EFFETTI INDESIDERATI E INTERAZIONI FARMACOCINETICHE L. 5

EFFETTI INDESIDERATI E

INTERAZIONI

FARMACOCINETICHE

L. 5

EFFETTI INDESIDERATI

Adverse Drug Reaction (ADR)

secondo la normativa attualmente vigente in Italia ed in Europa,

Reazione avversa a farmaco

«qualsiasi effetto nocivo e non voluto

conseguente all’uso di un medicinale.»

La FDA include tra le ADR anche:

• effetti sfavorevoli da sovradosaggio, sia accidentale che intenzionale

• effetti sfavorevoli da abuso di un farmaco

• effetti sfavorevoli da sospensione di un farmaco

• inefficacia dell'azione farmacologica

• LIEVISSIMA - leggermente fastidiosa;

• LIEVE – interferisce con l’efficienza del paziente e si può risolvere modificando la posologia;

• MODERATA - interferisce con l’efficienza del paziente e si può risolvere con la sospensione o sostituzione del farmaco;

• GRAVE – impedisce di attendere alle proprie consuete attività; è necessario sospendere il trattamento.

Una reazione avversa può essere:

Probabilità di relazione causa-effetto

 certa / probabile / possibile / dubbia

 precedenti casi riportati in letteratura

 scomparsa dell'ADR alla sospensione del farmaco

 ricomparsa dell'ADR alla nuova somministrazione del farmaco

 possibilità di cause alternative

 presenza di un rapporto dose-risposta

 relazione temporale

 concentrazioni tossiche del farmaco

E’ considerata reazione avversa grave se:

• pone in pericolo la vita del paziente

• causa morte

• causa invalidità grave o permanente

Legge n. 531 del 29 dicembre 1987

Frequenza delle ADR

• frequente – >10%

• occasionali – 1%-10%

• rare – <1%-

Fattori di rischio per ADR

• età avanzata

• precedenti ADR

• assunzione di più farmaci

• durata dell'ospedalizzazione

• malattie epatiche o renali

• sesso femminile

ADR tipo A (prevedibili)

• effetti farmacologici Aumentati

• correlati all’azione farmacologica

• dose-dipendenti

• prevedibili

 tossicità da sovradosaggio

 effetti collaterali (sedazione da antistaminici)

 effetti secondari (diarrea da antibiotici)

 interazioni metaboliche tra farmaci

ADR tipo B (non prevedibili)

 effetti farmacologici Bizzarri

 non correlati all’azione farmacologica

 indipendenti dalla dose

 non prevedibili

• reazioni idiosincrasiche: alterazioni congenite del patrimonio enzimatico di alcuni individui

• reazioni allergiche: alterata reazione immunitaria

EFFETTI

INDESIDERATI

prevedibili

imprevedibili

collaterali secondari tossici

farmacogenetico

farmacoallergico

collaterali

In relazione al proprio meccanismo

d’azione

secondari

Conseguenza indiretta dell’azione

principale

tossici

Eccessiva quantità di

farmaco

Effetti tossici

iperdosaggio assoluto

iperdosaggio

relativo

Reazioni idiosincrasiche

 alterazioni

• farmacocinetiche

• farmacodinamiche

 cause genetiche

 effetti tossici diversi da farmaco a farmaco

 generalmente riferibili a sovradosaggio

 possono verificarsi alla prima somministrazione

• deficit di pseudocolinesterasi con prolungamento dell’effetto della succinilcolina (apnea)

• carenza glucosio-6-fosfato deidrogenasi con aumento emolisi da parte della primachina, antimalarico,

EFFETTI INDESIDERATI DI TIPO FARMACOGENETICO

idiosincrasia

quantitative

qualitative

Effetto idiosincrasico di tipo quantitativo

 enzimi di metabolizzazione

 proteine di legame

 escrezione

Effetto idiosincrasico di tipo qualitativo

alterazione di enzimi e

proteine funzionali (recettori) non relate alla

farmacocinetica del farmaco

Aumento della

[plasmatica]

