8

SANTRUMPOS

AKS – arterinis kraujospūdis

APIGSĮ – anksčiau patirtas išeminis galvos smegenų įvykis, įskaitant praeinantį galvos smegenų išemijos priepuolį ir galvos smegenų infarktą

AUROC – plotas po ROC kreive BI – Bartelio indeksas CD – cukrinis diabetas CNS – centrinė nervų sistema PI – pasikliautinasis intervalas D – dejodinazės DNR – deoksiribonukleorūgštis D1 – 1 tipo dejodinazė D2 – 2 tipo dejodinazė D3 – 3 tipo dejodinazė GS – galimybių santykis

HADS – ligoninės nerimo ir depresijos skalė (angl. Hospital Anxiety and Depression Scale)

HADS-N – ligoninės nerimo ir depresijos skalės nerimo poskalė

HADS-D – ligoninės nerimo ir depresijos skalės depresijos poskalė IGF-1 – į insuliną panašus augimo veiksnys - 1 (angl. insulin-like

growth factor 1)

IQR – tarpkvartilinis plotis (angl. interquartile range) JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos

LT3 – laisvas trijodotironinas LT4 – laisvas tetrajodotironinas MI – miokardo infarktas

MT3KS – mažos trijodotironino koncentracijos sindromas mRS – modifikuota Rankino skalė

MCT8 – monokarboksilato pernešėjas 8 (angl. monocarboxylate transporter 8)

mRNR – matricinė ribonukleorūgštis

NIHSS – nacionalinių sveikatos institutų insulto skalė (angl. National Institutes of Health Stroke Scale)

OAPP1C1 – organinius anijonus pernešantis polipeptidas 1C1 (angl. organic anion-transporting polypeptide 1C1)

9

PSRND – padidėjusi socialinė rizika nerimui ir depresijai kilti dėl bedarbystės ir išėjimo į pensiją iki patirto ūminio galvos smegenų infarkto

PV – prieširdžių virpėjimas RAD – retųjų alelių dažniai

ROC – ROC kreivė (angl. Receiver operating curve) rT3 – reversinis trijodotironinas

SD – standartinis nuokrypis (angl. standard deviation) SH – skydliaukės hormonai

SHRA – A tipo skydliaukės hormonų receptoriaus genas SHRB – B tipo skydliaukės hormonų receptoriaus genas SSAE – skydliaukę sujungiantys atsako elementai SHRα – skydliaukės hormono receptorius α SHRβ – skydliaukės hormono receptorius β

TFNSK – tarptautinė funkcionavimo, neįgalumo ir sveikatos klasifikacija

TG – tiroglobulinas TRL – tiroliberinas T2 – dijodotironinas T3 – trijodotironinas

TT3 – bendras trijodotironinas (angl. total triiodothyronine) TT4 – bendras tetrajodotironinas (angl. total tetraiodothyronine) T4 – tetrajodotironinas

TTH – tirotropinis hormonas

VNP – vieno nukleotido polimorfizmas

UTR – mRNR netransliuojama sritis (angl. untranslated region) ŪGSI – ūminis galvos smegenų infarktas

ΔLT3 – LT3 koncentracijų serume skirtumas atvykus ir išvykstant iš neurologijos skyriaus

ΔLT4 – LT4 koncentracijų serume skirtumas atvykus ir išvykstant iš neurologijos skyriaus

ΔTTH – TTH koncentracijų serume skirtumas atvykus ir išvykstant iš neurologijos skyriaus

10

ĮVADAS

Ūminis galvos smegenų infarktas (ŪGSI), dažniausiai sutinkama insulto forma, nepaisant proveržio paskutiniais metais taikant specifinį gydymą, lengvinantį ligos pasekmes, išlieka svarbi sergamumą ir mirtingumą nule-mianti liga tiek Lietuvos, tiek viso pasaulio mastu. Dėl globaliai ilgėjančios gyvenimo trukmės ir gyventojų gausėjimo absoliutūs skaičiai, susiję su patyrusiais insultą, negalios koreguotais gyvenimo metais bei mirštamumu, didėja [1]. Remiantis Lietuvos higienos instituto Sveikatos informacijos centro duomenimis, 2018 metais 54,4 proc. mirties priežasčių Lietuvoje sudarė kraujotakos sistemos ligos. Iš jų net 24,4 proc. teko galvos smegenų kraujotakos sutrikimams. Kalbant apie asmenų iki 65 metų mirties priežastis, insultui atiteko šeštoji vieta. Žvelgiant į sergamumą šia liga paskutiniais metais, kasmet Lietuvoje ŪGSI patiria arti 10 tūkstančių gyventojų, todėl pa-saulio mastu Lietuva priklauso didesnio sergamumo ir mirtingumo nuo ŪGSI zonai [2]. ŪGSI svarbą taip pat lemia tai, kad ši liga yra viena iš dažniausių įgytos ilgalaikės negalios (dažniausiai pasekmės iki galo neišnyksta), kuri sukelia didelę naštą sergančiam asmeniui, jo artimiesiems bei institucijoms, atsakingoms už pagalbos teikimą, priežasčių.

Įvykus ŪGSI, vienas iš svarbiausių klausimų, kylančių pacientui, jo arti-miesiems bei šalia esančiam sveikatos specialistui: o kas bus vėliau? Kaip žinant, kas gali būti vėliau, keisis galimos pagalbos ir priežiūros taktika? Praktinis ŪGSI prognozės žinojimas svarbus pasirenkant gydymo taktiką, norint užkirsti kelią galimoms gydymo komplikacijoms didelės rizikos pacientams ir vien jau taip mažinant sergamumą ir mirštamumą nuo šios ligos. Taip pat svarbu žinoti ligos prognozę pacientui bei jo artimiesiems dėl sklandesnio jų ir sveikatos specialisto tarpusavio supratimo, įskaitant ir ruošimąsi galimai blogiausiai ŪGSI ištikto paciento baigčiai bei planuojant galimo tolesnio reabilitacinio gydymo strategiją.

ŪGSI baigtys priklauso nuo daugelio įvairių veiksnių, įskaitant klinikinę būklę, demografinius veiksnius bei kintamųjų, susijusių su medžiagų apy-kaita, kraujotakos ypatumais, uždegiminiu atsaku bei vaistų poveikiu [3]. Dėl įvairių veiksnių, veikiančių individualiu lygiu, šiuolaikinių insulto prognozės modelių tikslumas geriausiu atveju yra vidutinis. Neabejotinai individuali rizika patirti ŪGSI bei sveikimas jį patyrus priklauso ir nuo genetinių veiks-nių. Nepaisant to, kad nustatytos genetinės variacijos paaiškina tik nedidelę insulto rizikos dalį [4], nuolat ieškoma genetinių žymenų galimam persona-lizuotos medicinos pritaikymui insulto atveju [5].

Pažymėtina, kad atsako į ŪGSI formavime aktyviai dalyvauja ir neuro-endokrininės sistemos. Viena iš jų – tai skydliaukės ašis, sudaryta iš

11

pogumburio, hipofizės ir skydliaukės endokrininių liaukų, atlikdama pagrin-dinę funkciją, kad būtų palaikomos optimalios skydliaukės hormonų (SH) koncentracijos kraujyje, priklausomai nuo organizmo būklės, aktyviai rea-guoja į įvykusį ŪGSI per išskiriamų hormonų koncentracijų pokyčius. Tai rodo paskutiniu metu gausėjantys atliktų tyrimų duomenys, leidžiantys sieti šios sistemos išskiriamų hormonų koncentracijų pokyčius kraujo serume su ŪGSI baigtimis [6]. Be to, už SH biologinio aktyvumo reguliavimą audinio taikinio lygyje atsakingi jų bioprieinamumumą ir bioaktyvumą reguliuojantys veiksniai, palaikantys optimalias SH koncentracijas vietiškai, taip pat akty-viai dalyvauja formuojant atsaką į ligą, tačiau tas atsakas nebūtinai yra susijęs su SH koncentracijų pokyčiais kraujyje [7].

Paskutiniu metu vis gausėja duomenų apie vietinio SH perduodamo sig-nalo reguliacijoje atsakingų veiksnių, t. y. jų metabolizme dalyvaujančių fermentų dejodinazių (D) bei pernešėjų per ląstelės membraną, svarbą galvos smegenų funkcijai. Tai rodo nustatyti klinikiniai atvejai su ryškiu neurolo-giniu deficitu dėl SH pernešančių per ląstelės membraną baltymų genų mutacijų, eksperimentiniai tyrimai su graužikais bei šių veiksnių genetinių variacijų sąsajos su įvairiomis būklėmis [7]. Subtilias SH vietinį biopriei-namumą lemiančių veiksnių genetinių polimorfizmų sąsajas su įvairiais fenotipais rodo atlikti tyrimai [8]. Kaip pavyzdį būtų galima paminėti antro tipo dejodinazės (D2), kuri atsakinga už skydliaukės sekretuojamo neakty-vaus hormono tiroksino vertimą aktyviu hormonu trijodotironinu (T3) sme-genų audinyje, vieno nukleotido polimorfizmą (VNP), kurio identifikacinis numeris yra rs225014, pasireiškiančio 92 padėtyje esančios aminorūgšties treonino pasikeitimu į alaniną. Šis polimorfizmas keičia D2 aktyvumą, atitinkamai ir T3 prieinamumą skydliaukės signalo biologiniams taikiniams, esantiems nervinio audinio ląstelėse [9]. Šis pokytis sietas su Alzheimerio ligos atsiradimo rizika tam tikrose populiacijose [10], su kognityvine būkle skydliaukės funkcijos nepakankamumo atveju [9] bei teigiamu atsaku geri-nant gyvenimo kokybę sergantiesiems hipotiroze papildomai paskyrus T3 [11]. Tokios sąsajos gali būti svarbios turint omenyje dažnai dėl ŪGSI at-sirandančius pažintinius bei nuotaikos sutrikimus, vertinant jų atsiradimo riziką ir prognozę. Be to, nuotaikos sutrikimams gydyti taikomas T3 [12], o atsakas į papildomą gydymą šiuo medikamentu taip pat galimai nulemtas su SH bioprieinamumu susijusių veiksnių genetinių variacijų [13]. Tai gali sudaryti prielaidas tirti SH efektą ŪGSI neuropsichiatrinėms pasekmėms gydyti genetiniu pagrindu.

