STEATOSI E STEATOEPATITE NON ALCOLICA SINDROME METABOLICA

STEATOSI E STEATOEPATITE NON ALCOLICA SINDROME

METABOLICA

Nel 1980 (Ludwig et al. Mayo Clinic)

20 pazienti (50-60 aa) con transaminasi alterate, istologia come da epatite alcolica in soggetti astemi

(60% donne, 90% obese, 25% iperlipidemia e 25% con diabete dell’adulto)

Definizione: Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

Presenza di steatosi epatica (ecografica e/o istologica)

Assenza di fattori di accumulo di grassi (alcool, dieta ricca di grassi, farmaci steatogeni, malattie rereditarie).

Recenti linee guida definiscono istologicamente le NAFLD due forme distinte Non Alcoholic Fatty Liver (NAFL) steatosi epatica senza lesioni cellulari

Non Alcoholic SteatoHepatite (NASH) steatosi epatica con infiammazione e lesioni cellulari con o senza fibrosi

DEFINIZIONI

Fegato normale Steatosi macrovescicolare

Neutrofili circondano corpi di Mallory Nodulo cirrotico con steatosi

Cohen et al., Science 2011

10-30%/10 yrs

Incidenza della NAFLD

31-86 casi/100,000 persone-anno (studi giapponesi) 29 casi/100,000 persone-anno (studio inglese)

Prevalenza della NAFLD

Varia per popolazione e/o definizione usata NAFLD istologica 20-51%

NAFLD ecografica 17-46%

Epidemiologia Conclusioni

NAFLD è la più comune alterazione epatica nel mondo Prevalenza nella popolazione generale tra 10-33%

Prevalenza di NASH 3-5%.

NAFLD: epidemiologia

NAFLD nella popolazione a rischio

60-95% negli obesi ;

28-55% nei diabetici tipo 2;

27-92% nei pazienti con dislipidemia

NAFLD vs HCV

Complicanze Epatiche 19.4% vs 17.8%

HCC 2.4% vs 6.8%

E’ possibile predire lo sviluppo di cirrosi ?

NAFL è generalmente benigna

NASH può progredire in cirrosi, insufficienza epatica o HCC

Elastografia transitoria o Fibroscan

misurazione della consistenza del fegato mediante onde elastiche di bassa frequenza (50 hz), la loro propagazione dipende dall’elasticità del tessuto che viene attraversato. Buona accuratezza anche per lieve steatosi, minore negli obesi.

Altri test

Spettroscopia con RM o Elastografia con RM

Significato e Valutazione della fibrosi epatica

Recenti studi: …800 pazienti con NAFLD seguiti per 20 anni….

La fibrosi è il solo fattore predittivo indipendente della mortalità, della necessità del trapianto e della morbilità (ascite, varici etc), correlata alla specifica patologia epatica

Grandison CA et al. Clinics in liver disease 2012

Metodi alternativi di valutazione della fibrosi

Lo score per la fibrosi è basato su sei variabili:

Età, BMI, iperglicemia a digiuno, conta piastrine, albumina, transaminasi (AST/ALT)

(http://nafldscore.com)

< -1.455: assenza di significativa fibrosi (F0-F2 fibrosis)

≤ -1.455 a ≤ 0.675: indeterminato per fibrosi

> -0.675: presenza di significativa fibrosi (F3-F4 fibrosis)

> 0.676: sensibilità 67%; specificità 97% per presenza di fibrosi avanzata

< -1.455: 90% sensibilità; 60% specificità per escludere la fibrosi avanzata

Liver Biopsy

Liver Biopsy

.

Con biochimica alterata la biopsia è utile per la diagnosi e per la prognosi Pro biopsia

resta il più affidabile mezzo per identificare la steatoepatite e fibrosi in patienti con NAFLD

Contro biopsia

costosa, errori di campionamento, morbilità e mortalita associata alla procedura

Raccomandazioni dalle socità scientifiche

Utile in patienti con NAFLD con elevato rischio di steatoepatite e/o fibrosi . La biopsia epatica può distinguere tra NAFLD e steatosi epatica ed altre cause di epatite cronica

Considerazioni sulla biopsia epatica

1 2

OBESITA’

INSULINORESISTENZA

STRESS OSSIDATIVO ENDOTOSSINE

Sovrappeso e obesità

La situazione dei bambini italiani fotografata da “OKkio alla SALUTE”

Più di 1 bambino su 3 ha un peso superiore a quello che dovrebbe avere per l’età.