Effetto idiosincrasico di tipo quantitativo

succinilcolina

Ac. succinico Colina

colinesterasi

acetilcolina

Ac. acetico Colina colinesterasi

Effetto idiosincrasico di tipo quantitativo

succinilcolina

Ac. succinico Colina

pseudocolinesterasi

X

Miorilassamento prolungato Apnea di lunga

durata

acetilcolina

Ac. acetico Colina colinesterasi

Esempio di effetto idiosincrasico di tipo qualitativo

+H

glutatione reduttasi

a-

-glucosio 6-fosfato

Glucosio 6- fosfato deidrogenasi

6-fosfo-D-gluconolattone

glutatione perossidasi

H₂O₂ 2H₂O

2H⁺

Esempio di effetto idiosincrasico di tipo qualitativo

a-

-glucosio 6-fosfato

Glucosio 6- fosfato deidrogenasi

6-fosfo-D-gluconolattone

H₂O₂

Farmaci da non utilizzare in caso di carenza di G6PD

primachina, pamachina, fenilidrazina, antipirina fenacetina, sulfacetamide,

sulfoxone, tiazosulfone, probenecid, tolbutamide,

menadione etc.

ROS _emolisi

Condizione patologica indicata come favismo per la presenza di divicina nelle fave

Reazioni allergiche

 farmaci come antigeni

• grosse molecole

• piccole molecole fissate a costituenti cellulari

 sensibilizzazione alla prima somministrazione

 formazione anticorpi o cellule immunocompetenti

 reazioni allergiche alle successive somministrazioni di farmaco

 Reazioni allergiche crociate.

EFFETTI INDESIDERATI DI TIPO FARMACOALLERGICO

I contatto

II contatto

anticorpi

reazione allergica

QUALI SONO I FARMACI CHE POSSONO INDURRE FORMAZIONE DI ANTICORPI?

proteine ^allergene

farmaco

aptene

+ proteina

plasmatica

allergene

proteina

plasmatica

farmaco

Tipo di risposta allergica

•Reazione cutanea

•Broncocostrizione

•Aumento permeabilità capillare

•Spasmo della muscolatura liscia

•Ipersecrezione ghiandolare (orticaria, rinite, asma

bronchiale)

Shock anafilattico

Classificazione delle malattie da ipersensibilità

I tipo: IgE vs mastociti e basofili (degranulazione istamina, serotonina, chinine)

• manifestazioni cliniche: orticariam, pomfi, asma, shock anafilattico immediata (mediata da linfociti Th2, IgE e mastociti)

 II tipo (citotossiche autoimmuni): il farmaco si lega a componenti cellulari IgG e IgM specifici

• attivazione complemento o cellule killer con lisi cellulare

• emolisi da farmaci, anemia emolitica, lupus eritematoso porpora trombocitopenica

III tipo (immunocomplessi): Alveolitiche allergiche

•complessi farmaco-anticorpo in circolo

•infiammazioni locali vasculiti, malattia da siero,

•glomerulonefrite, miocardite, ecc.

•sulfonamidici, fenitoina, penicillina

IV tipo (o ritardate cellulo-mediate): Dermatiti da contatto

•linfociti T e macrofagi attivati con formazione di infiltrati senza anticorpi

•dermatite da contatto

Differenze tra idiosincrasia e farmacoallergia

INTERAZIONI FARMACOCINETICHE:

Modificazioni qualitativa o quantitativa dell’azione di un Farmaco

ALTERAZIONE DELL’ASSORBIMENTO G.I.

- Neutralizzazione con formazione di complessi insolubili o adsorbimento del farmaco su matrici non assorbibili

(Es. calcio, alluminio, ferro/tetracicline;

olio di vaselina/vitamine liposolubili ;

Colestiramina/ warfarin, digitale, tiroxina)

- Variazioni del pH ambientale modificano il grado di ionizzazione dei farmaci e quindi il loro assorbimento

- Modificazioni del transito si ripercuotono sulla velocità e/o intensità dell’assorbimento

- Modificazioni della flora batterica alterano

le biotrasformazioni pre e post-sistemiche

ALTERAZIONE DELL’ASSORBIMENTO G.I.

ALTERAZIONE DEL LEGAME FARMACO- PROTEICO

Alcuni farmaci competono per le stesse proteine plasmatiche, il farmaco con legame più forte può spiazzare quello con legame più debole.

Riveste importanza clinica quando:

- il farmaco che viene spiazzato ha un forte legame con le proteine plasmatiche (es. FANS)

- il farmaco legato ha un basso indice terapeutico

(es. anticoagulanti orali)

INTERAZIONI PER LA DISTRIBUZIONE

F+PPF-PP

Farmaci ad alto rischio per le interazioni farmacocinetiche di distribuzione:

• anticoagulanti orali

• ipoglicemizzanti orali

• anticonvulsivanti

• antiaritmici

• digitalici

• depressivi del S.N.C.