Duomenys, siejantys skydliaukės ašies išskiriamų hormonų koncentracijų sąsajas su ŪGSI baigtimis, nėra vienareikšmiai, be to, publikuotuose tyri-muose nevertinti šių hormonų pokyčiai bėgant laikui. Neaišku, kaip susijusios šių hormonų koncentracijos kraujo serume su dažnai nustatomais nuotaikos

12

sutrikimais po patirto ŪGSI. Taip pat yra nežinomas efektas SH biopri-einamumą reguliuojančių veiksnių genetinių variacijų VNP pavidalu ŪGSI baigtims bei SH koncentracijoms kraujyje po patirto ŪGSI. Šių klausimų galimiems atsakymams ir yra skirtas šis darbas.

13

1. DARBO TIKSLAS IR TYRIMO UŽDAVINIAI

Darbo tikslas

Nustatyti skydliaukės ašies hormonų ir genų polimorfizmų reikšmę ūminį galvos smegenų infarktą patyrusiųjų baigtims.

Tyrimo uždaviniai

1. Nustatyti sąsajas tarp skydliaukės bei tirotropinio hormonų koncentracijų kraujo serume ir letalių baigčių praėjus 30, 90 ir 365 dienoms po patirto ūminio galvos smegenų infarkto bei šių hormonų vertę prognozuojant letalias baigtis.

2. Nustatyti sąsajas tarp skydliaukės bei tirotropinio hormonų koncentracijų kraujo serume ir funkcinių baigčių, praėjus 1 metams po patirto ūminio galvos smegenų infarkto.

3. Nustatyti sąsajas tarp skydliaukės bei tirotropinio hormonų koncentracijų kraujo serume ir poinsultinio nerimo ir depresijos simptomų ūminiu ir poūmiu periodu po patirto ūminio galvos smegenų infarkto.

4. Nustatyti sąsajas tarp dejodinazių ir organinius anijonus pernešančio polipeptido 1C1 genų polimorfizmų ir funkcinių baigčių, praėjus 1 metams po patirto ūminio galvos smegenų infarkto.

5. Nustatyti sąsajas tarp dejodinazių bei organinius anijonus pernešančio polipeptido 1C1 genų polimorfizmų ir poinsultinio nerimo bei depresijos simptomų ūminiu periodu po patirto ūminio galvos smegenų infarkto. 6. Nustatyti sąsajas tarp dejodinazių ir organinius anijonus pernešančio

po-lipeptido 1C1 genų polimorfizmų ir skydliaukės bei tirotropinio hormono koncentracijų kraujo serume ūminiu periodu po patirto ūminio galvos smegenų infarkto.

14

2. MOKSLINIO DARBO NAUJUMAS

Darbo aktualumas ir mokslinis naujumas

Prognozuojant ŪGSI baigtis, dažniausiai remiamasi amžiumi ir neuro-loginės būklės sunkumu, vertinamu pritaikius paprastai specialaus mokymo reikalaujančius instrumentus. Tam, kad galima būtų pagerinti prognozavimo galimybes ar pakeisti esamas ir specialaus mokymo reikalaujančias priemo-nes, nuolat yra ieškoma kitų lengvai išmatuojamų ir patikimų biožymenų, leidžiančių prognozuoti šios ligos baigtis. Kadangi skydliaukės ašis aktyviai dalyvauja formuojant atsaką į patirtą ŪGSI, viena iš tokių biožymenų grupių galėtų būti skydliaukės ašies į kraują išskiriami hormonai, kurie nebrangiai nustatomi šiuolaikine visose gydymo įstaigose prieinama laboratorine įranga, pateikiančia paprastai interpretuojamus rezultatus. Iki šiol atliktuose tyri-muose, ieškojusiuose sąsajų tarp skydliaukės ašies hormonų koncentracijų ir ŪGSI baigčių, baigtys paprastai vertintos naudojant modifikuotą Rankino skalę (mRS), kuri neapima tokių dažnai nustatomų ŪGSI baigčių, kaip nuotaikos ir nerimo sutrikimai. Apie serumo skydliaukės funkcijos parametrų sąsajas su letalia baigtimi publikuoti tik keli tyrimai su nevienareikšmiais rezultatais [14–16]. Be to, kadangi skydliaukės perduodamas signalas yra svarbus kiekvieno organo veiklai, nepriklausomai nuo jo būklės bet kuriuo gyvenimo laikotarpiu, kyla klausimas, ar jo reguliavime dalyvaujančių veiks-nių pokyčiai, nulemti genetiveiks-nių polimorfizmų, gali turėti sąsajų su ŪGSI baigtimis.

Šio tyrimo metu pirmą kartą ieškota sąsajų tarp skydliaukės ašies išskiria-mų hormonų, t. y. laisvo T3 (LT3), laisvo T4 (LT4) ir TTH, koncentracijų kraujyje ir nerimo bei depresijos simptomų pasireiškimo po patirto ŪGSI. Ieškant sąsajų tarp letalios baigties ir kitų funkcinių baigčių po patirto ŪGSI ir skydliaukės parametrų kraujyje, pirmą kartą hormonų koncentracijos nustatytos du kartus. Taip pat pirmą kartą ieškota sąsajų tarp SH biopriei-namumą nulemiančių veiksnių D, organinius anijonus pernešančio polipep-tido 1C1 (OAPP1C1) genų polimorfizmų ir ŪGSI funkcinių baigčių bei skyd-liaukės ir tirotropinio hormonų koncentracijų po patirto ŪGSI.

Darbo metu patvirtintos neigiamos sąsajos tarp LT3 koncentracijų serume ir ŪGSI letalių baigčių. Taip pat pirmą kartą nustatytas ryšys tarp LT3 lygio kraujyje ir nuotaikos sutrikimo simptomų po patirto ŪGSI. Pirmą kartą pa-stebėtas ryšys tarp skydliaukės ašies genų polimorfizmų ir ŪGSI funkcinių baigčių bei nerimo ir nuotaikos sutrikimo simptomų po patirto ŪGSI.

15

Praktinė darbo reikšmė

ŪGSI yra viena iš dažniausių ilgalaikio neįgalumo ir mirties priežasčių tiek Lietuvoje, tiek kitose šalyse. Ankstyvas ŪGSI baigčių prognozavimas tampa svarbus priimant sprendimus dėl įvairių intervencijų taikymo teikiant pagalbą ištikus insultui. Skydliaukės funkcijos parametrai kraujyje galėtų prisidėti kuriant lengvai prieinamų ir paprastai interpretuojamų priemonių, skirtų insulto baigtims prognozuoti, rinkinį. Be to, nustatytos skydliaukės ašies genų polimorfizmų sąsajos su ŪGSI baigtimis taip pat sudaro prielaidas tolesniems tyrimams, leisiantiems patikslinti jų svarbą insulto prognozei ir atitinkamai praktiniam pritaikymui. Gali būti, kad šio darbo rezultatai ateityje prisidės ir prie personalizuoto gydymo ištikus insultui.

Autoriaus asmeninis indėlis

Nuo 2016 m. autorius prisijungė prie projekto „Geno ir aplinkos sąvei-ka, jungianti mažos trijodotironino koncentracijos sindromą bei širdies ir kraujagyslių sistemos ligos baigtis“ (GET-VASC, angl. Gene-Environment Interactions Connecting Low Triiodothyronine Syndrome and Outcomes of Cardiovascular Disease) tęsimo.