I dati del 2012 confermano livelli preoccupanti di eccesso ponderale:

22,2% dei bambini è risultato sovrappeso

10,6% in condizioni di obesità

Sovrappeso e obesità

La situazione dei bambini italiani fotografata da “OKkio alla SALUTE”

Le differenze regionali sono risultate notevoli:

dal 23% della Valle d’Aosta al 49% della Campania!

Nella popolazione di bambini di età compresa tra 6 e 11 anni si

arriva a una stima di più di 1 milione di bambini in sovrappeso

o obesi in Italia

➢ Un incremento dei valori di BMI prima dei 5 anni (adiposity rebound precoce) viene riconosciuto come un indicatore precoce di rischio di sviluppo di obesità.

Rischio obesità

➢ Avere uno od entrambi i

genitori obesi è il fattore di

rischio più importante per la

comparsa dell’obesità in un

bambino.

Il rischio relativo per un bambino obeso di diventare un adulto obeso è di 2 - 6,5 volte rispetto ai bambini non obesi; aumenta con l’età ed è direttamente proporzionale alla gravità dell’eccesso ponderale.

Rischio obesità

✓ bambini obesi in età prescolare → dal 26 al 41% sarà obeso da adulto

✓ bambini in età scolare → il 69% sarà obeso da adulto

✓ adolescenti obesi → l’ 83% sarà obeso da adulto

➢ Obesità primaria o idiopatica (80-90%)

Diagnosi differenziale delle obesità

➢ Obesità secondaria: - disordini genetici - endocrinologici

- lesioni del sistema nervoso centrale

- cause iatrogene

Etiologia

Sindrome metabolica nel bambino

SINDROME METABOLICA

Presenza di obesità +

almeno due componenti dai 10 anni di età

Prevalenza sindrome metabolica: 1/3 DEI BAMBINI OBESI

BMI “obeso”

e/o circ. della vita > 90˚ centile GLICEMIA A DIGIUNO ≥ 100 MG/DL

(se glicemia normala fare carico orale di glucosio solo in presenza di due degli altri fattori di rischio)

TRIGLICERIDEMIA > 95˚ centile

P.A. SISTOLICA E/O DIASTOLICA > 95˚ centile

COLESTEROLEMIA HDL < 5˚ centile

Criteri della sindrome metabolica

Sindrome Metabolica se tre o più dei seguenti sono presenti Circonferenza addominale ≥ 102 cm per gli uomini

≥ 88 cm per le donne Trigliceridi ≥ 150 mg/dl

HDL < 40 mg/dl per uomini; < 50 mg/dl per donne Presssione Arteriosa ≥ 130/85 mm Hg

Glicemia ≥ 102 mg/dl

OBESITA’

Condizione patologica che interessa un numero sempre maggiore di persone (negli USA >50% della popolazione è in sovrappeso e >1/3 è obeso)

Predispone al diabete tipo 2, malattie cardiovascolari, reflusso gastroesofageo, patologie muscolo scheletriche, neoplasie …

Deriva da uno squilibrio del bilancio energetico

Concetto di obesità epidemica

Nonalcoholic Steatohepatitis Is the Second Leading Etiology of Liver Disease among Adults Awaiting

Liver Transplantation in the United States

Wong et al., Gastroenterology 2015

NASH and HCC

• HCC is the 3° leading cause of cancer death worldwide and fastest cause of cancer death in US

-increased risk related to the increase in obesity and diabetes

• 4-27% patients with NASH will get HCC (retrospective data)

• NAFLD lower annual incidence (2.6) vs HCV (4)

• Prevalence data is limited

-NAFLD 0-0.5%

-NASH 12.8%

• NASH is the second leading etiology of HCC leading to LT and is currently the most rapidly growing indication for LT in patients with HCC in the U.S.

1El-Serag et al., Gastro 2007; ²Seef et al., Gastro 2004; ³Ratziu et al., Hepatology 2002; ⁴Siegel et al., Cancer 2009;

5Asha et al., Hepatology 2010; ⁶Ekstedt et al., Hepatology 2006;

7Adams et al., Gastro 2005; ⁸Wong et al., Hepatology 2014; 9 Wong et al., Gastro 2015.