• antidepressivi

ALTERAZIONE DELLA BIOTRASFORMAZIONE

INIBIZIONE ED INDUZIONE ENZIMATICA

Farmaco A

Metabolita A

Escrezione A Isoenzima X del CYP 450

Farmaco B

se induttore di X se inibitore di X

Metabolismo A Metabolismo B

Metabolismo A Metabolismo B

Induzione metabolica

Temporaneo aumento di alcuni enzimi deputati al metabolismo sotto l’influenza di una esposizione cronica ad un dato farmaco.

È un fenomeno dose e tempo dipendente.

1.Riduzione dell’effetto 2.Aumento dell’effetto

3.Aumento degli effetti tossici

Inibizione metabolica

Riduzione prolungata o temporanea dell’attività degli enzimi metabolici. L’inibizione può dar luogo a risposte esagerate o prolungate.

1. competizione reversibile per i siti di legame dell’enzima (chinidina)

2. formazione di un complesso enzima/substrato inattivo (macrolidi)

3. distruzione dell’enzima (cloruro di vinile)

4. inibizione della sintesi degli enzimi (ioni

metallici)

INTERAZIONI PER LA BIOTRASFORMAZIONE

Induttori metabolici:

• fenobarbital;

• difenilidantoina;

• fenilbutazone;

• rifampicina;

• corticosteroidi…

Inibitori metabolici:

• cloramfenicolo;

• valproato;

• isoniazide;

• fenitoina…

isoenzima induttori inibitori substrati

CYP1A2

Carbamazepina, fenobarbitale, rifampicina benzopirene (fumo di sigaretta), etanolo

Fluvoxamina, ritromicina, cleritromicina

Paracetamolo, teofillina, tacrina,clozapina, amitriptilina, fluvoxamina

CYP2C8 tassolo

CYP2C9 Carbamazepina, fenobarbitale, rifampicina, fenitoina

amiodarone fluconazolo fluvoxamina acido valproico

Ibuprofen, diclofenac, celecoxib, fenitoina, tolbutamide, warfarin, losartan

CYP2C19 Carbamazepina, fenobarbitale, rifampicina, fenitoina

Felbamato, Carbamazepina, fenobarbitale, rifampicina, fenitoina

, omeprazolo, ticlopidina

Omeprazolo, imipramina, citalopram, fenitoina, diazepam, warfarin

CYP2D6 Etanolo isoniazide disulfiram

Etanolo, alotano, isoniazide, felbamato, fenobarbital, metossiflurano

CYP3A4 Carbamazepina, fenobarbitale, rifampicina, fenitoina, iperico

Fluvoxamina, eritromicina, ritonavir, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo,suco di

pompelmo

Carbamazepina, midazolam, imipramina, clozapina, nifedipina, diltiazem, verapamil, ciclosporina, tacrolimus, cisapride, terfenadina, eritromicina, claritromicina,

tamoxifene, amiodarone, chinidina, itraconazolo, ketoconazolo,

ritonavir, indinavir

Alcuni induttori, inibitori e substrati di alcune isoforme di CYP450

ALTERAZIONE DELL’ESCREZIONE

- Escrezione biliare

Composti con massa polare di circa 400 D vengono secreti attivamente nella bile immodificati o coniugati.

I farmaci e i loro metaboliti possono competere per l’escrezione per l’escrezione biliare o per la tappa essenziale di coniugazione.

Il probenecid riduce l’escrezione biliare della rifampicine e dell’indometacina

La chinidina, l’amiodarone e il verapamil riducono

la clereance biliare della digossina.

ALTERAZIONE DELL’ESCREZIONE

- Modificazioni della diuresi:

la somministrazione di un diuretico può potenziare l’eliminazione di xenobiotici presenti nell’organismo

- Modificazioni del pH urinario:

modificando il riassorbimento tubulare perché in grado di influire sul grado di ionizzazione

(salicilati, barbiturici/bicarbonato di Na;

trimetoprim/cloruro di ammonio)

- Secrezione attiva:

competizione per gli stessi carriers: saturazione

(probenecid/penicilline)

INTERAZIONI PER LA ELIMINAZIONE

Diuresi spinta

Variazione di pH

Inibitori dei trasportatori