Autorius buvo pagrindinis vykdytojas šiuose etapuose: 1. Papildomų 100 tiriamųjų įtraukimas į tyrimą;

2. Kraujo serumo genetiniams ir hormoniniams tyrimams paėmimas, saugo-jimas ir transportavimas;

3. Neurologinės būklės sunkumo, anketinių duomenų rinkimas;

4. Papildomai įtrauktų tiriamųjų stebėjimas metus laiko po patirto ŪGSI; 5. Tyrimo duomenų bazės kūrimas bei duomenų statistinis apdorojimas ir

analizavimas;

6. Su tyrimo rezultatais susijusių straipsnių ir pranešimų rengimas bei pub-likavimas.

16

3. LITERATŪROS APŽVALGA

3.1. Skydliaukės hormonai ir jų signalo perdavimo principai 3.1.1. Skydliaukės hormonai ir jų gamyba

Skydliaukės hormonai – 3,5,3′,5′-tetrajodo-L-tironinas, tiroksinas (T4) ir 3,5,3ʼ-trijodotironinas (T3) – atlieka esminį vaidmenį, reguliuodami augimą, diferenciaciją, medžiagų apykaitą, širdies, inkstų bei smegenų veiklą iki gimimo ir nuo gimimo iki mirties [17, 18]. SH biologinis aktyvumas dau-giausia nulemtas jų intraląstelinės koncentracijos, kuri priklauso nuo SH koncentracijos kraujyje, hormonų pernašos per ląstelės membraną ir nuo SH metabolizme dalyvaujančių fermentų D, kuriuos SH aktyvina arba daro neveiklius, aktyvumo. Sudėtingas skydliaukės signalo perdavimo kelias yra reguliuojamas ne tik baltymų pernešėjų ir D, specifiškų audiniui ir ląstelei, bet priklauso ir nuo skydliaukės hormonų receptorių (SHR) izoformos bei jų sąveikos su veikimą slopinančiais (korepresoriais) ir aktyvinančiais (koakty-vatoriais) veiksniais [19]. Pagrindinis aktyvus SH yra T3, kuris reguliuoja ląstelės branduolio ir mitochondrijų genų veiklą, tačiau paskutiniais metais vis labiau pabrėžiamas ir negenominis SH bei jų metabolitų veikimas bei jų perduodamų signalų sąveika su kitų hormonų veikimo keliais [20]. SH vei-kimo sudėtingumą ląstelės genomo lygiu rodo tai, kad, pavyzdžiui, graužikų smegenyse identifikuota net per 700 skirtingų nervinio audinio genų taikinių, kuriuos veikia SH [21]. SH veikimas pagrįstas ne vien tiesioginiu poveikiu organo taikinio ląstelėms, tačiau ir netiesiogiai, t. y. veikimu nerviniais keliais per pogumburyje esančius autonominės nervų sistemos centrus [22].

Iki pirmojo nėštumo trimestro pabaigos žmogaus organizmas SH gauna iš motinos, o vėliau pradeda gamintis ir pats [23]. T4 yra gaminamas tik skyd-liaukėje, vienoje iš didžiausių endokrininių liaukų, o T3 ir periferiniuose organuose dejodinacijos procesų metu veikiant D. Skydliaukėje SH gamina folikulinės ląstelės tirocitai [24], kurių veiklą daugiausia kontroliuoja skyd-liaukės ašis, sudaryta iš pogumburio, hipofizės ir skydskyd-liaukės. Kadangi SH sudėtyje yra jodo, jų gamyba priklauso nuo jo prieinamumo. Jodas aktyviai transportuojamas į skydliaukės tirocitus, čia oksiduojamas ir jungiamas su glikoproteino tiroglobulino (TG) tirozino molekulėmis [25]. TG kaupiamas skydliaukės folikulo viduje koloido pavidalu. Didėjanti tirotropinio arba tirostimuliuojamojo hormono (TTH, angl. thyrotropine, thyroid stimulating hormone), kuris yra gaminamas hipofizės priekinėje dalyje – adenohipofizėje esančių ląstelių tirotrofų, koncentracija tirocito viduje skatina T4 ir T3 ga-mybą. Pastarieji hormonai sintetinami iš TG veikiant įvairiems fermentams

17

[18]. Per parą apie 80 proc. (75–100 μg) skydliaukės išskiriamų hormonų į kraują tenka T4 ir tik apie 20 proc. (6 μg) T3. Kiti 25 μg T3 į kraują patenka iš kitų nei skydliaukė organų [26].

3.1.2. Skydliaukės hormonų patekimas į ląstelę taikinį

Didžioji dalis (> 99,5 proc.) SH dėl jų hidrofobiškumo, patekę į kraują, yra sujungiami ir pernešami į audinius taikinius kraujo baltymų: tiroksiną sujun-giančio globulino, transtiretino ir albumino [27]. SH sujungimas pastaraisiais baltymais priklauso nuo LT4 ir LT3 koncentracijos kraujyje: kuo ji didesnė, tuo didesnė SH dalis sujungiama, ir priešingai [28]. LT4 ir LT3 pasiekus audinį taikinį, jų veikimas yra reguliuojamas dviem keliais: negenominiu ekstraląsteliniu bioaktyvumu sąveikaujant su αVβ3 integrino receptoriais ir intraląsteliniu bioprieinamumu, sukeltu jų pernešėjų per ląstelės membraną.

Dėl SH netirpumo riebaluose jų keliavimas per ląstelės plazminę memb-raną yra priklausomos nuo baltymų pernešėjų. SH pernešėjai pagal jų spe-cifiškumą substratui ir ekspresijos ypatumus yra skirstomi į pirminius ir antrinius [29]. Pirminis SH pernešėjas yra monokarboksilato pernešėjas 8 (MCT8, angl. monocarboxylate transporter 8), pasižymintis specifiškumu tik SH [30]. Antriniai SH pernešėjai taip pat perneša įvairias aminorūgštis (AR), steroidus, tulžies rūgštis ir kitas medžiagas. Jiems priskiriami: aromatines AR pernešantis MCT10, neutraliųjų AR pernešėjai, organinius anijonus perne-šantys polipeptidai (OAPP, angl. organic anion transporting polypeptide transporters) ir nuo natrio priklausomos taurocholato bendros pernašos polipeptidai. Iš antrinių pernešėjų santykinai SH specifiški yra MCT10 ir OAPP baltymų superšeimos pošeimio atstovas 1C1 (OAPP1C1). Nustatyta, kad žmogaus smegenyse MCT8 atsakingas už SH pernašą per kraujo ir smegenų barjerą, patekimą į neurono ir oligodendrocito vidų, o OAPP1C1 svarbiausias vaidmuo yra pernešti T4 į astrocitus. Smegenų audinio ląstelėse T4, veikiant D, yra verčiamas į aktyvius arba neaktyvius metabolitus [31].

3.1.3. Skydliaukės hormonų apykaita ląstelėje

SH ląstelės viduje daugiausia metabolizuoja homologiški selenoproteinai D, kurių išskiriamos trys formos (D1, D2, D3) [32]. D veikla svarbi skir-tingam SH aktyvumui palaikyti skirtinguose audiniuose ir skirtingose orga-nizmo vystymosi stadijose. Tai pasiekiama keičiant SH pusiausvyrą tarp ak-tyvaus hormono T3 ir neakak-tyvaus prohormono T4. D1 ir D2, atskeldamos jodo atomą (dejodinacija) nuo prohormono T4, paverčia jį bioaktyviu hor-monu T3, o D3 inaktyvina horhor-monus, T4 versdama reversiniu T3 (rT3) ir T3 į dijodotironiną (T2). D yra membraniniai baltymai, kurių veikliosios sritys

18

išsidėsto ląstelės citoplazmoje. Pagal visuotinai priimtiną paradigmą, D, ypač audiniuose, kuriuose ekspresuojama D2 ir / arba D3 (pvz., smegenyse), kont-roliuoja SH veikimą ląstelėje, santykinai nepriklausomai nuo jų koncentra-cijos kraujo serume [33]. Manoma, kad galvos smegenų žievės ląstelių 80 proc. branduolyje esančio T3 yra pagamintas vietinės T4 dejodinacijos būdu [34].

Svarbi D savybė perduodant SH signalą yra jų unikali subląstelinė loka-lizacija. D2, kuri daugiausia ekspresuojama smegenų astrocitų endoplazmi-niame tinkle, yra artimai susijusi su branduoliu. Dėl fizinio D2 artumo branduolio aplinka yra stipriai veikiama T3. Ir, priešingai, D1 daugiausia ap-tinkama kepenyse, inkstuose, skydliaukėje ir hipofizėje, lokalizuojasi ląstelės plazminėje membranoje, todėl jos generuojamas T3 greitai išeina iš ląstelės į kraujo apytaką. Nustatyta, kad D1 pirminis vaidmuo yra ne T3 gamyba, o rT3 ir sulfatuotų SH formų tolesnė degradacija, todėl ji atsakinga tik už 20 proc. serumo T3 kiekio, pagaminto periferijoje [35]. D3 sveiko suaugusio žmogaus organizme daugiausia aptinkama neuronuose, čia ji cirkuliuoja tarp plazminės membranos ir ankstyvųjų endosomų, saugodama ląstelę nuo T3 pertekliaus. Kiti SH metabolizmo keliai, darantys juos neveiklius, tai jų jungimas su sulfatais ar gliukurono rūgštimi periferiniuose organuose [7]. Štai kepenyse T4, sujungtas su sulfatu D1, yra greitai verčiamas rT3. SH jungimas su gliu-kurono rūgštimi vyksta kepenyse ir inkstuose. SH sulfatacija ir gliukuroni-zacija didina jų tirpumą vandenyje, ir taip sudaromos sąlygos jiems pasišalinti iš organizmo per tulžį ir šlapimą. Iš kitos pusės, šie SH junginiai gali būti aktyvių SH rezervuaras, veikiant žarnyno bakterijų ir audinių sulfatazėms bei gliukuronidazėms.

Paskutiniu metu tobulėjant medžiagų nustatymo metodikai, vis didesnis dėmesys teikiamas ir kitiems aktyvumu pasižymintiems T4 ir T3 metabo-litams 3,5-dijodotironinui, 3,3’-dijodotironinui ir 3-jodotironaminui, kurie susidaro skydliaukės ir žarnyno ląstelėse veikiant baltymui ornitindekarbok-silazei bei D [36, 37]. Manoma, kad jų veikimas nulemtas kitokių mecha-nizmų nei klasikinių SH.