The changing scenario of hepatocellular carcinoma over the last twelve years in Italy

0 10 20 30 40 50 60 70

2000-2004 2005-2008 2009-2012

HBV HCV

HBV+HCV Alcohol

Nash + crypto

%

Santi et al., J Hepatol 2012 ITA.LI.CA database 2014, manuscript in preparation

Etiology of HCC in Italy : observed and expected temporal trends

(23 centres: 1733 HCC)

Stroffolini et al, 2009

0 10 20 30 40 50 60 70 80

1996-1997 2007-2008 2020?

HBV HCV

HBV and HCV NO virus *

Pe rcentage

61%

13%

3% *: ≥4 Alcoholic Units

in 91%

Trattamenti Modificazione dello stile di vita

La perdita di peso migliora l’istologia della NAFLD

L’esercizio fisico migliora la steatosi anche senza diminuzione del peso

Una perdita di almeno 3-5% del peso corporeo è necessario per migliorare la steatosi. Una perdita di almeno il 10% è necessaria per migliorare le alterazioni necroinfiammatorie.

Agenti sensibilizzanti l’insulina

Metformina: no effetto su istologia epatica e non è raccomandata come spefico trattamento in adulti con NASH

Pioglitazone: migliora steatosi ed infiammazione soprattutto in pazienti non diabetici. Pochi dati sulla sicurezza nel lungo periodo

Vitamina E: in NASH diminuisce transaminasi, migliora steatosi ed infiammazione ma non la fibrosi

Vitamin E (α- tocoferolo) alla dose di 800 IU/die migliora l’istologia epatica nei non-diabetici con NASH.

Ma la cronica somministrazione > rischio di neoplasia prostata

Chirurgia Bariatrica: non è controindicata in soggetti obesi con NAFLD o NASH senza cirrosi. Mancano dati per considerare la chirurgia bariatrica come una sicura opzione per trattare la NASH

Statine: possono essere usate per trattare le dislipidemie in pazienti con NAFLD e NASH.

Acido ursodesossicolico: non raccomandato per per il trattamento di NAFLD o NASH.

Acidi grassi omega-3: anche se non ufficialmente raccomandati

come specifico trattamento di NAFLD o NASH sono considerati

come prima linea per trattamento dell’ipertrigliceridemia in pazienti

con NAFLD

NEJM 2006, 355, 2297-2307

Sanyal et al, NEJM April 28, 2010

Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis

0 10 20 30 40 50 60

Placebo Pioglitazone Vitamin E

Histological improvement (%)

p < 0.01

p = 0.02

Sanyal et al., NEJM 2010

Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis

0 10 20 30 40 50

Placebo Pioglitazone Vitamin E

NASH resolution (%)

p < 0.01 vs placebo

p = n.s. vs placebo

Sanyal et al., NEJM 2010

Thiazolidinediones

AGA Guidelines 2012

Effect of Vitamin E or Metformin for Treatment

of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children and Adolescents (The TONIC Randomized Controlled Trial)

Lavine et al., JAMA 2011

NAFLD è indipendentemente associata ad aumento di eventi cardiovascolari ed aumentata mortalità

Alberti KG et al. Lancet 2005; 9491:1059–62. Hamaguchi M, World J Gastroenterol 2007;10:1579–84. Dunn W. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2263–71.

Abitudini alimentari: soggetti con NAFLD vs popolazione generale consumano meno olio di pesce, +50% bevande zuccherate, +30%

carni rosse

Gli Omega-3 sono acidi grassi polinsaturi (PUFA), non possono essere sintetizzati in vivo ma presenti in grande quantità nell’olio di pesce, semi di lino e noci. Chimicamente derivano dall’acido linoleico e sono rappresentati da acido eicosapentaenoic (EPA) e docosaexaenoic acid (DHA). Questi sono poi convertiti nei metaboliti attivi conosciute come resolvine e protectine.

Considerazioni:

perché gli omega-3 (olio di krill)

I bersagli deli Omega-3

NAS = NAFLD activity score: microscopic evidence of steatosis, hepatocyte balloning, inflammation. PNHS = portal inflammation and fibrosis score

Grazie per l’attenzione

L’apporto alimentare di vitamina D in Italia è limitato

pari al 20% del fabbisogno