3.1.4. Signalo perdavimas skydliaukės hormonais

Atsižvelgiant į SH veikimo sudėtingumą, yra išskiriami keturi SH per-duodamo signalo tipai: 1 tipas – tai klasikinis kelias, kai SHR kartu su ligandu jungiasi tiesiogiai prie deoksiribonukleorūgšties (DNR); 2 tipas apima SHR ir jo ligando sąveiką su DNR netiesiogiai, t. y. per su chromatinu susijusius baltymus; 3 tipo atveju SHR, sujungęs ligandą, veikia mitochondrijoje arba citoplazmoje be poveikio chromatinui; ir 4 tipo metu SH veikia sąveikaudami su kitais plazminės membranos ar citoplazmos receptoriais [38].

19

3.1.5. Skydliaukės hormonų receptoriai ir jų poveikis genomui

SHR, kurių išskiriamos dvi pagrindinės formos, t. y. α ir β, kontroliuoja beveik visų audinių augimo, vystymosi ir medžiagų apykaitos procesus, priklauso branduolio receptorių superšeimai [18]. SHR koduoja du skirtingi genai – SHRA ir SHRB. SHR ir jų izoformos skiriasi ilgiu bei pasiskirstymu audinio atžvilgiu [39]. T3 reguliuojamų genų taikinių transkripcija priklauso nuo to, ar T3 yra prisijungęs prie savo receptoriaus [40]. T3, prisijungęs prie SHR, gali atitinkamai didinti arba mažinti genų taikinių transkripciją. SHR gali formuoti homodimerus arba heterodimerus su kitais SHR [41]. SHR di-merizacija nukreipia SHR jungimąsi prie specifinių DNR taikiniuose esančių skydliaukę sujungiančių atsako elementų (SSAE) [42]. Be T3, teigiamai re-guliuojamo geno taikinio, SSAE yra prisijungęs SHR kartu su korepresoriumi [43]. Korepresorius sudaro kompleksą su histonų deacetilaze, kuri modifi-kuoja chromatino struktūrą mažėjančios geno transkripcijos linkme [44]. Dėl T3 prisijungimo SHR ir korepresoriaus kompleksas destabilizuojasi ir, atsi-kabinus korepresoriui, prisijungęs koaktyvatorius sukelia chromatino remo-deliavimą bei transkripcijos proceso aktyvinimą [45].

3.1.6. Skydliaukės hormonų negenominis veikimas

Negenominis 3 tipo SH veikimas nulemtas jų sąveikos su SHR, esančiais plazminėje membranoje. Pavyzdžiui, SHRα1 alternatyvi trumpesnė forma p30, sąveikaudama su SH, atlieka svarbų vaidmenį perduodant ląstelės išgy-venamumui ir dauginimuisi svarbius signalus [39]. Negenominis 4 tipo SH veikimas grindžiamas jų sąveika su ląstelės plazminės membranos baltymu αVβ3 integrinu. Taip SH reguliuoja plazminės membranos jonų pernešėjų veiklą, citoskeletą bei negenominio kelio sąveiką su genominiu [38]. Viena iš kretinizmo hipotezių grindžiama motinos hipotiroksinemijos sukeltu SH nepakankamumo poveikiu per αVβ3 integrino receptorius galvos smegenų naujosios žievės vystymuisi [46]. Manoma, kad negenominiu keliu veikia tiek klasikiniai SH, tiek ne, pavyzdžiui, T3 metabolitas 3,5′-dijodo-L-tironinas, ir toks jų veikimo kelias yra daug greitesnis, palyginti su klasikiniu poveikiu genomui [18].

3.2. Skydliaukės signalo perdavimo reguliavimas

Už anksčiau minėtų SH atliekamų veiksmų optimizavimą yra atsakinga skydliaukės ašis, periferiniai reguliavimo mechanizmai ir už jų integraciją atsakingas TTH-LT3 šuntas [28,47].

20

Centriniai SH hormonų reguliavimo mechanizmai yra sudėtingi, kadangi čia SH veikia tiek kaip reguliuojantys, tiek kaip reguliuojamieji elementai. Nustatyta, kad ryšys tarp TTH ir LT4 yra neproporcingas, t. y. kreivos linijos su mažesniu nuokrypiu ties viduriu [48]. Taigi TTH ir LT4 ryšys nėra nekin-tamas ir priklauso nuo pačios skydliaukės būklės – kuo didesnis nuokrypis nuo optimalios, tuo skydliaukės ašies atsakas stipresnis. Šis atsakas dalinai nulemtas neigiamo grįžtamojo ryšio kilpų (3.2.1 lentelė).

3.2.1 lentelė. Centriniai SH fiziologijos reguliavimo mechanizmai [49–51]

Mechanizmas Apibūdinimas

Klasikinė hipofizės-skydliaukės ašis, arba trumpoji kilpa (angl. Astwood-Hoskins loop)

Iš kraujo į adenohipofizę patekęs T4 vietinės D2 verčiamas į T3, kuris slopina TTH gamybą, sąveikaudamas su SHRβ2. Krentanti TTH koncentracija skydliaukėje slopina SH gamybą ir patekimą į kraują

Ilgoji grįžtamojo ryšio kilpa (angl. Fekete-Lechan loop)

Šios kilpos veikimas, iš vienos pusės, yra pagrįstas hipofizio-tropinių pogumburio TRL išskiriančių neuronų stimuliuojančiu poveikiu skydliaukei per adenohipofizės išskiriamą TTH, o, iš kitos pusės, SH slopinančiu poveikiu pogumburio TRL gami-nantiems hipofiziotropiniams neuronams

Ultratrumpoji TTH sekreciją reguliuojanti kilpa (angl. Brokken-Wiersinga-Prummel loop)

TTH, sąveikaudamas su adenohipofizės folikulinių-žvaigž-dinių ląstelių paviršiuje esančiais TTH receptoriais, indukuoja gamybą citokinų, kurie slopina gretimai esančius tirotrofus išskirti TTH. Manoma, kad ši kilpa dalyvauja TTH receptorių jautrumo reguliavime

D2 – 2 tipo dejodinazė; SH – skydliaukės hormonai; SHRβ2 – skydliaukės hormonų receptorius β2; TRL – tiroliberinas; TTH – tirotropinis hormonas.

Esminį vaidmenį integraciniame skydliaukės ašies reguliavime atlieka pogumburio paraventrikulinio branduolio tiroliberiną (TRL) išskiriantys hi-pofiziotropiniai neuronai, kurių aktyvumas yra pagrįstas SH grįžtamojo ryšio, mitybinės būklės ir cirkadinio ritmo tarpusavio sąveikos [52]. Įvairūs humo-raliniai ir nerviniai signalai veikia TRL neuronus, atitinkamai juos akty-vindami arba slopindami. TRL neuronai, integruodami gaunamą informaciją, pritaiko skydliaukės ašį prie nuolat kintančios vidinės ir išorinės aplinkos. Žmogaus pogumburio paraventrikulinis branduolys nervinius signalus gauna iš pogumburio lankinio, nugarinio-vidinio ir kamieno katecholaminerginių branduolių [53]. Lankinis branduolys, gaudamas informaciją, susijusią su maitinimusi, siunčia signalus, kurie yra svarbūs formuojant skydliaukės ašies atsaką į mitybos nepakankamumą badaujant ir sirgimo metu, slopinant TRL gamybą ir išskyrimą. Manoma, kad katecholaminerginiai kamieno neuronai šalčio metu stimuliuoja TRL geno transkripciją [54]. Inervacija iš

nugarinio-21

vidinio pogumburio branduolio, manoma, gali būti susijusi su skydliaukės ašies reguliacija cirkadinio ritmo atžvilgiu [55].

SH veikimas taip pat reguliuojamas ir periferiniu lygiu (3.2 lentelė) [28]. Šis reguliavimas apima sudėtingą tinklą, kuriame SH bioprieinamumas ir bio-aktyvumas yra reguliuojamas subtiliai visais skydliaukės signalo perdavimo lygiais, įskaitant membraninius receptorius ir baltymus pernešėjus, D, SHR izoformas, citozolinius SH sujungiančius baltymus ir geno taikinio skyd-liaukės atsako elementus (3.2.2 lentelė). Kaip pavyzdį galima pateikti D. SH reguliuoja D1 ir D2 ekspresiją transkripcijos ir posttransliaciniu lygiu priešin-gomis kryptimis: SH perteklius (hipertirozė) aktyvina D1 ir slopina D2, o nepakankamumas (hipotirozė) veikia priešingai [35].

3.2.2 lentelė. Periferinės SH fiziologijos reguliacijos mechanizmai [28]

Mechanizmas Apibūdinimas

Ekstraląstelinė skydliaukės hormonų (SH) reguliacija

Integrinas αVβ3 Ląstelės paviršiaus receptorius, sujungiantis T3 ir T4 bei skati-nantis signalo perdavimą fosfotidilinozitol-3 kinazės ir mitogenų aktyvinamos proteinkinazės / ekstraląstelinio signalo reguliuoja-mos kinazės kaskadomis

SH pernešėjai Membraniniai pernešėjai, reguliuojantys SH intraląstelinę kon-centraciją, veikdami jų patekimą iš plazmos ir smegenų skysčio Intraląstelinė SH reguliacija

D Baltymai, moduliuojantys intraląstelinį SH aktyvumą, specifiškai šalindami jodą

SHR izoformos Branduolių receptorių grupė, sujungianti SH tam, kad aktyvintų ar slopintų genų taikinių transkripcijos raišką. Jų sukirpimo va-riantai veikia negenominiu keliu

Citoplazminiai SH

sujungiantys baltymai Baltymai, sujungiantys SH, kad būtų užtikrintas jų intraląstelinis rezervas arba vyktų signalo perdavimas negenominiu keliu Epigenetinė SH reguliacija

SSAE DNR rūgšties sekos elementai, sujungiantys SHR. Neigiami at-sako elementai panaikina SH sujungusių SHR transkripcinį akty-vumą

DNR – deoksiribonukleorūgštis; D – dejodinazės; SH – skydliaukės hormonai;

SHR – skydliaukės hormonų receptoriai; SSAE – skydliaukę sujungiantys atsako elementai; T3 – trijodotironinas; T4 – tetrajodotironinas; TTH – tirotropinis hormonas.

Centrinius ir periferinius mechanizmus integruoja TTH–LT3 šuntas, kurio veikimas pagrįstas TTH ryšiu su D aktyvumu. TTH hormono receptoriai nu-statyti ne vien skydliaukėje, bet ir kituose organuose ir audiniuose, tokiuose kaip smegenys [56], širdis [57], inkstai [58], hipofizė [59] ir kt. [60]. TTH, ne skydliaukės audinyje susijungęs su savo receptoriumi, reguliuodamas

22

ciklinio adenozinmonofosfato lygį, stimuliuoja D1 ir D2 aktyvumą ir taip kontroliuoja SH homeostazę periferiniuose audiniuose [48].

3.3. Skydliaukės hormonai ir smegenys

SH svarbą nervų sistemos vystymuisi ir veiklai geriausiai atspindi sunkus protinis ir augimo atsilikimas dėl įgimtos hipotirozės, ryškios motinos hipo-tiroksinemijos vaisiaus vystymosi laikotarpiu, dėl skydliaukės funkciją trik-dančių toksinų poveikio ir atvejais, kai SH prieinamumas sutrikęs dėl juos pernešančių ir metabolizuojančių baltymų genų defektų [61]. Laiku negydant, šios pasekmės tampa negrįžtamos. Eksperimentiniai tyrimai rodo SH įtaką neuronų ir glijos ląstelių pirmtakų proliferacijai, brendimui, diferenciacijai, mielinizacijai, kontaktų tarp smegenų audinio ląstelių, žievės sluoksnių for-mavimui ir kt. [62]. SH nepakankamumas, prasidėjęs suaugusiame amžiuje, yra lengvesnis simptomų ir požymių atžvilgiu ir pasireiškia atminties, moky-mosi bei nuotaikos sutrikimais [63]. Vienas iš esminių SH veikimo centrinėje nervų sistemoje (CNS) aspektų yra jais perduodamo signalo smegenyse heterogeniškumas vietos atžvilgiu ir dinamiškumas, o ne laisva apykaita, kaip anksčiau manyta. SH periferinės reguliacijos mechanizmai yra moduliuojami vietos atžvilgiu D ir juos per ląstelės membraną pernešančių baltymų, todėl šių hormonų lygis kraujo serume gali nedaug pasakyti apie jų signalizavimo lygį skirtingose CNS vietose. SH smegenyse veikia kaip ir kituose organuo-se – tiek genominiu, tiek negenominiu keliu.

SH vietinės veiklos reguliavimo ypatumų svarbą žmogaus nervinio audi-nio vystymuisi ir veiklai rodo nustatytos ligos dėl jų bioprieinamumą nule-miančių veiksnių genetinių defektų. Aprašyti neurologiniai fenotipai apima SH pernešėjų per membraną (MCT8 ir OAPP1C1) mutacijas bei už jų inak-tyvaciją atsakingo D3 geno veiklos sutrikimą (Kagami-Ogata sindromas).

MCT8 geno mutacijos sukelia Alano-Herndono-Dudlio sindromą [64]. Ti-piškiems pastarojo sindromo požymiams priklauso ašinė hipotonija su nuka-rusia galva, spazminė kvadriplegija, paroksizminės hiperkinezės ir sunkus kognityvinis sutrikimas bei padidėjusi T3 koncentracija kraujyje. Manoma, kad neurologinį fenotipą nulemia SH pernešimo sutrikimas, sukeliantis selek-tyvią smegenų hipotirozę esant didesnei nei norma T3 koncentracijai krau-jyje. MCT8 geno mutacijos nustatomos retai. 2019 m. retų ligų registre (https: //www.orpha.net) užfiksuoti tik 320 atvejų.

Pirmasis žmogaus geno OAPP1C1 nepakankamumas, sukeltas jo mutaci-jos, susijęs su smegenų hipotiroze ir neurodegeneracija, kliniškai pasireišku-sia paauglystėje, su palaipsniui progresuojančia silpnaprotyste bei spazmiš-kumu ir šalčio netoleravimu, aprašytas 2018 metais [31]. Svarbu paminėti, kad aprašytam pacientui SH koncentracijos kraujyje neperžengė normos.

23

Kagami-Ogata sindromas pasireiškia dėl sutrikusio genomo imprintingo 14 chromosomoje, apimančio ir D3 geną [65]. Kliniškai neurologine prasme sindromas pasireiškia protiniu atsilikimu ir hipotonija. Sindromas galimai sukeltas intraląstelinio T3 pertekliaus.

3.4. Skydliaukės hormonų bioprieinamumą ir bioaktyvumą reguliuojantys genetiniai veiksniai ir jų polimorfizmų sąsajos

su fiziologinėmis ir patologinėmis būklėmis 3.4.1. Genetinių veiksnių įtaka skydliaukės ašies funkcijai

Dar 2002 m. Andersen su bendraautoriais pristatė tyrimą, kuriuo parodė, kad TTH ir LT4 koncentracijos individo serume svyruoja nedaug, o tarp individų tos svyravimo ribos yra plačios [66]. Taigi kiekvienas individas turi unikalias skydliaukės ašies sekretuojamų hormonų ribas serume, o tai tampa svarbu, turint omenyje, kad skydliaukės funkcijos variacijos, net esant bio-cheminei eutirozei, susijusios su įvairiomis baigtimis, įskaitant širdies ir krau-jagyslių ligas, depresiją ir mirštamumą [67]. Manoma, kad net 45–65 proc. skydliaukės funkcijos variacijų nulemtos genetinių veiksnių [67]. Tai, kad genetinis komponentas taip pat svarbus reguliuojant SH veikimą periferijoje, rodo tyrimai, rodantys bioprieinamumą ir bioaktyvumą reguliuojančių kom-ponentų genetinės įvairovės ryšį su įvairiais fenotipais [8].

Žmogaus genominėje DNR dažniausiai sutinkamas jos įvairovės tipas yra vieno nukleotido polimorfizmas (VNP), kuris sutinkamas vidutiniškai 1 iš 300 nukleotidų. Žmogaus genome nustatyta apie 11 milijonų VNP [68]. Daugelio VNP galimi du aleliai, rečiau sutinkama ir daugiau. Kuo retesnis VNP, tuo didesnė tikimybė, kad jis turi įtakos žalingam įvykiui. VNP fun-kcijos atžvilgiu gali būti neutralus arba atlikti vienokią ar kitokią funkciją. Be to, VNP gali būti ir kaip tam tikros būklės žymuo per nepusiausvirosios sankibos ryšius su kitais funkciniais VNP. Kiekvienas nustatytas VNP turi Nacionalinio biotechnologijos informacijos centro (angl. National Center for Biotechnology Information, NCBI) priskirtą identifikacijos numerį, praside-dantį raidėmis „rs“.

Skydliaukės ašies sekretuojamų hormonų veikimo reguliavime dalyvau-jančių veiksnių VNP sąsajos su įvairiomis būklėmis tiriamos naudojant įvai-rias metodikas: tiriant genus kandidatus, atliekant genomo asociacijos tyri-mus bei viso genomo sekoskaitą. Taikant paskutines dvi metodikas, nuolat atrandama vis naujų genetinių polimorfizmų, siejamų su skydliaukės funkcija ir įvairiomis kitomis būklėmis [69, 70].

24

3.4.2. Dejodinazių ir skydliaukės hormonų pernešėjo OAPP1C1 polimorfizmai ir jų galimas klinikinis poveikis

Vienas iš dažniausiai literatūroje minimų D VNP yra D2 rs225014, jis sutinkamas trečdaliui populiacijos. Atlikti populiacijos tyrimai nustatė ryšį tarp šio VNP ir arterinės hipertenzijos (AH), atsparumo insulinui, 2 tipo cuk-rinio diabeto (CD), bipolinio sutrikimo, protinio atsilikimo, kaulų apykaitos [71], Alzheimerio ligos [10] ir atsako į gydymą sergant hipotiroze [9]. Pas-tarojo VNP esmė yra D2 polipeptido 92 padėtyje esančios aminorūgšties treonino pasikeitimas į alaniną. Manoma, kad toks pokytis skatina spartesnę D2 biodegradaciją ir atitinkamai mažesnę T3 koncentraciją ląstelės bran-duolio aplinkoje [9].

Kiti D polimorfizmai tyrinėti mažiau. Štai D2 rs225015 VNP siejamas su ankstyvos pradžios 2 tipo CD Pimos indėnų populiacijoje [72]. Be to, D1 rs11206244 VNP buvo susijęs su didžiosios depresijos rizika baltaodėms mo-terims [73] bei su klinikiniu atsaku depresijos gydymo metu papildomai ski-riant T3 [13]. Kai kurie tyrimai nustatė ryšį tarp D1 rs2235544, rs12095080, rs11206244 VNP ir serumo SH hormonų koncentracijų [8]. Kalbant apie D3, nustatytas ryšys tarp jos VNP rs945006 ir osteoartrito pradžios [74].

Tyrimų, vertinusių OAPP1C1 VNP ryšį su įvairiomis būklėmis, yra tik keletas. Nustatytas ryšys tarp šio pernešėjo rs974453 ir miokardo infarkto [75], rs10444412 bei rs10770704 VNP ir nuovargio bei depresijos hipotiroze sergantiems asmenims [76]. Taip pat nustatytas galimas poveikis skydliaukės ašies sekretuojamų hormonų koncentracijoms serume patyrus širdies infarktą su rs1515777 VNP [75].

3.5. Skydliaukės ašies atsakas į ligą

Skydliaukės ašis, kaip prisitaikanti ir dinaminė sistema, funkcionuoja dviem skirtingais būdais [77]. Pirmiausia ši sistema veikia kaip homeo-stazinis reguliatorius, ramybės būklėje palaikantis individo SH koncentracijas serume iki tam tikrų fiksuotų ribų, kurios priklauso nuo individualios skyd-liaukės ašies charakteristikos [78]. Antra, šios sistemos grįžtamojo ryšio mechanizmai gali keisti perduodamų parametrų ribas keičiantis fiziologinei situacijai ar patologijos metu be pačios skydliaukės sistemos sudedamųjų da-lių ar kontrolės elementų disfunkcijos [79,80]. Pastarasis mechanizmas, kaip dinaminė reakcija į stresą, atsakingas už stabilumo palaikymą per pokytį, dar vadinamas skydliaukės alostaze arba sirgimo metu ir ne skydliaukės liga, – sirgimo esant eutirozei sindromu [77]. Įvairių ligų (išskyrus skydliaukės ašį) metu nustatyti SH koncentracijų pokyčiai serume – tai maža T3, maža arba normali T4, padidėjusi rT3 ir normali ar šiek tiek sumažėjusi TTH

kon-25

centracija [81]. Kadangi dažniausiai nustatoma sumažėjusi serumo T3 kon-centracija, toks skydliaukės ašies atsakas dar vadinamas mažos T3 koncent-racijos sindromu (MT3KS). Jautriausias MT3KS nustatymo žymuo yra sumažėjęs T3/rT3 santykis [82]. Dažniausiai ir labiausiai MT3KS pasireiškia kritinių būklių tiriamiesiems, ypač kai reikia gydyti intensyviosios terapijos skyriuje. Remiantis paskutiniais tyrimais, dažniausiai sutinkamas hipofizės hormonų pokytis, esant kritinei būklei, tai skydliaukės ašies slopinimas [83]. Manoma, kad MT3KS pasireiškia dėl ligos metu išsiskyrusių citokinų, me-džiagų apykaitos produktų bei nepakankamo kalorijų kiekio. MT3KS sind-romo išreikštumui taip pat turi įtakos ligos tipas, trukmė bei skirti medi-kamentai [84]. TTH koncentracijos nereagavimas į mažą T3 koncentraciją kalorijų nepritekliaus atveju aiškinamas skydliaukės ašies grįžtamojo ryšio reguliavimo pokyčiais, kadangi nustatytas padidėjęs D2 aktyvumas pogum-buryje, galintis sukelti vietinį SH koncentracijos padidėjimą su grįžtamojo ryšio poveikiu TRL išskyrimui, o, pavyzdžiui, sepsio atveju, pirminis muo teikiamas citokinams [85]. Nors daug kur pabrėžiamas citokinų vaid-muo, jie nėra privalomi MT3KS atsiradimui [86]. MT3KS genezėje taip pat aktyviai dalyvauja ir periferiniai skydliaukės ašies reguliavimo mechanizmai. Ūminėje (pirmosios dienos – savaitės) ligos fazėje veikiant minėtiems veiks-niams, mažėja SH sujungiančių baltymų koncentracija – taip paspartinamas SH klirensas [87]. Be to, nustatomi ir T4 metabolizme dalyvaujančių D aktyvumo pokyčiai [84]. Manoma, kad sumažėjęs D2 ir padidėjęs D3 akty-vumas nulemia T3 koncentracijos mažėjimą serume [84]. Kadangi panašūs pokyčiai nustatomi ir badaujant, o kritinių būklių tiriamiesiems parenterinės mitybos skyrimas ūminiu ligos laikotarpiu susijęs su blogesne prognoze, ma-noma, kad MT3KS kritinės būklės ūminėje fazėje yra prisitaikomoji orga-nizmo reakcija į stresą [88]. Galima MT3KS nauda ūminiu ligos laikotarpiu aiškinama sumažėjusiu energijos panaudojimu bei tiesioginiu D3 aktyvumo padidėjimu granuliocituose, efektyviau kovojant su infekcija [89].

Fliers E. su bendraautoriais nustatė, kad lėtinėje ligos fazėje pasireiškia teigiama koreliacija tarp TRL matricinės ribonukleorūgšties (mRNR) kiekio paraventrikuliniame pogumburio branduolyje ir T3 koncentracijos [90]. Pas-tarojo tyrimo metu TRL mRNR hibridizacijos signalas autoradiogramose svyravo nuo didelio intensyvumo mirusiems staigia mirtimi iki mažo mi-rusiems esant lėtinei ligos fazei, kuriems buvo dokumentuotas MT3KS. Kitų autorių duomenimis, pogumburio slopinimas lėtinės ligos fazės metu gali būti nulemtas ir kitų mechanizmų – endogeninio dopamino ir kortizolio poveikio [91]. Be to, lėtinėje fazėje, panašiai kaip ir centrinės hipotirozės metu, su-mažėja naktinis TTH pikas [92]. Lėtinės fazės metu periferiniai audiniai į sumažėjusį T3 lygį reaguoja SH pernešėjų per ląstelės membraną ir D2 ekspresijos padidėjimu kepenyse ir skeleto raumenyse [7]. Pastaruoju metu

26

manoma, kad MT3KS pasireiškimas kritinių būklių lėtinėje fazėje yra pato-loginė organizmo reakcija [93].

Kai kalbama apie šį sindromą kaip apie patologinę būklę, savaime kyla klausimas dėl endokrininės pagalbos poreikio. Šiuo klausimu daugiausia ži-nių surinkta iš tiriamųjų, kuriems taikyta širdies chirurginė pagalba. Kadangi po širdies chirurgijos dažnai nustatomas MT3KS, susijęs su blogomis baig-timis, iškeltos prielaidos dėl galimos SH naudos [94]. Atsitiktinės atrankos tyrimai skiriant SH prieš širdies operaciją buvo susiję su didesniu širdies išmetimo tūriu gydymo grupėje, tačiau neturėjo poveikio pooperaciniam mirštamumui ir sergamumui [95,96]. Su kitomis tiriamųjų grupėmis tyrimų atlikta nedaug. Pavyzdžiui, T3 skyrimas tiriamiesiems, sergantiems sepsiu, buvo susijęs su mažesniu išorinio dopamino poreikiu [97]. Nors T3 skyrimas esant kritinei būklei su MT3KS yra saugus [98], dėl nedidelės atliktų tyrimų apimties ir metodologinių trūkumų šiuo metu nepakanka įrodymų, kad reiktų rutiniškai skirti SH kritinių būklių metu [84].

3.6. Galvos smegenų infarktas 3.6.1. Apibrėžimas

ŪGSI, arba ūminis išeminis insultas, dar 1980 metais Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) apibrėžtas kaip „ūminis židininis galvos smegenų krau-jotakos sutrikimas, pasireiškiantis židininiais neurologiniais simptomais, iš-liekančiais ilgiau kaip 24 val. nuo ligos pradžios, nesant kitų aiškių priežasčių, išskyrus kraujotakos nepakankamumą“ [99]. ŪGSI apibrėžimas 2013 metais atnaujintas [100]. Naujo apibrėžimo esmė yra ta, kad ŪGSI nustatomas re-miantis bet kokiu objektyviu galvos, nugaros smegenų arba tinklainės inf-arkto įrodymu, nustatytu neurovaizdiniu ar patologiniu tyrimu, kartu esant bet kokios trukmės su pažeidimu susijusiems neurologiniams simptomams.

3.6.2. Epidemiologija

Galvos smegenų insultas išlieka pražūtinga liga, nepaisant paskutiniais metais gerėjančios profilaktikos ir taikomo specifinio gydymo ūminiu laiko-tarpiu. Apie 87 proc. visų insultų tenka galvos smegenų infarktui (ŪGSI), 10 proc. – hemoraginiam insultui ir 3 proc. – subarachnoidinei hemoragijai [2]. Pasaulio mastu 2013 metais insultas buvo antroji mirties ir trečioji neį-galumo priežastis iš visų galimų [101]. Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) galvos smegenų insulto atvejų paplitimas > 20 metų amžiaus grupėje siekia 2,6 proc. Mirštamumas per pirmąjį mėnesį po patirto ŪGSI yra apie 10 proc. [2]. JAV nuo 2006 iki 2016 metų, nepaisant mirštamumo nuo insulto

suma-27

žėjimo 16,7 proc., atsižvelgiant į amžių, dėl didėjančio bendro žmonių popu-liacijos skaičiaus, absoliutus mirčių nuo insulto skaičius išaugo per 3,7 proc. [102], o pasaulio mastu nuo 1990 iki 2016 metų – net per 28,2 proc. [2]. Pacientas, patyręs ŪGSI, priskiriamas reikšmingai didesnės rizikos patirti kitą ŪGSI grupei, palyginti su bendrąja populiacija. Patyrus bet kokio sun-kumo ŪGSI, liga pirmų metų laikotarpiu pasikartoja nuo 8 iki 14 proc. [103]. Kiekvienais kitais metais ŪGSI pasikartojimo tikimybė laikui bėgant mažėja [104]. Be to, galvos smegenų insultas yra pati dažniausia neįgalumą sukelianti neurologinė liga, reikalaujanti milžiniškų socialinių ir ekonominių kaštų. Dažnai sutinkamos komplikacijos per pirmą savaitę po patirto insulto yra traukuliai, giliųjų venų trombozė, pragulos, plaučių arterijos tromboembolija, šlapimo takų infekcija, pneumonija, vidurių užkietėjimas, o vėlesniu laiku – skausmas, nerimas ir depresija, pseudobulbarinis afektas, pažintinių funkcijų sutrikimas, epilepsija, eisenos nestabilumas, kritimai ir kaulų lūžiai [2]. Po patirto insulto išgyvenusiems asmenims per pirmas 365 dienas yra didelė kar-totinės hospitalizacijos rizika, siekianti 32,2 proc. [105]. Kognityvinių funk-cijų sutrikimų nustatoma 47 proc. tiriamųjų, net ir po patirto lengvo insulto [106], o gyvenimo kokybė pablogėja ir dėl dažnai pasireiškiančio nuotaikos sutrikimo ir nuovargio. Nuotaikos sutrikimas pirmaisiais metais po insulto vargina iki pusės visų tiriamųjų, o lėtinis nuovargis – iki 92 proc. [106].

3.6.3. Smegenų parenchimos žūties ir atsinaujinimo mechanizmai

Nutrūkus kraujo pritekėjimui smegenyse, prasideda tiesioginė smegenų parenchimą sudarančių ląstelių, t. y. neuronų, astrocitų, oligodendrocitų, mik-roglijos, ir kraujo indų sudėtyje esančių endoteliocitų bei pericitų žūtis [107, 108]. Pažeidimo apimtys priklauso nuo išemijos lygio, trukmės ir pažeistos vietos jautrumo išemijai. Trinkant kraujotakai, dėl išemijos galvos smegenyse formuojasi dvi zonos hipoksijos mažėjimo kryptimi: šerdies ir periinfarktinės zonos, arba išeminės penumbros. Infarkto šerdyje dėl kraujotakos sumažė-jimo mažiau nei 20 proc. bazinio lygio dėl energijos nepakankamumo suke-liamas jonų homeostazės sutrikimas veikiant ekscitotoksiniam mechanizmui dėl užląstelinio gliutamato, pagrindinio CNS jaudriojo neurotransmiterio, perteklinio išsiskyrimo, todėl ląstelės žūsta minučių laikotarpiu, joms burk-stant ir plyštant membranoms. Tokia žūtis dar vadinama onkoze, arba on-kotine ląstelės mirtimi [108]. Onkozės būdu išsiliejęs žuvusių ląstelių turinys žadina uždegimo reakciją į pažeistą audinį [109]. Apie infarkto šerdį for-muojasi penumbros, t. y. elektriškai nebylaus, tačiau dar gyvybingo audinio zona, kuri turi funkcijos atnaujinimo potencialą atsinaujinus kraujotakai, o jei ne, žūva, virsdama infarkto šerdimi per artimiausias 30 valandų [110].

28

Užsitęsęs kraujotakos nepakankamumas penumbroje sukelia ląstelių žūtį veikiant daugiausia uždegimo procesui, kuris aktyviausias infarkto vietoje pirmosiomis dienomis, ir laisviesiems radikalams. Pirmą parą penumbroje vyraujantis mirties mechanizmas apima onkozę, o vėliau įsivyrauja ir kiti žūties mechanizmai, aktyvūs net kelis mėnesius po patirto ŪGSI [109]. Svarbu paminėti, kad, be tiesioginio vietinio išemijos sukelto pažeidimo, sukeliamas ir atokusis pažeidimas vietos ir laiko atžvilgiu dėl diašizės (ka-dangi bet kuri smegenų vieta tiesiogiai ar netiesiogiai struktūriškai ir funk-ciškai susijusi su kita), galinčios sukelti smegenų nykimą net priešingame galvos smegenų pusrutulyje, bei visas smegenis apimančio sterilaus užde-gimo [111, 112].

Smegenų ląstelių žūties metu išsiskiriančios biologiškai veiklios medžia-gos (laisvieji radikalai, citokinai) sudaro sąlygas savaiminiam nervinio audinio gijimui bei atsinaujinimui. Pavyzdžiui, laisvieji radikalai stimuliuoja neurogenezę, o citokinai naujų kraujo indų formavimąsi ir tarpneuroninių jungčių formavimąsi [113]. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad insulto pa-žeistų galvos smegenų funkcinio aktyvumo atnaujinimas daugiausia yra nu-lemtas trijų mechanizmų: plastinės adaptacijos, sinaptogenezės ir penumbros zonos hiperjaudrumo [114]. Plastiniai procesai, kaip ir esant išeminiam pažeidimui, apima ne vien zoną apie infarktą, bet ir atokias smegenų sritis, įskaitant ir nugaros smegenis [115]. Manoma, kad ŪGSI pažeistų smegenų sveikimas yra veikiamas ir hormoninių veiksnių, įskaitant ir skydliaukės ašies išskiriamus hormonus [116].

3.6.4. Laiko periodų po patirto galvos smegenų insulto klasifikacija

Remdamasi ikiklinikinių tyrimų, pritaikius insulto modelį su gyvūnais, duomenimis bei klinikine patirtimi ir atsižvelgdama į optimalų intervencijų skatinančių gijimą bei atsinaujinimo laiką, Insulto sveikimo ir reabilitacijos apvalaus stalo darbo grupė 2017 metais išskyrė penkis periodus po patirto insulto [117]:

1. Hiperūminis, trunkantis nuo susirgimo pradžios iki pirmos paros pabaigos. Šio periodo metu vyrauja nervinį audinį sudarančių ląstelių pažaidos mechanizmai.

2. Ūminis, apima laikotarpį nuo antros paros pradžios iki pirmos savaitės pa-baigos, vyraujant uždegimo procesams.

3. Ankstyvas poūmis – nuo antros savaitės pradžios iki trečiojo mėnesio pa-baigos. Periodas pasižymi plastinių procesų dominavimu.

4. Vėlyvas poūmis – ketvirto mėnesio pradžia ir šešto mėnesio pabaiga. Šio periodo metu plastiniai, regeneraciniai procesai po truputį slopsta.

29

3.6.5. Galvos smegenų infarkto baigtys

Po patirto ŪGSI dažniausiai vertinamos baigtys yra ŪGSI pasikartojimas, mirštamumas ir funkcinės baigtys [118]. Insulto, kaip vieno iš pagrindinių neįgalumą sukeliančių ligų, sukeltą poveikį funkcijai ir neįgalumui reko-menduojama klasifikuoti vadovautis tarptautine funkcionavimo, neįgalumo ir sveikatos klasifikacija (TFNSK) [119]. Šioje klasifikacijoje į ligos pasekmes žvelgiama trimis lygiais: kūno ir kūno dalies struktūros ir funkcijos, aktyvu-mo asmens lygiu ir dalyvaviaktyvu-mo socialiniame gyvenime lygiu [120]. Svarbu tai, kad po patirto insulto paveiktos skirtingos sveikatos sritys dažnai tarpu-savyje persidengia, pavyzdžiui, neurologinė disfunkcija, pasireiškianti kalbos ar motorikos sutrikimu, veikia tiek aktyvumą, tiek dalyvavimą socialiniame gyvenime. Sukurta daug įvairių instrumentų funkcinėms baigtims vertinti po patirto insulto. Iš jų dažniausiai naudojamos skalės yra modifikuota Rankino skalė (mRS), Bartelio indeksas (BI) ir Nacionalinių sveikatos institutų insulto skalė (NIHSS) [121]. TFNSK atžvilgiu NIHSS vertina kūno funkcijos ir struktūros sutrikimą iš neurologinės pusės, o mRS ir BI aktyvumo ribotumą.

3.6.6. Neuropsichiatrinės insulto komplikacijos

Neuropsichiatrinės insulto komplikacijos siejamos su blogesne gyvenimo kokybe bei nepalankesnėmis baigtimis. Dažniausios nustatomos neuropsi-chinės būklės patyrus insultą yra depresija, nerimas, nuovargis, emocinis labilumas ir apatija [122].

Depresija – tai sutrikimas, pasireiškiantis emociniais, psichologiniais, el-gesio bei somatiniais simptomais. Diagnozuojama daugiausia remiantis psi-chologinio pobūdžio simptomais, tokiais kaip prasta nuotaika ar anhedonija (sumažėjęs domėjimasis, negalėjimas patirti malonumo), kaltės jausmo bu-vimas, savivertės sumažėjimas bei pasikartojančios mintys apie savižudybę. Depresija po insulto nustatoma remiantis nuotaikos sutrikimo simptomais, kurie sukelia kančią, socialinę ir darbinę disfunkciją, nesant kitų akivaizdžių priežasčių, išskyrus insultą [123]. Depresija po insulto yra dažna ir paveikia bent 1 iš 3 išgyvenusiųjų po patirto insulto bet kuriuo metu [124]. Depresijos po insulto rizikos veiksniams priskiriami: insulto sunkumas, pažintinių funk-cijų sutrikimas, depresija dar iki insulto, anksčiau patirtas insultas, moteriška lytis bei šeiminė psichiatrinių ligų anamnezė [125]. Depresijos svarbą po patirto insulto rodo jos sąsajos su neigiamu poveikiu insulto funkcinėms baigtims, pasireiškiančiu blogesniu dalyvavimu reabilitacijos programoje, prastesne gyvenimo kokybe bei didesne kartotinio insulto ir mirties rizika [124], todėl kai kuriose šalyse rekomenduotina visiems insultą patyrusiems tiriamiesiems taikyti atranką dėl nuotaikos sutrikimo [122]. Depresijos po

30

patirto insulto mechanizmai yra neaiškūs, manoma, kad svarbus tiek orga-ninis smegenų pažeidimas, tiek psichologinė reakcija į insultą ir jo sukeltas pasekmes [126]. Gerinant ir lengvinant depresijos diagnostiką, nuolat ieš-koma jos patikimų depresijos biožymenų kraujyje. Paskutiniu metu daugiau-sia dėmesio skirta monoaminams, augimo bei uždegiminiams veiksniams, oksidaciniam pažeidimui, pogumburio-hipofizės-antinksčių ašiai ir kitiems metabolitams [127].

Nerimas po patirto insulto diagnozuojamas remiantis jam būdingais simp-tomais, tokiais kaip baimė, bloga nuojauta, jaudulys bei vidinė įtampa, silp-numas, sunkumas susikaupti, sunkumas užmigti bei raumenų įsitempimas, kurie išlieka ir trikdo funkciją, nesant realių pavojų iš aplinkos [122,128]. Nerimas po insulto nustatomas trečdaliui visų tiriamųjų pirmų metų laiko-tarpiu [129]. Nerimo nustatymo svarba grindžiama jo sąsajomis su didesne depresijos rizika ir blogesne gyvenimo kokybe [130]. Be sąsajų su poinsultine depresija, identifikuoti kiti galimi kintamieji, susiję su nerimu po patirto insulto, – tai depresija iki insulto, insulto sunkumas, amžius bei kognityvinis sutrikimas [131], moteriška lytis [132].

Nuovargis apibūdinamas kaip subjektyvus fizinės arba psichinės energijos nebuvimas, trikdantis įprastinę veiklą, nustatomas pusei insultą patyrusių ti-riamųjų, ir yra susijęs su prastesne gyvenimo kokybe ir didesniu mirštamumu [133]. Apatija, pasireiškianti motyvacijos stoka bei į tikslą nukreipto elgesio vangumu be depresijos simptomų, aptinkama penktadaliui tiriamųjų, paty-rusių insultą. Asmenims, kuriems pasireiškia apatija, dažnai nustatoma ir depresija, tik šiuo atveju depresijos simptomai būna ryškesni nei kai nėra apatijos [134]. Kitos neuropsichiatrinės insulto komplikacijos, tokios kaip emocinis labilumas, manija, psichozė, nustatomos rečiau.

3.7. Skydliaukės funkcija įvykus galvos smegenų infarktui 3.7.1. Skydliaukės hormonų bioprieinamumo, bioaktyvumo integravimas bei poveikis galvos smegenų išemijos metu

Eksperimentų su graužikais metu nustatytas skirtingas SHR tipų ekspre-sijos pasiskirstymas ŪGSI zonos ir ląstelės atžvilgiu. Neuronuose daugiausia ekspresuojamas SHRα, oligodendrocituose vienodai SHRα ir SHRβ. Astro-cituose, esančiuose infarkto šerdyje ir periinfarktinėje zonoje, aptikti dau-giausia SHRα, o astrocitiniame rande SHRβ [135]. Manoma, kad taip suda-romos sąlygos skirtingam SH efektui, priklausomai nuo išemijos lygio ir laiko.

Yra tyrimų, rodančių, kad, esant lokaliam smegenų audinio pažeidimui, SH bioprieinamumą nulemiantys veiksniai reguliuojami SH intraląstelinės

31

koncentracijos mažinimo linkme. Tai pasiekiama, pavyzdžiui, eksperimento sąlygomis sukėlus žiurkės smegenims hipoksiją, kuriai veikiant per hipok-sijos indukuojamą faktorių 1α sustiprinama D3 ekspresija net 7 kartus, o tai bent du kartus mažina nuo astrocito priklausomo T3 paliktą pėdsaką neurono viduje [136]. Kito tyrimo metu sukėlus žiurkėms galvos smegenų traumą, nustatyta, kad SH intraląstelinė koncentracija mažinama slopinant MCT8, D2 ir didinant D3 genų ekspresiją [137]. Yra manančių, kad toks vietinis intra-ląstelinės SH koncentracijos mažėjimas – tai pažaidos sukelto gijimo proceso dalis [136]. Sukelta hipotirozė eksperimento sąlygomis taip pat susijusi su reikšmingai mažesniu infarkto tūriu nei esant eutirozei [138]. Tai siejama su mažesniu oksidaciniu stresu ir iš to išplaukiančiu didesniu smegenų paren-chimos išgyvenamumu. Apie lėtinės hipotirozės neuroprotekcinį poveikį taip pat byloja geresnės baigtys tiriamųjų, patyrusių ŪGSI, palyginti su eutiro-zinės būklės tiriamaisiais [139]. Esant lėtinei hipertirozei, nustatytos prie-šingos sąsajos su infarkto tūriu ir baigtimis po patirto ŪGSI [140,141].

Kita vertus, yra tyrimų, teigiančių, kad sukelta smegenų išemija neturi įtakos D3 ekspresijai, be to, priešingai – taip sukuriamos sąlygos didesnei T3 koncentracijai neurono viduje dėl D2 ekspresijos skatinimo astrocituose, priklausomai nuo išemijos lygio [142]. Tai, kad SH turi potencialų neuro-protekcinį SH poveikį išemijos pažeistoms smegenims, rodo atlikti ekspe-rimentiniai tyrimai, kurių metu taikytas gydymas SH (3.7.1.1 lentelė). Tar-pusavyje prieštaraujantys hipotirozės ir skirtų SH sukelto neuroprotekcinio poveikio mechanizmai išemijos pažeistoms smegenims aiškinami galimu SH veikimu, priklausomai nuo laiko. Eksperimentinėmis sąlygomis sukeltos iše-mijos metu SH gali veikti neurotoksiškai, didindami užląstelinio gliutamato koncentraciją, o reperfuzijos metu neuroprotekciškai, skatindami gliutamato pašalinimą už ląstelės ribų, stimuliuodami astrocitų membranos gliutamatą transportuojančius pernešėjus [143]. Be to, manoma, kad trumpalaikis, ne hipertirozinis SH koncentracijos padidėjimas veikia neuroprotekciškai, regu-liuodamas intraląstelinių jonų koncentraciją ir slopindamas gliutamato su-keltą neurojaudrumą [144].

3.7.1.1 lentelė. Neuroprotekcinis SH poveikis išemijos pažeistoms smegenims, remiantis eksperimentiniais tyrimais su graužikais Pirmas autorius Litera-tūros šaltinis Publika-cijos data Sukeltos išemijos modelis SH skyrimas Patomorfolo-ginio smegenų

tyrimo laikas SH poveikis

Galimas SH sukelto efekto mechanizmas 1 2 3 4 5 6 7 8 Rami [145] 1992 10 min. trukmės išemija T4 skyrimo grupės: 1) 15 min. iki sukeltos išemijos pradžios; 2) tuoj po išemijos pradžios; 3) (1) ir (2)

7-ta para Mažesnis hipokam-po CA1 srities pira-midinių ląstelių praradimas karto-tinai skiriant T4 ND Lei Xi [146] 2013 Dviejų kraujagyslių okliuzija T3 7-ta ir 14-ta

para Mažesnis apopto-tinis indeksas 14-ą parą

Antiapoptotinis Genovese [147] 2013 VSA 2 val.

trukmės okliuzija

T4 į pilvaplėvę, praėjus 1 ir 6 val. po sukeltos išemijos

Po 24 val. Mažesnis infarkto

tūris Antiapoptotinis, uždegimą slopinantis neurotrofinių veiksnių ekspresijos akty-vinimas Sadana [148] 2015 VSA trumpalaikė (1 val.) ir ilgalaikė (24 val.) okliuzija SH skyrimo grupės: 1) T3 30 min. iki išemijos pradžios; 2) T3 ir T2, praėjus 10–15 min. po reperfu-zijos

Po 24 val. Mažesnis infarkto tūris ir edema trumpalaikės VSA okliuzijos grupėje

Vandens kanalo akvapo-rino-4 ekspresijos slopi-nimas